那丞 黃織春

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050)

近年來，隨著中國(guó)人口老齡化，心房顫動(dòng)(房顫)的發(fā)病率逐年上升，作為腦卒中的主要病因，其致死率和致殘率居高不下。縱觀國(guó)內(nèi)外大量學(xué)者對(duì)房顫發(fā)生機(jī)制的基礎(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，與房顫有關(guān)的機(jī)制包括：肺靜脈異常電活動(dòng)、心房重構(gòu)、自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)失衡及其重構(gòu)、心房肌組織腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增高、細(xì)胞肥大和凋亡、細(xì)胞因子釋放、炎癥、氧化應(yīng)激和遺傳等。

近期大量研究發(fā)現(xiàn)，心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的發(fā)生和發(fā)展中具有重要意義，探索自主神經(jīng)與房顫之間的關(guān)系，定位自主神經(jīng)消融靶點(diǎn)，更好地確定神經(jīng)叢消融的標(biāo)準(zhǔn)化方案，有望發(fā)現(xiàn)房顫治療的新術(shù)式，減輕患者的經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)。

1 肺靜脈電隔離術(shù)及其基礎(chǔ)上復(fù)合術(shù)式

射頻導(dǎo)管消融術(shù)治療房顫的有效性和安全性使接受手術(shù)的患者數(shù)量急劇增加。房顫的射頻導(dǎo)管消融術(shù)即運(yùn)用經(jīng)皮導(dǎo)管將環(huán)狀標(biāo)測(cè)電極置入心內(nèi)膜，檢測(cè)導(dǎo)致房顫的部位，進(jìn)而直接釋放射頻電流，導(dǎo)致射頻靶點(diǎn)局部心內(nèi)膜凝固壞死，消除病灶。

臨床工作中，對(duì)于藥物難治性房顫，指南[1]指出：肺靜脈電隔離術(shù)(pulmonary veins isolation，PVI)是房顫射頻導(dǎo)管消融的基石，比其他新興術(shù)式應(yīng)用廣泛。其中包括：環(huán)PVI、環(huán)肺靜脈前庭電隔離術(shù)和節(jié)段性PVI。房顫射頻導(dǎo)管消融的專家共識(shí)認(rèn)為，國(guó)內(nèi)外大多數(shù)電生理中心以完成環(huán)PVI作為陣發(fā)性房顫的主要術(shù)式。一項(xiàng)meta分析對(duì)比了環(huán)PVI、節(jié)段性PVI和環(huán)肺靜脈前庭電隔離術(shù)三種不同的射頻消融方法單次及多次消融治療房顫，可維持較高比率的竇性心律。環(huán)PVI的長(zhǎng)期消融明顯優(yōu)于節(jié)段性PVI，對(duì)于陣發(fā)性房顫患者則首選環(huán)PVI或環(huán)肺靜脈前庭電隔離術(shù)，而持續(xù)性和永久性房顫患者，選擇環(huán)肺靜脈前庭電隔離術(shù)+心房復(fù)雜碎裂電位(complex fractionated atrial electrogram，CFAE)消融聯(lián)合治療效果更優(yōu)[2]?！?017 HRS/EHRA/ESAS/APHRS/SOLAECE房顫導(dǎo)管和外科消融專家共識(shí)》[3]認(rèn)為房顫射頻導(dǎo)管消融術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素是PVI后肺靜脈傳導(dǎo)的恢復(fù)，并且建議初始PVI后觀察20～30 min，并驗(yàn)證雙向傳導(dǎo)阻滯，部分特殊病例可適當(dāng)延長(zhǎng)觀察時(shí)間。

對(duì)于持續(xù)性、長(zhǎng)程持續(xù)性和永久性房顫，需在PVI基礎(chǔ)上聯(lián)合其他發(fā)生機(jī)制的消融術(shù)式，個(gè)性化治療房顫。常見的附加消融術(shù)式為：腎去交感神經(jīng)術(shù)(renal denervation，RDN)和CFAE等。

