張文博 謝進(jìn)生

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京100029)

1 前言

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣中瓣植入術(shù)(valve-in-valve transcatheter aortic valve implantation，ViV TAVI)是指在已毀損的經(jīng)外科置換或經(jīng)皮植入的原人工生物瓣膜中再次經(jīng)皮植入一個(gè)全新瓣膜的技術(shù)。近20年來(lái)，生物瓣膜因具有減少血栓形成，降低其他抗凝并發(fā)癥發(fā)生率的優(yōu)點(diǎn)，在瓣膜植入術(shù)中的使用比例逐漸增高[1]。國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多相對(duì)年輕的患者傾向于選擇外科植入生物瓣膜，以期追求更高的生活質(zhì)量，但由于生物瓣膜耐久性差的固有缺陷，相比高齡患者，這些患者存在因瓣膜毀損而需二次或多次干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)[2]。既往再次干預(yù)的金標(biāo)準(zhǔn)治療是外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，隨著技術(shù)的發(fā)展，再次瓣膜置換手術(shù)死亡比例已明顯下降，但由于手術(shù)復(fù)雜，目前手術(shù)早期死亡比例為4.5%～8.0%[3]。尤其是對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)和不能耐受手術(shù)的患者，情形更不容樂(lè)觀?；诮?jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣植入術(shù)(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)技術(shù)原理的ViV TAVI手術(shù)是針對(duì)這種情況的理想替代治療方法。該技術(shù)自德國(guó)Wenaweser等[4]于2007年首次報(bào)道以來(lái),在全球已實(shí)施超過(guò)5 500例，許多研究證實(shí)了該技術(shù)的安全性和有效性[5-9]，目前它已成為一種替代外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)用于治療嚴(yán)重瓣膜結(jié)構(gòu)毀損的頗具吸引力的方法[2]。然而，盡管該技術(shù)具有良好的治療前景，其臨床使用的過(guò)程中也出現(xiàn)了許多問(wèn)題，如相比傳統(tǒng)TAVI有更高的冠狀動(dòng)脈阻塞(coronary obstruction，CO)發(fā)生率和更高的術(shù)后跨瓣壓差等。這些并發(fā)癥的發(fā)生直接影響了患者的預(yù)后，因此，如何更好地處理ViV TAVI的主要并發(fā)癥是目前國(guó)內(nèi)外研究者關(guān)注的熱點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)僅見(jiàn)ViV TAVI的個(gè)案和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，與此同時(shí)，ViV TAVI的其他并發(fā)癥，如卒中、大出血、急性腎損傷和瓣周漏等的發(fā)生率與傳統(tǒng)TAVI相比，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)明顯差異[5，10-12]?；谝陨显颍F(xiàn)對(duì)ViV TAVI技術(shù)的主要并發(fā)癥及處理進(jìn)展加以綜述，以期更精準(zhǔn)地了解這項(xiàng)新技術(shù)。

2 ViV TAVI技術(shù)面臨的主要挑戰(zhàn)及最新對(duì)策

ViV TAVI是一種基于TAVI的技術(shù)，因此其并發(fā)癥的種類也與TAVI相似[13]。但因?yàn)閂iV TAVI的干預(yù)對(duì)象是毀損的人工生物瓣膜而不是TAVI的生物瓣膜，因此二者的部分并發(fā)癥在發(fā)生率上有差異。有研究[6，14]分析了瓣中瓣國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)(VIVID)記錄的1 168例和胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)(STS)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療(TVT)注冊(cè)研究中記錄的1 150例接受ViV TAVI治療的患者，結(jié)果顯示ViV TAVI相比傳統(tǒng)TAVI,具有更高的CO發(fā)生率和更高的術(shù)后跨瓣壓差，而這兩個(gè)并發(fā)癥均與高死亡率密切相關(guān)[9-10]。此外有研究[15-17]報(bào)道，ViV TAVI(約7.6%)相比傳統(tǒng)TAVI更易形成瓣膜血栓(約2.8%)，而瓣膜血栓可能在生物瓣膜毀損的過(guò)程中扮演重要角色。TAVI的其他常見(jiàn)并發(fā)癥如卒中、大出血、急性腎損傷和瓣周漏等的發(fā)生率與ViV TAVI相比在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)明顯差異[5，10-12]，在此不再贅述。

