肖鶴松，劉玲

(湖北中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床學(xué)院，湖北 武漢 430065)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為失眠是個體對自身睡眠時間和(或)睡眠質(zhì)量不滿意并嚴重影響社會功能的一種主觀的不良感受[1]。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，全球大約有27%的人群面臨失眠的困擾，且發(fā)病率呈明顯上升趨勢[2]。中國睡眠研究會發(fā)布的一項調(diào)查結(jié)果顯示，我國約有38.2%的成年人遭受失眠困擾，已經(jīng)高于歐美等發(fā)達國家或地區(qū)[3]。另一項研究顯示，失眠患者除了有嚴重的睡眠問題外，還常伴隨有不同程度的抑郁、焦慮等不良情緒，同時也易誘發(fā)各類身心疾病，對患者的生活和工作學(xué)習(xí)造成嚴重影響[4]。臨床調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)[5]，在由失眠導(dǎo)致的諸多癥狀中，胃腸道功能疾病最為常見，占比高達36.17%。國外研究也表明[6]，約68%的胃腸道疾病患者伴有不同程度的睡眠障礙。國內(nèi)研究人員通過收集和分析臨床資料發(fā)現(xiàn)[7]，睡眠障礙患者出現(xiàn)功能性消化不良、餐后飽脹不適綜合征、上腹疼痛綜合征、腸易激綜合征的概率分別為71.1%、61.9%、45.3%、26.6%。這些研究都證實了失眠與胃腸道功能紊亂之間具有一定的聯(lián)系。近年來，隨著“腦腸軸”理論的提出，失眠與胃腸道功能的相關(guān)性研究達到了一個新的高度。中醫(yī)亦認識到失眠與胃腸道功能的關(guān)系，提出了“胃不和則臥不安”的理論，并運用和胃安神法治療失眠。筆者主要基于腦腸軸理論探討用和胃安神法治療失眠的可行性，以期為臨床治療失眠提供新的思路及理論支持。

1 腦腸軸與失眠的關(guān)系

腦腸軸是指通過中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)將胃腸道與大腦聯(lián)系起來的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，也是一個雙向傳導(dǎo)通路[8]。大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過腦腸軸將信號沖動傳導(dǎo)到腸神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)以此來調(diào)節(jié)胃腸道的功能，而胃腸道功能紊亂也會影響相關(guān)中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的活動[9]，這種雙向調(diào)控作用又被稱為腦腸互動[10]。研究發(fā)現(xiàn)腦腸軸系統(tǒng)涉及到神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫及腸道菌群四條信息傳導(dǎo)通路的相互作用[11]，它們不僅能調(diào)節(jié)胃腸道的運動、分泌、吸收功能，還對睡眠具有一定的調(diào)控作用[12]。

1.1 神經(jīng)因素介導(dǎo)的通路與失眠的關(guān)系

腦腸軸主要通過腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)三個層次對胃腸道與神經(jīng)系統(tǒng)進行雙向調(diào)控[13]。胃腸感覺信號傳至腦內(nèi)的孤束核、弓狀核和丘腦中心，此過程需腸神經(jīng)系統(tǒng)、迷走神經(jīng)傳入纖維和脊髓傳入神經(jīng)元的參與[14]，其中主要通路是迷走神經(jīng)[15]。在神經(jīng)傳導(dǎo)通路中，γ-氨基丁酸(4-Aminobutanoic Acid，4-AB，GABA)和谷氨酸(Glutamic Acid，Glu)是參與沖動傳導(dǎo)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，對睡眠節(jié)律的調(diào)節(jié)起著決定性作用[16]。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，能夠介導(dǎo)30%～40%中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的傳導(dǎo)功能[17]，有研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性失眠患者腦內(nèi)GABA明顯低于正常水平[18]。Glu是一種興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，通過興奮Orexin神經(jīng)元以及膽堿能神經(jīng)元來提高大腦皮層的覺醒狀態(tài)[19]。研究證實人體腸道細菌能夠產(chǎn)生GABA、Glu，通過血腦屏障和迷走神經(jīng)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)GABA、Glu的分泌釋放產(chǎn)生影響[20]，進而影響睡眠的晝夜節(jié)律。