大量研究發(fā)現(xiàn)，外源性交感神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的發(fā)生中扮演重要角色，特別是腎交感神經(jīng)。在腎動(dòng)脈周圍分布有腎交感傳出神經(jīng)和傳入神經(jīng)；其中，腎交感傳出神經(jīng)沿腎動(dòng)脈走行，激活后血管收縮，心率增加，腎血流減少，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增加，自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡，促使房顫發(fā)生，房顫伴高血壓的發(fā)生機(jī)制亦如此[4]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，RDN可抗心律失常，是一種經(jīng)皮微創(chuàng)手術(shù)，通過單端電極導(dǎo)管或多電極系統(tǒng)將射頻能量傳至腎動(dòng)脈壁，選擇性地消融交感神經(jīng)末梢，達(dá)到治療目的。通過RDN，可降低全身交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，改善心肌重構(gòu)，穩(wěn)定心肌細(xì)胞電生理特性，明顯減少房顫的發(fā)生。對(duì)于頑固性高血壓合并房顫者，還可有效降壓，并降低房顫術(shù)后復(fù)發(fā)率[5]。

Atti等[6]就RDN聯(lián)合PVI改善高血壓合并房顫患者的臨床療效進(jìn)行meta分析后發(fā)現(xiàn)，與單純PVI相比，聯(lián)合術(shù)式可顯著地降低房顫復(fù)發(fā)率，且所有患者并發(fā)癥的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)了聯(lián)合術(shù)式的可行性。通過2019年美國(guó)心律失常學(xué)會(huì)公布的經(jīng)導(dǎo)管腎動(dòng)脈消融術(shù)治療房顫的單盲、隨機(jī)臨床研究及其隨訪結(jié)果顯示：對(duì)于癥狀性陣發(fā)性房顫伴難治性高血壓患者，PVI+RDN可有效地降低房顫復(fù)發(fā)率，發(fā)揮抗心律失常作用。筆者認(rèn)為，雖然多項(xiàng)研究證實(shí)了聯(lián)合術(shù)式的有效性，但這些研究都是在高血壓的病理基礎(chǔ)上進(jìn)行的，無法準(zhǔn)確地評(píng)估去交感神經(jīng)化治療房顫是降壓作用所致，抑或與去自主神經(jīng)效應(yīng)有關(guān)，近期相關(guān)實(shí)驗(yàn)已在設(shè)計(jì)籌備中。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CFAE同樣是房顫維持的關(guān)鍵位點(diǎn)，即房顫時(shí)心房連續(xù)低振幅(0.06～0.15 mV)的碎裂激動(dòng)電位，平均周長(zhǎng)≤120 ms且無基線持續(xù)10 s以上[7]。其不同點(diǎn)在于：消融靶點(diǎn)不再以左心房為主，也不再強(qiáng)調(diào)肺靜脈是否完全隔離，而是通過自動(dòng)標(biāo)測(cè)軟件尋找碎裂電位區(qū)域進(jìn)行消融。然而，隨后的研究發(fā)現(xiàn)[8]，單純CFAE消融治療房顫的成功率較PVI低，隨即PVI+CFAE消融術(shù)式應(yīng)運(yùn)而生。Chen等[9]在PVI+CFAE消融研究中發(fā)現(xiàn)，廣泛的CFAE消融的致心律失常作用同樣值得思考，過度消融損傷會(huì)引起多部位傳導(dǎo)延緩甚至阻滯，心房激動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)，抑或促使心房產(chǎn)生更大的折返環(huán)路。