2.1 CO

ViV TAVI期間一旦發(fā)生CO則死亡率接近50%，盡管其發(fā)生率為2.3%，但仍高于傳統(tǒng)TAVI發(fā)生率的4～6倍以上[6]。Ribeiro等[12]對(duì)VIVID注冊(cè)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，72%的阻塞為單純左側(cè)CO，左、右側(cè)同時(shí)阻塞約20%，單純右側(cè)CO相對(duì)少見(jiàn)(8%)。CO通常在ViV TAVI術(shù)后急性發(fā)作(58%)，其他依次發(fā)生于TAVI術(shù)后24 h內(nèi)、24 h以上、初次球囊瓣膜成形術(shù)后及球囊擴(kuò)張后，表現(xiàn)為部分阻塞(57%)和完全阻塞(43%)，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是嚴(yán)重持續(xù)性低血壓(發(fā)生率約58%)。

CO常見(jiàn)的發(fā)生機(jī)制是新植入的生物瓣展開(kāi)后，導(dǎo)致自身瓣葉或原生物瓣葉向冠狀動(dòng)脈開(kāi)口擠壓移位[12]。另一種較少見(jiàn)的情況是，當(dāng)在之前的外科生物瓣膜中經(jīng)導(dǎo)管植入瓣膜時(shí)，會(huì)在升主動(dòng)脈的起始部形成一個(gè)覆蓋的圓柱體[18]，此時(shí)生物瓣的高度超過(guò)了竇管交界處，并和主動(dòng)脈壁緊貼在一起，從而產(chǎn)生CO并發(fā)癥。冠狀動(dòng)脈高度是TAVI技術(shù)引起CO的主要危險(xiǎn)因素之一，在常規(guī)TAVI中指冠狀動(dòng)脈開(kāi)口到主動(dòng)脈瓣環(huán)的距離[11]，而ViV TAVI的冠狀動(dòng)脈高度是指從外科縫合環(huán)或原生物瓣膜的基底平面開(kāi)始至冠狀動(dòng)脈開(kāi)口的距離，這意味著相比初次實(shí)施TAVI，再次實(shí)施的ViV TAVI需面對(duì)更低的冠狀動(dòng)脈高度，因此更容易發(fā)生CO[19]。虛擬經(jīng)導(dǎo)管瓣膜到冠狀動(dòng)脈開(kāi)口的距離可對(duì)CO的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，瓣膜到冠狀動(dòng)脈開(kāi)口的距離每減少1 mm，CO的風(fēng)險(xiǎn)比增加0.22(截止值為4 mm，P=0.000 1)[12]。TAVI術(shù)后一旦發(fā)生CO必須及時(shí)處理，但此時(shí)實(shí)施經(jīng)皮冠脈介入術(shù)具有一定的挑戰(zhàn)性，一項(xiàng)大型研究[20]報(bào)告的手術(shù)成功率為82%，但成功實(shí)施經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后仍會(huì)有22%的死亡率(未成功的案例死亡率為100%)，因此，避免CO的發(fā)生是提升術(shù)后生存率的關(guān)鍵。