1.2 內(nèi)分泌因素介導(dǎo)的通路與失眠的關(guān)系

腦腸肽(Braingutpeptide，BGP)是內(nèi)分泌因素介導(dǎo)通路中重要的一種肽類物質(zhì)，具有激素與神經(jīng)遞質(zhì)的雙重功能，分布于胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)中，對腦腸系統(tǒng)的活動起著重要調(diào)控作用。其中，生長抑素(Somatostatin，SS)、胃泌素(Gastrin，GAS)和褪黑素(Melatonin，MT)均屬于BGP。近年研究[21]證實，SS、GAS、MT等部分腦腸肽與失眠相關(guān)，長期失眠患者與健康人相比相關(guān)BGP水平會發(fā)生明顯改變。SS是重要的睡眠因子之一，廣泛存在于下丘腦和胃腸道內(nèi)，其水平與促覺醒機制關(guān)系密切，若水平降低則促覺醒機制會發(fā)生障礙，使睡眠時間延長[22]。GAS主要是由十二指腸、胃竇及空腸黏膜中的G細胞分泌的胃腸道多肽激素，同時也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的延髓迷走神經(jīng)背核[23]。MT也稱為松果體素，是一種具有多種生物活性的胺類激素，由人體視交叉上核 (SCN) 部位的松果體合成并分泌，能夠調(diào)節(jié)機體睡眠-覺醒周期變化的生物節(jié)律，進而改善睡眠，被稱為生理性催眠劑[24]。

1.3 免疫因素介導(dǎo)的通路與失眠的關(guān)系

胃腸道是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，全身約有70%的淋巴組織附于腸道黏膜上。淋巴系統(tǒng)內(nèi)含有大量免疫細胞，起到保護機體的作用[25]。近年研究證實，免疫系統(tǒng)的細胞因子不但有免疫功能，還與失眠有一定的聯(lián)系[26]。白介素-1 (Interleukin-1，IL-1)是最早被發(fā)現(xiàn)的具有促進睡眠作用的細胞因子，IL-1在體內(nèi)的表達與睡眠節(jié)律具有一致性，且兩者的高峰期高度吻合[27]。當(dāng)大腦中IL-1水平升高時，機體睡眠的非眼球快速運動睡(Non-rapid-eye-move-ment，NREM)可明顯延長，當(dāng)抑制IL-1的分泌使其水平降低時，發(fā)現(xiàn)機體睡眠時間減少，這在一定程度上證明了IL-1的含量會影響到睡眠時間[28]。因此，人體血漿中IL-1分泌紊亂是造成失眠的主要原因之一。腫瘤壞死因子 (Tumor Necrosis Factor，TNF)也是重要的與睡眠有關(guān)的細胞因子，主要由淋巴細胞和巨噬細胞分泌。TNF具有多種生物活性，有TNF-α和TNF-β兩種類型。研究證明TNF具有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌和正常睡眠覺醒規(guī)律的功能，且分泌量呈晝夜變化的規(guī)律[29]。因此，機體中的TNF分泌紊亂也是導(dǎo)致失眠的重要機制之一。

1.4 腸道菌群介導(dǎo)的通路與失眠的關(guān)系

腸道菌群是胃腸道的重要組成部分，也是腦腸軸的核心通路。其對大腦功能產(chǎn)生影響主要通過兩種方式，一種是直接分泌小分子物質(zhì)通過血腦屏障作用于大腦；另一種是間接參與神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫的調(diào)節(jié)從而對大腦功能產(chǎn)生影響[30]。腸道菌群可產(chǎn)生GABA、Glu、五羥色胺(5-hy-droxytryptamine，5-HT)、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)，通過血腦屏障、迷走神經(jīng)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能產(chǎn)生直接或間接影響；腸道菌群還可生成多種細胞因子與趨化因子，使血液中的細胞因子發(fā)生改變，進而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致失眠的產(chǎn)生[31]。同時，長期失眠也會引起腸道菌群失調(diào)，破壞腸道菌群穩(wěn)態(tài)，改變菌群的豐富程度，導(dǎo)致其他疾病的發(fā)生[32]?？梢?，失眠與腸道菌群關(guān)系密切，相互影響。

