鄧后亮 李亞冰 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市婦女兒童醫(yī)療中心藥學(xué)部,廣東省廣州市 5063; 廣東省婦幼保健院藥學(xué)部
患兒男,8歲,體重43.2kg。2年前因“眼瞼浮腫半月”來我院就診,入院檢查尿蛋白5+,胸片提示支氣管炎,遂以“腎病綜合征,支氣管炎”入院,并口服激素醋酸潑尼松片治療,浮腫消退,出院后規(guī)律復(fù)診并口服激素甲潑尼龍,連續(xù)近10個(gè)月尿蛋白陰性。1年前患兒因感冒復(fù)查尿蛋白3+,調(diào)整激素用量,但是尿蛋白仍反復(fù)陽性。1周余前患兒無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽,白天為甚,咳黃色黏痰,流清涕,無發(fā)熱、氣促、喘息,無頭暈、頭痛,無惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉,至我院門診就診,予對(duì)癥治療以及抗菌治療后,患兒癥狀有所好轉(zhuǎn)。門診以“腎病綜合征”收入我院腎內(nèi)科行環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)沖擊治療。患兒入院后完善相關(guān)檢查,排除感染等禁忌證后予注射用CTX(安道生)350mg,溶于0.9%氯化鈉100ml中,靜滴2h,1次/d。治療期間囑咐患兒及家屬清淡飲食,多飲水,并且密切監(jiān)測嘔吐、腹痛、血尿等CTX常見的不良反應(yīng)。然而,用藥的第2天清晨患兒突然出現(xiàn)劇烈嘔吐,無腹瀉、發(fā)熱等不適,嘔吐物為胃內(nèi)容物??紤]為CTX引起的不良反應(yīng),予托烷司瓊止吐,但治療2d患兒嘔吐并未改善。臨床藥師結(jié)合最新文獻(xiàn)資料和患兒具體情況建議調(diào)整用藥方案:停用托烷司瓊,并予甲氧氯普胺(胃復(fù)安,滅滴靈),患兒經(jīng)該方案治療后嘔吐得到控制。
環(huán)磷酰胺(CTX)是一種無活性前體細(xì)胞毒類藥物,進(jìn)入體內(nèi)被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的過量磷酰胺酶或磷酸酶水解,轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘牧柞0返娑鹱饔?,其機(jī)制是與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié),抑制DNA的合成和干擾RNA的功能,從而抑制腫瘤和免疫細(xì)胞的增殖[1]。CTX可作為免疫抑制劑,用于器官移植時(shí)的免疫抑制以及自身免疫性疾病,如嚴(yán)重類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、兒童腎病綜合征等。對(duì)于頻繁復(fù)發(fā)的腎病綜合征患兒,指南推薦常規(guī)聯(lián)合使用CTX,以延長緩解期和減少糖皮質(zhì)激素的用量[2]。然而,CTX可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng),如骨髓抑制、感染易感性增加、致畸性、膀胱毒性等。CTX的累積劑量是其不良反應(yīng)發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素,因此降低累積劑量和減少用藥時(shí)間可以最大限度增加用藥安全。文獻(xiàn)報(bào)道間歇性大劑量沖擊給藥可使累積劑量減少至少60%,而且療效肯定以及不良反應(yīng)發(fā)生率降低[3]?;谏鲜鲈?,本文患兒采用沖擊療法。需要注意的是,CTX療效和不良反應(yīng)的發(fā)生存在顯著的個(gè)體差異。藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)P450、醛脫氫酶(ALDH)、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)等代謝酶和P-糖蛋白等轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性影響CTX療效和不良反應(yīng)的發(fā)生[4]。