目前有許多技術(shù)用來(lái)降低CO發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，有學(xué)者認(rèn)為，在CO高危的患者中預(yù)置冠狀動(dòng)脈支架或?qū)Ыz可能是最好的預(yù)防措施[21]，但這種“煙囪”技術(shù)的長(zhǎng)期通暢性并不明確：生物瓣可能引起支架機(jī)械變形，進(jìn)而使冠狀動(dòng)脈的介入變得非常困難，出現(xiàn)這種情況的患者遠(yuǎn)期一旦發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變，將只能借助外科搭橋手術(shù)來(lái)避免致命事件[22]。瓣葉切割手術(shù)(BASILICA手術(shù))是一種前景良好的替代技術(shù)，不論是傳統(tǒng)TAVI還是ViV TAVI，均可利用此方法來(lái)降低CO的發(fā)生率[23]。這種手術(shù)首先對(duì)可能威脅到冠狀動(dòng)脈開(kāi)口的原瓣葉交界進(jìn)行預(yù)處理，將其沿中線進(jìn)行導(dǎo)管電切，使之向兩側(cè)分開(kāi)后再行TAVI。處理過(guò)的瓣葉會(huì)在新生物瓣的植入過(guò)程中遠(yuǎn)離中線向兩側(cè)運(yùn)動(dòng)，此操作可確保冠狀動(dòng)脈開(kāi)口的通暢,進(jìn)而降低CO風(fēng)險(xiǎn)。BASILICA IDE前瞻性試驗(yàn)共納入30例具有CO高風(fēng)險(xiǎn)的高?；驑O高危手術(shù)患者，術(shù)后均未發(fā)生CO，手術(shù)的成功率為93%，死亡率為3.3%(1例患者在術(shù)后第17天死于多器官功能衰竭)，另有1例患者因卒中致殘，這說(shuō)明該技術(shù)有望降低此類患者在實(shí)施ViV TAVI后發(fā)生CO的風(fēng)險(xiǎn)。

遲發(fā)性冠狀動(dòng)脈阻塞(delayed coronary obstruction，DCO)是一種罕見(jiàn)的不良事件，指的是患者在TAVI術(shù)后病情穩(wěn)定離開(kāi)手術(shù)室后突發(fā)的CO。ViV TAVI術(shù)后DCO的發(fā)生率是標(biāo)準(zhǔn)TAVI的近5倍(0.89%∶0.18%)[22]，約63%發(fā)生于術(shù)后7 d內(nèi)(其中24 h內(nèi)發(fā)生率為47%)，37%發(fā)生于60 d以后，且早期(≤7 d)DCO的死亡率高于晚期(63%∶29%)[24]。有趣的是，目前尚無(wú)7～60 d發(fā)生DCO的報(bào)道[24]。早期DCO的可能機(jī)制主要為T(mén)AVI瓣膜的持續(xù)擴(kuò)張導(dǎo)致了自體瓣膜或生物瓣膜的瓣葉堵塞冠狀動(dòng)脈開(kāi)口，晚期DCO的機(jī)制包括自體或生物瓣的內(nèi)皮化以及發(fā)生在TAVI瓣膜或主動(dòng)脈竇部的血栓栓塞[5，24-25]。由于該并發(fā)癥較為罕見(jiàn)，截至目前,尚未見(jiàn)有關(guān)預(yù)防和處理的報(bào)道。

2.2 術(shù)后跨瓣壓差增高

在STS/ACC TVT和VIVID注冊(cè)研究中，有超過(guò)30%的ViV TAVI導(dǎo)致了術(shù)后的跨主動(dòng)脈瓣壓差顯著增加(≥20 mm Hg)(1 mm Hg=0.133 3 kPa)[13，26]，而在TAVI術(shù)后1年時(shí)的平均跨瓣壓差為(8.90±3.73)mm Hg[27]。在TVT注冊(cè)研究中，ViV TAVI與出院至30 d之間的血流動(dòng)力學(xué)惡化(連續(xù)超聲心動(dòng)圖顯示平均跨主動(dòng)脈瓣壓差>10 mm Hg)相關(guān)[7]。