在大腦與胃腸道的相互作用中，腦腸軸起著相當(dāng)重要的調(diào)節(jié)作用，主要通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫及腸道菌群等通路來影響睡眠。其中腸道菌群介導(dǎo)的通路是核心通路，發(fā)揮著重要作用，能夠直接或間接參與其他三條通路的調(diào)節(jié)活動。

2 中醫(yī)理論對腦腸軸與失眠關(guān)系的認識

中醫(yī)理論中雖然未明確提出腦腸軸這一概念，但在臨床實踐中，中醫(yī)很早就認識到腦與胃腸道之間的聯(lián)系，并提出了“胃不和則臥不安”這一理論，這是對腦腸軸最早的闡釋。除此之外，中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)學(xué)說也認為，胃經(jīng)、大腸經(jīng)、小腸經(jīng)均與腦在經(jīng)絡(luò)分布上有密切聯(lián)系。

2.1 “胃不和則臥不安”的理論依據(jù)及病因病機

“胃不和則臥不安”出自《素問·逆調(diào)論》“陽明者，胃脈也，胃者六腑之海，其氣亦下行。陽明逆，不得從其道，故不得臥也”,這是對“胃不和則臥不安”病機的闡釋，雖名曰“胃”，但又不局限于現(xiàn)代意義上的胃，實則包括脾胃、大小腸以及陽明經(jīng)?！鹅`樞·本輸》[33]“大腸屬上，小腸屬下，足陽明胃脈也。大腸小腸，皆屬于胃，是足陽明也?！蹦X作為元神之府，主宰一身之精神意識和感覺運動；藏象學(xué)說中，心藏神、主神明，為“君主之官”，腦代心統(tǒng)神，心與小腸相表里，腦與腸共屬于廣義神系統(tǒng)[34]。胃為“倉廩之官”，主受納和腐熟水谷，小腸為“受盛之官”，主泌別清濁，吸收精微，大腸為“傳導(dǎo)之官”，主傳化糟粕。三者相輔相成腐熟水谷，為人體生命活動提供物質(zhì)基礎(chǔ)。若胃腸功能紊亂，導(dǎo)致水谷精微生成不足或運行失常，無法上榮于腦，使人無法安睡；或因腑氣不通，使痰濕、水飲、瘀血等病理產(chǎn)物留聚并上擾腦神，影響睡眠；或因大腸傳導(dǎo)失職，體內(nèi)的糟粕不能及時排出體外，致濁氣不能下降而上逆，上沖于腦，損傷腦髓，使人失眠。

2.2 經(jīng)絡(luò)學(xué)說對腦腸軸的認識

經(jīng)絡(luò)具有運行氣血，聯(lián)系臟腑，溝通內(nèi)外的作用，腦與胃腸之間也存在著密切而廣泛的經(jīng)絡(luò)聯(lián)系，腦居頭部，位于人體上部，腸居腹部，位于人體下部，從經(jīng)絡(luò)循行上來看，其中手三陰經(jīng)從胸走手，手三陽經(jīng)從手走頭，足三陽經(jīng)從頭走足，足三陰經(jīng)從足走腹，手足六陽經(jīng)交匯于頭部，《靈樞·動輸》曰：“胃氣上注于肺，……上走空竅，循眼系，入絡(luò)腦”，《靈樞·經(jīng)脈》曰：“胃足陽明之脈，起于鼻交頞中，……過客主人，循發(fā)際，至額顱”“足陽明之別，……其別者，循脛骨外廉，上絡(luò)頭項，合諸經(jīng)之氣，下絡(luò)喉隘”“大腸手陽明之脈，起于大指次指之端，……左之右，右之左，上挾鼻孔”“小腸手太陽之脈，從缺盆循頸上頰，至目銳眥，卻入耳中……至目內(nèi)眥，斜絡(luò)于顴”[35],從中可以看出，胃、大腸、小腸在經(jīng)絡(luò)循行上均與腦有密切關(guān)系。