本文患兒在接受CTX后的第2天即發(fā)生了劇烈嘔吐。筆者首先對(duì)該不良反應(yīng)和CTX相關(guān)性進(jìn)行分析:患兒嘔吐出現(xiàn)與用藥有合理的時(shí)間關(guān)系;采取相關(guān)對(duì)癥治療后,不良反應(yīng)癥狀得到改善;停用該藥,不良反應(yīng)未再發(fā)生。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心推薦的因果關(guān)系評(píng)價(jià)法判斷該藥引起的不良反應(yīng)為很可能[5]。嘔吐是CTX常見的不良反應(yīng),臨床藥師將該案例以已知的嚴(yán)重不良反應(yīng)及時(shí)上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。
化療所致的惡心嘔吐是患者最嚴(yán)重且最痛苦的不良反應(yīng)之一,可分為急性、延遲性、預(yù)期性、爆發(fā)性及難治性5種類型[6]?;熕幬锏墓逃兄峦滦允菦Q定用藥期間發(fā)生嘔吐可能性的最重要因素,此外患者本身的個(gè)體差異也會(huì)影響嘔吐的發(fā)生和嚴(yán)重程度,如年齡、性別、飲酒史、合并用藥情況、身體狀況等。預(yù)防或治療化療引發(fā)的嘔吐的常用藥物有5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT3)受體拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體(neurokinin-1 receptor,NK1R)拮抗劑和糖皮質(zhì)激素等[7]。本例患兒接受的CTX屬于中度致吐藥,并且發(fā)生了延遲性嘔吐,初始治療給予托烷司瓊,但是嘔吐并未被控制。托烷司瓊屬于5-HT3受體拮抗劑,雖然其治療指數(shù)較高,并且對(duì)化療藥物誘發(fā)的急性嘔吐療效肯定,但是對(duì)延遲性嘔吐治療效果證據(jù)不足[8]。有文獻(xiàn)報(bào)道甲氧氯普胺適用于一線藥物難治性的兒童患者[9]。據(jù)此,臨床藥師建議停用托烷司瓊并給予甲氧氯普胺。甲氧氯普胺為多巴胺D2和5-HT3受體拮抗藥,作用于中樞和胃腸道,主要通過抑制腦干網(wǎng)狀組織中樞嘔吐感覺區(qū)的多巴胺受體,阻斷化學(xué)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)多巴胺D2的作用而發(fā)揮止吐作用。需要注意的是,甲氧氯普胺可能會(huì)誘發(fā)椎體外系反應(yīng),兒童患者不宜長期使用。
本病患是兒童特殊人群,他們?cè)隗w格和器官發(fā)育等方面不同于成人,兒童用藥有以下特點(diǎn)[10]:(1)兒童新陳代謝旺盛,藥物在體內(nèi)吸收、代謝、排泄的過程通常比成人快;(2)兒童體液占比較大,水鹽轉(zhuǎn)換率高,極易出現(xiàn)水和電解質(zhì)的調(diào)節(jié)失衡,從而影響藥物在體內(nèi)的處置;(3)兒童肝、腎功能不完善,對(duì)某些藥物的代謝和排泄減弱,因此用藥不當(dāng)易致不良反應(yīng)或中毒;(4)兒童抵抗力差,易患各種感染性和營養(yǎng)缺乏性疾病,而這些疾病往往又反過來影響機(jī)體對(duì)藥物的耐受能力;(5)先天遺傳因素,對(duì)某些藥物具有先天性異常反應(yīng);(6)兒童處于生長發(fā)育期,某些藥物使用可能產(chǎn)生不良后果,如激素長期應(yīng)用會(huì)影響其發(fā)育,某些中樞抑制藥會(huì)影響其智力發(fā)育等。
綜上所述,兒科臨床藥師在臨床實(shí)踐中要更加密切關(guān)注患兒用藥后的體征變化,尤其在使用治療指數(shù)較窄等特殊藥品時(shí),需加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù),以保證治療安全有效,減少或避免藥品不良反應(yīng)的發(fā)生,在發(fā)生不良反應(yīng)后積極與醫(yī)生共同尋找原因并及時(shí)采取干預(yù)策略,以促進(jìn)兒童合理用藥。