由于術(shù)后跨瓣壓差增加是ViV TAVI固有的結(jié)構(gòu)性問(wèn)題，因此術(shù)前評(píng)估至關(guān)重要，評(píng)估內(nèi)容包括患者是否存在生物瓣-患者不匹配現(xiàn)象、瓣膜類型及尺寸的選擇和瓣膜的植入深度等。生物瓣-患者不匹配現(xiàn)象指生物瓣膜植入術(shù)后的有效瓣膜面積小于正常人瓣膜的情況，ViV TAVI術(shù)前存在嚴(yán)重的不匹配是術(shù)后跨瓣壓差增加(≥20 mm Hg)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，且與30 d死亡率(4.3%∶10.3%，P=0.01)和1年死亡率(11.9%∶18.6%，P<0.001)的增加相關(guān)[7，26]，此外人工瓣膜-患者不匹配現(xiàn)象的嚴(yán)重程度也與ViV TAVI術(shù)后重度瓣膜毀損的發(fā)生率呈正相關(guān)[28]。與自膨式瓣膜相比，球擴(kuò)式瓣膜ViV術(shù)后跨瓣壓差更高，尤其是在術(shù)前存在嚴(yán)重人工瓣膜-患者不匹配現(xiàn)象的情況下,這種相關(guān)性更明顯[1-14]。ViV瓣膜的最佳植入深度目前尚無(wú)定論，在體外測(cè)試中,較高的展開(kāi)位置能獲得更大的有效孔徑，從而降低術(shù)后跨瓣壓差，但此時(shí)瓣膜栓塞的發(fā)生率則會(huì)隨之增加[29-30]。Dvir等[13]建議Medtronic Evolut SE瓣膜的最佳植入深度為3 mm，Edward Sapiens Ⅲ球擴(kuò)式瓣膜的植入最好是80%在主動(dòng)脈內(nèi)，20%在心室內(nèi)。而Sathananthan等[31]認(rèn)為不論植入深度如何，Allegra瓣膜在所有內(nèi)徑≥21 mm的外科生物瓣膜中均具有較低的術(shù)后跨瓣壓差(<20 mm Hg)。在ViV TAVI瓣膜尺寸的選擇上，大多數(shù)人傾向于選擇相對(duì)較大的型號(hào)，但最近的研究表明較大的內(nèi)徑并不意味著能獲得更大的有效瓣口面積，而且經(jīng)導(dǎo)管輸送瓣膜易出現(xiàn)擴(kuò)張不良，進(jìn)而會(huì)加速瓣膜的毀損[32]。

在內(nèi)徑<21 mm的毀損的外科生物瓣膜中實(shí)施ViV TAVI術(shù)后會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重跨瓣壓差[13]，目前一般采用再次外科手術(shù)干預(yù)，且優(yōu)先擴(kuò)大瓣環(huán)以植入更大的人工瓣膜。然而，生物瓣擴(kuò)裂(bioprosthetic valve fracture，BVF)技術(shù)或許可使小尺寸生物瓣膜ViV TAVI成為可能。BVF的過(guò)程是：在ViV TAVI之前或之后使用高壓且無(wú)順應(yīng)性的球囊穿過(guò)瓣環(huán)，在心室快速起搏時(shí)進(jìn)行擴(kuò)張，從而提供更大的空間來(lái)放置較大尺寸的ViV瓣膜或輔助ViV瓣膜充分展開(kāi)。目前絕大多數(shù)外科生物瓣膜不論是否帶支架都可使用這種技術(shù)，為實(shí)施ViV TAVI提供了條件[33]。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，有20例患者(其中包括6例使用19 mm瓣膜的患者)使用了BVF技術(shù)，術(shù)后均未發(fā)生死亡、主動(dòng)脈根部破裂、CO或需永久植入起搏器[34]，其中有15例患者平均跨瓣壓差從20.5 mm Hg降至6.7 mm Hg，有效瓣口面積從1.0 cm2增加至1.8 cm2。關(guān)于BVF實(shí)施的時(shí)機(jī)仍是一個(gè)需討論的問(wèn)題，兩種策略都有著潛在的優(yōu)勢(shì)和問(wèn)題：ViV TAVI之前實(shí)施該操作可能允許術(shù)者選擇更大尺寸的瓣膜，但可能導(dǎo)致原生物瓣葉的撕裂，進(jìn)而影響血流動(dòng)力學(xué)或?qū)е轮鲃?dòng)脈瓣關(guān)閉不全，此外也有碎塊脫落導(dǎo)致栓塞的風(fēng)險(xiǎn)；而ViV TAVI之后實(shí)施BVF,雖可相對(duì)安全地幫助ViV TAVI瓣膜充分?jǐn)U張，但卻有造成瓣膜結(jié)構(gòu)急性損傷或加速瓣膜毀損的風(fēng)險(xiǎn)[33-34]。此外，該技術(shù)有可能造成瓣環(huán)破裂或室間隔穿孔，因此需更大的注冊(cè)研究數(shù)據(jù)來(lái)確認(rèn)其安全性。盡管目前尚無(wú)因使用這種技術(shù)造成瓣環(huán)破裂的報(bào)道，但對(duì)于瓣環(huán)和左室流出道嚴(yán)重鈣化的患者,仍建議避免使用BVF。如果BVF仍無(wú)法令人滿意地降低跨瓣壓差，且該患者能耐受手術(shù)，則應(yīng)考慮進(jìn)行再手術(shù)以徹底清除瓣環(huán)，并使用主動(dòng)脈根部擴(kuò)大術(shù)來(lái)放置適當(dāng)大小的瓣膜[35]。