近期，大量研究[10]證實(shí)CFAE增加與高頻刺激神經(jīng)節(jié)活動(dòng)和心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)叢與CFAE解剖位置大致相同，更有研究[11]表明，CFAE可通過內(nèi)源性心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)誘導(dǎo)和維持，它的形成不僅需改變局部電生理特性，還需激活局部和遠(yuǎn)端的自主神經(jīng)元。神經(jīng)節(jié)叢(ganglionated plexus，GP)所在區(qū)域始終為極度碎裂的心房電位，常易誤認(rèn)為CFAE。因此，CFAE可能具有自主基礎(chǔ)。但針對(duì)GP的消融可產(chǎn)生類似的療效，并且心肌損傷明顯減少；且CFAE的范圍遠(yuǎn)超GP的分布面積，所以GP消融不等同于CFAE消融[1]。

2 通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)治療房顫

PVI后為何還會(huì)發(fā)生房顫？由于存在種種疑慮，國(guó)內(nèi)外學(xué)者把視線轉(zhuǎn)移至房顫發(fā)生機(jī)制中另一重要靶點(diǎn)——心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)。心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)包括來自大腦和脊髓的外源性心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)和位于心臟表面、大血管附近的心臟GP及連接GP的神經(jīng)纖維構(gòu)成的內(nèi)源性心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)[12]。

房顫一旦發(fā)生，自主神經(jīng)便發(fā)生重構(gòu)。自主神經(jīng)重構(gòu)是指隨著心肌缺血、損傷和壞死，心臟相應(yīng)區(qū)域的自主神經(jīng)纖維會(huì)發(fā)生密度、形態(tài)甚至空間分布的改變。以神經(jīng)再生、交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)分布不均一為特征的心臟自主神經(jīng)重構(gòu)參與了房顫的發(fā)病機(jī)制，并且與電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)相互協(xié)同、相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，從而觸發(fā)及維持房顫。

心臟各部位自主神經(jīng)分布存在差異性。鑒于越來越多的證據(jù)表明肺靜脈以外的心房區(qū)域(如冠狀竇和左心耳)對(duì)持續(xù)性房顫[13]的維持具有重大意義，因此理解自主神經(jīng)重構(gòu)的區(qū)域差異至關(guān)重要。Gussak等[14]著重分析左房后部、左心耳及左房游離壁三個(gè)區(qū)域自主神經(jīng)支配及神經(jīng)生長(zhǎng)因子的作用；正常犬左房后部的神經(jīng)束大小明顯大于左心耳和左房游離壁，不除外心房脂肪墊內(nèi)及周圍的左房后部中存在神經(jīng)束的“源頭”，這些纖維束中迷走神經(jīng)數(shù)量較交感神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)；對(duì)于持續(xù)性房顫犬而言，左房后部神經(jīng)束明顯肥大，左房自主神經(jīng)分布廣泛增加，空間分布更加不均一，數(shù)量較前增多，副交感神經(jīng)仍處于主導(dǎo)地位；與此同時(shí)，研究右心房后部、右心耳和右房游離壁三個(gè)區(qū)域同樣發(fā)現(xiàn)了大量的自主神經(jīng)纖維。此研究還探索了不均一分布的副交感神經(jīng)纖維導(dǎo)致房顫電生理圖紊亂的規(guī)律，通過計(jì)算分析有望更直接和簡(jiǎn)便地評(píng)估自主神經(jīng)在房顫中的作用，也可通過心率變異性分析自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能。然而，目前尚不能確定左心耳中神經(jīng)生長(zhǎng)因子釋放與心房自主神經(jīng)重構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)，甚至上述相關(guān)犬科動(dòng)物的研究是否可上升到人類房顫的發(fā)展，還需進(jìn)一步探索。

筆者認(rèn)為，后續(xù)的研究可充分結(jié)合影像學(xué)，如核素神經(jīng)顯像，利用自主神經(jīng)顯像劑標(biāo)測(cè)房顫發(fā)生后的自主神經(jīng)重構(gòu)區(qū)，進(jìn)而確定房顫的治療靶點(diǎn)，指導(dǎo)治療。

2.1 自主神經(jīng)消融治療房顫

隨著對(duì)房顫觸發(fā)機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，相關(guān)的神經(jīng)治療也逐漸被應(yīng)用于臨床及科研活動(dòng)，如GP消融術(shù)、低水平迷走神經(jīng)刺激和脊髓刺激等。