中醫(yī)理論十分重視腦與胃腸道的聯(lián)系，無論是在臟腑功能、經(jīng)絡(luò)循行，還是在病理變化等方面都有體現(xiàn)。所以，胃、大腸、小腸功能失調(diào)可導(dǎo)致腦部活動異常，尤其是引起失眠的發(fā)生。鑒于此，中醫(yī)在治療失眠時，除了安神外，往往還會考慮胃腸方面的變化，即運用和胃安神法治療失眠。

3 探討和胃安神法治療失眠的機制

“和胃安神”是中醫(yī)對失眠的治法之一，依據(jù)中醫(yī)理論，脾失健運、胃失和降常會引起失眠，即“胃不和則臥不安”，將胃腸道疾病與失眠有機結(jié)合起來。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的腦腸軸理論相類似，即胃腸道功能紊亂也會影響腦功能，導(dǎo)致失眠的發(fā)生。中醫(yī)醫(yī)家通過辨證論治，針對這一證型的失眠，采用了“和胃安神”的治法，以健脾和胃治本、寧心安神治標(biāo)，標(biāo)本兼治，使胃氣調(diào)和、升降有序，則氣血生化有源，營衛(wèi)循其常度，陰陽相和，自會神安夜眠，此所謂“胃和”則“寐安”?！昂臀赴采瘛狈ㄖ饕ㄖ兴幹畏ê歪樉闹畏?，兩種治法常常聯(lián)合采用，雙管齊下，會有更好的療效。

3.1 中藥治法的機制

對于“胃不和則臥不安”所致之失眠，很多醫(yī)家從胃論治，以和胃安神為要，根據(jù)具體癥狀辨證論治，再選方用藥。筆者查閱文獻，發(fā)現(xiàn)針對這一類型的失眠，所選中藥主要以調(diào)理脾胃為主，如法半夏、陳皮、茯苓、薏苡仁、白術(shù)、柴胡、黃芩等；再輔以寧心安神之夜交藤等。從中醫(yī)中藥角度來看，這幾味藥配伍使用有“和胃安神”之功。從現(xiàn)代藥理學(xué)來看，半夏醇提取物能拮抗蓖麻油和番瀉葉引起的小鼠腹瀉，顯著抑制醋酸所致小鼠腹腔毛細血管通透性亢進[36]；陳皮可促進胃的排空，且藥效快，短時間內(nèi)胃張力劇增，然后稍降，維持一定的張力[37]；茯苓浸液對家兔離體腸肌有直接松弛作用，使腸肌收縮振幅減少，張力下降，同時茯苓對大白鼠實驗性潰瘍也有防治作用，并能減低胃酸分泌[38]；薏苡仁可以抑制小鼠水浸應(yīng)激性潰瘍，但不抑制胃腸的推動，可緩慢促進膽汁的分泌以促進消化[39]；白術(shù)煎劑有明顯促進小鼠胃排空及小腸推進功能的作用[40]；柴胡煎劑能明顯提高功能性消化不良患者的小鼠胃排空及小腸推進功能[41]；黃芩提取物可能是通過清除自由基和提高抗氧化活性對糖尿病胃輕癱大鼠胃排空有一定的改善作用[42]。由此發(fā)現(xiàn)，這些藥物可以改善胃腸動力差所致的消化功能不良癥狀，這與“胃不和”有相似之處，所以說中藥“和胃”促進胃腸功能的作用從現(xiàn)代藥理學(xué)上也得到了證實。至于“安神”作用的夜交藤，研究發(fā)現(xiàn)夜交藤的有效成分大黃素、夜交藤黃酮均有中樞抑制作用[43]。無論從中醫(yī)中藥角度，還是現(xiàn)代藥理學(xué)角度，“和胃安神”中藥治法所選用的中藥大都是具有調(diào)節(jié)胃腸道功能，安神，促進睡眠的作用，且安全性較高，臨床上具有可行性。