2.3 瓣膜血栓的形成

瓣膜血栓在多排CT下早期表現(xiàn)為瓣葉運(yùn)動(dòng)不良，約12%的生物瓣植入術(shù)后可觀察到此現(xiàn)象[36]。Jose等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，TAVI后瓣膜血栓的發(fā)生率為2.17%，而ViV TAVI后瓣膜血栓的發(fā)生率為11.63%，他們?cè)谠撗芯恐姓J(rèn)為,ViV TAVI是瓣膜血栓形成的危險(xiǎn)因素之一，Vahidkhah等[16]使用具有三維流場(chǎng)的計(jì)算機(jī)模型證實(shí)了這一點(diǎn)：毀損的生物瓣的幾何結(jié)構(gòu)可能形成新的竇，從而增加血液淤滯，潛在地導(dǎo)致瓣膜血栓的形成。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，在沿著固定TAVI瓣膜與瓣環(huán)的邊界上,可觀察到血液滯留時(shí)間延長(zhǎng)，且TAVI支架完全在瓣環(huán)內(nèi)而不是部分在瓣環(huán)內(nèi)時(shí)，血液滯留時(shí)間更長(zhǎng)。因此放置在環(huán)內(nèi)的ViV TAVI瓣膜較放置在環(huán)上的人工瓣膜更容易引起瓣膜血栓。瓣膜血栓可造成一過(guò)性腦供血不足以及其與腦卒中總和比例的上升，也可能導(dǎo)致較高的術(shù)后跨瓣壓差并加速瓣膜毀損[15]，此外可能也與TAVI術(shù)后DCO的發(fā)生相關(guān)[24]。目前ViV TAVI與常規(guī)預(yù)防生物瓣膜血栓的策略相同：建議出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者使用維生素K拮抗劑至少3個(gè)月，使國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值達(dá)到2.5(2017 ACC/AHA Ⅱb類推薦，B-NR級(jí)證據(jù))。對(duì)于更加容易形成瓣膜血栓的ViV TAVI，是否應(yīng)特別調(diào)整術(shù)后的抗凝策略有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

3 小結(jié)與展望

雖然ViV TAVI作為一項(xiàng)新的技術(shù)具有良好的治療前景，但其本身仍存在一些挑戰(zhàn)。在ViV TAVI的主要并發(fā)癥中，最具有威脅性同時(shí)也最值得關(guān)注的是相較于初次TAVI，CO的發(fā)生率更高，術(shù)后跨瓣壓差更明顯，瓣膜血栓的形成更常見(jiàn)。使用相應(yīng)的補(bǔ)救措施如BASILICA或BVF技術(shù)，可分別降低CO的發(fā)生率和術(shù)后跨瓣壓差。ViV TAVI患者中瓣膜血栓的形成機(jī)制、后果和治療目前需進(jìn)一步研究。綜上所述，隨著該領(lǐng)域相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展和并發(fā)癥的妥善處理，ViV TAVI將成為T(mén)AVI和外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)生物瓣毀損后的首選治療方案。