GP不僅可作為神經(jīng)信號(hào)的轉(zhuǎn)換站，還可獨(dú)立地參與心臟電生理活動(dòng)，故GP又被稱為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的“整合中心”[15]?？拷戊o脈竇的四個(gè)主要GP分為：左上GP(位于左心房頂部，靠近左上肺靜脈內(nèi)側(cè))，右前GP(位于右上肺靜脈前部)，左下和右下GP(位于左房后壁的下側(cè)，在左下和右下肺靜脈的正下方)，其他GP位于Marshall韌帶內(nèi)。肺靜脈交界處周圍的神經(jīng)密度在左房最大，在左肺靜脈交界處的5 mm范圍內(nèi)，心外膜大于心內(nèi)膜。

GP消融通過破壞自主神經(jīng)，可使神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少，改善PVI的結(jié)果，達(dá)到治療目的。Qin等[16]研究發(fā)現(xiàn)左房后部去神經(jīng)術(shù)可有效抑制房顫的誘發(fā)及心房重構(gòu)；2005年，Scherlag等[17]通過刺激右上肺靜脈底部發(fā)現(xiàn)GP，隨后注射利多卡因進(jìn)行神經(jīng)元阻滯，可抑制房顫的發(fā)生；一項(xiàng)研究對(duì)單獨(dú)PVI、單獨(dú)GP消融及二者聯(lián)合術(shù)式進(jìn)行比較，對(duì)于陣發(fā)性房顫患者，后者可有效降低復(fù)發(fā)率；此項(xiàng)研究中，GP采用解剖學(xué)定位，消融終點(diǎn)為消除迷走反應(yīng)(包括心動(dòng)過緩、心搏驟停、房室傳導(dǎo)阻滯和低血壓)；也有研究定位GP的方法為高頻電刺激，進(jìn)而引發(fā)迷走反應(yīng)，但這種高頻刺激的方法可能導(dǎo)致刺激不足，無法準(zhǔn)確定位心外膜[18]。

一些研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)是房顫治療失敗的可能因素，心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)參與缺氧型房顫。Yu等[19]發(fā)現(xiàn)，GP消融可逆轉(zhuǎn)或預(yù)防間歇性缺氧引起的房顫發(fā)生率增加；自主神經(jīng)張力的改變參與缺氧誘發(fā)的房顫，可通過GP消融治療；血?dú)飧淖冊(cè)谘芯恐袩o顯著意義。但本研究采用心率變異性間接分析自主神經(jīng)活動(dòng)，缺乏準(zhǔn)確性。

盡管多項(xiàng)研究表明GP在房顫發(fā)生中的重要作用，但對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化的消融方案目前尚未達(dá)成共識(shí)，尚不清楚如何選擇目標(biāo)部位并確定是否已成功完成GP消融。很明顯，需新的技術(shù)和策略來改進(jìn)GP消融技術(shù)，管理房顫患者。

目前筆者即將研究的核素神經(jīng)顯像指導(dǎo)下房顫的射頻消融技術(shù)，即應(yīng)用交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)顯像劑標(biāo)測(cè)自主神經(jīng)，進(jìn)而比較房顫前后自主神經(jīng)的個(gè)體化重構(gòu)區(qū)，確定關(guān)鍵重構(gòu)位點(diǎn)，利用多種核素指導(dǎo)下構(gòu)建的三維結(jié)構(gòu)圖進(jìn)行射頻消融術(shù)，更加精準(zhǔn)地定位心臟自主神經(jīng)重構(gòu)位點(diǎn)，明確心肌攝取量在房顫前后的變化。近期，有關(guān)房顫動(dòng)物模型建立及相關(guān)自主神經(jīng)顯像的研究正在籌備中。