3.2 針灸治法的機制

針灸治法也是失眠治療的有效手段之一，臨床上也廣泛采用?！昂臀赴采瘛贬樉闹畏ㄖ饕x取胃經(jīng)、大腸經(jīng)、小腸經(jīng)的經(jīng)穴，再輔以安神功效的穴位。經(jīng)言“經(jīng)脈所過，主治所及”，因脾、胃、大腸、小腸與心聯(lián)系，所以通過調(diào)理脾胃也能在一定程度上治療心神疾病。腦腸軸是一個復(fù)雜而龐大的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，并且是雙向通路。通過針灸治療可以調(diào)節(jié)這種雙向通路，即對腦腸互動進行調(diào)節(jié)?，F(xiàn)代研究表明，針灸對腦腸軸的調(diào)節(jié)主要體現(xiàn)在三個方面：(1)針灸治療能夠調(diào)控胃腸道運動、分泌及消化吸收功能[44]；(2)針灸治療能夠調(diào)節(jié)腦腸肽的水平從而治療胃腸動力障礙疾病[45]；(3)針灸相關(guān)穴位可以明顯改善腸道菌群的多樣性及有益菌群的數(shù)量，從而達到調(diào)整腸道菌群的目的[46]。由此可見，針灸通過調(diào)節(jié)腦腸軸功能是其治療失眠的機理之一，說明針灸可以促進腦腸肽的激活和釋放，對胃腸運動和腸道菌群進行調(diào)控。這也為“和胃安神”針灸治法提供了現(xiàn)代理論依據(jù)，臨床上具有可行性。

4 總結(jié)

腦腸軸主要通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、腸道菌群等通路將腦功能和胃腸道功能緊密聯(lián)系起來，為從調(diào)理胃腸道功能來治療失眠提供了現(xiàn)代理論依據(jù)。中醫(yī)的“胃不和則臥不安”理論也充分說明了胃腸道功能紊亂會影響腦的功能，導(dǎo)致失眠的發(fā)生，這也體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念，古代醫(yī)家在理論與實踐的指導(dǎo)下采用了和胃安神法來治療失眠，包括中藥治法和針灸治法，以達到“胃和神安”的目的。雖說西醫(yī)理論跟中醫(yī)理論有很大不同，但它們都認識到了胃腸道與腦在生理病理方面息息相關(guān)。從中醫(yī)角度來看腦腸軸，筆者認為脾胃產(chǎn)生的水谷精微可能包括了神經(jīng)遞質(zhì)、腦腸肽、細胞因子，甚至也包含了腸道菌群?！昂臀浮?，調(diào)理胃腸，重在調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的功能活動及維持腸道菌群的動態(tài)平衡；“安神”，寧心安神，重在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能活動。故運用“和胃安神”法治療失眠具有科學(xué)性，確實是一個很好的思路和途徑，臨床上具有可行性。

另一方面，在中醫(yī)現(xiàn)代研究中，并沒有完全將腦腸軸理論與中醫(yī)關(guān)聯(lián)起來，對于運用“和胃安神”法治療“胃不和則臥不安”型失眠的具體作用機制尚不完全明確。因此，在后期中醫(yī)現(xiàn)代研究中，可以將動物實驗與臨床實驗相結(jié)合分別從神經(jīng)因素、內(nèi)分泌因素、免疫因素及腸道菌群等四個方面進行相關(guān)的探索，明確“胃不和則臥不安”的作用機制及“和胃安神”法的作用通路。