2.2 刺激自主神經(jīng)治療房顫

更多的研究將房顫治療轉(zhuǎn)向刺激自主神經(jīng)，如迷走神經(jīng)的刺激強(qiáng)度決定了其與房顫的關(guān)系[20]。高水平迷走神經(jīng)刺激誘發(fā)房顫的能力與竇性心律減慢程度成正相關(guān)；反之，低水平迷走神經(jīng)刺激[21](即顯著低于心動(dòng)過緩閾值水平的神經(jīng)刺激)作用等同于抗腎上腺素能作用，通過降低交感神經(jīng)水平而預(yù)防房顫的發(fā)生。Stavrakis等[22]通過臨床研究證實(shí)了低水平經(jīng)皮電刺激耳側(cè)迷走神經(jīng)耳支可抑制房顫的發(fā)生，房顫一旦發(fā)生后再刺激時(shí)則不能有效終止。這項(xiàng)研究提出了無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)節(jié)治療房顫的新模式，進(jìn)一步證實(shí)了迷走神經(jīng)與房顫之間微妙的關(guān)系，但其局限性在于未能找到合適的生物標(biāo)志物來評(píng)估及預(yù)測(cè)病情，故在臨床應(yīng)用中受到了制約。

既往研究表明，脊髓刺激可能抑制房顫的發(fā)生及維持，但其機(jī)制難以捉摸。Wang等[23]通過建立快速心房起搏犬模型的自主神經(jīng)重構(gòu)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)脊髓刺激可通過抑制自主神經(jīng)重構(gòu)來抑制快速心房起搏誘導(dǎo)的房顫，脊髓刺激發(fā)揮作用的潛在機(jī)制可能是促進(jìn)調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)；隨后，Dai等[24]通過對(duì)比脊髓刺激組(用90%的閾值電壓刺激T1～T2脊柱水平進(jìn)行脊髓刺激)和脊髓阻滯組(通過在T2～T3水平向硬膜外腔注射2%利多卡因進(jìn)行脊髓阻滯)后發(fā)現(xiàn)，脊髓刺激可使迷走神經(jīng)作用增強(qiáng)，心房有效不應(yīng)期延長(zhǎng)，減弱了星狀神經(jīng)節(jié)對(duì)心房電重構(gòu)和房顫誘導(dǎo)的作用；還可調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)、星狀神經(jīng)節(jié)及GP的神經(jīng)活動(dòng)，具有潛在的抗心律失常作用。這項(xiàng)研究提示脊髓在調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的同時(shí)，還可削弱其促心律失常作用。筆者認(rèn)為，脊髓刺激可能打破電重構(gòu)和自主神經(jīng)重構(gòu)之間的惡性循環(huán)，從而有效抑制房顫[20]。但目前有關(guān)脊髓刺激治療房顫的臨床研究尚不完善，仍需更多的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行論證，進(jìn)而應(yīng)用于臨床工作中。

近期，有學(xué)者[25]發(fā)現(xiàn)治療房顫的關(guān)鍵因素之一在于控制心室率，使用常規(guī)貼片電極同時(shí)記錄淺表皮膚交感神經(jīng)活動(dòng)和心電圖，結(jié)果提示皮膚交感神經(jīng)活動(dòng)爆發(fā)與心率加速有關(guān)，對(duì)皮膚交感神經(jīng)活動(dòng)進(jìn)行干預(yù)有望控制房顫患者的心室率。

3 結(jié)語

房顫的發(fā)生機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，治療策略更是百花齊放。心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)與房顫的發(fā)生關(guān)系密切，近年來相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道層出不窮，干預(yù)自主神經(jīng)治療房顫這一研究領(lǐng)域雖獲得顯著成就，但臨床治療的成功率相比傳統(tǒng)PVI，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，同時(shí)存在消融不完全和消融邊界確定不清等局限性。總之，想要攻克房顫治療這一堡壘，仍需開展更多的大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪跟蹤和治療方案規(guī)范的高質(zhì)量臨床與基礎(chǔ)研究。