朱蕗穎，程敏，楊華夏，朱天剛，王潔，郭淮蓮

IgG4相關(guān)疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一種免疫介導(dǎo)的纖維炎性疾病，其特征是腫瘤樣反應(yīng)性病變，富含IgG4陽性漿細(xì)胞的致密淋巴漿細(xì)胞性浸潤、星形膠質(zhì)纖維化，以及（但并非總是）血清IgG4濃度升高。該疾病直到2003年才被確認(rèn)為全身性疾病，緣于在自身免疫性胰腺炎患者中發(fā)現(xiàn)了胰腺外表現(xiàn)[1]。IgG4-RD可累及一個或多個器官，導(dǎo)致器官腫大、組織損傷，幾乎每個器官系統(tǒng)均有該病累及的相關(guān)報道，包括膽道、唾液腺、眶周組織、腎臟、肺、淋巴結(jié)、腦膜、主動脈、乳房、前列腺、甲狀腺、心包和皮膚[2,3]。

IgG4-RD累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)包括IgG4相關(guān)性垂體炎、眶后受累及肥厚性腦膜炎[4]。IgG4相關(guān)性垂體炎主要見于中老年男性，表現(xiàn)為各種程度的垂體功能低下和尿崩癥，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可見垂體莖和（或）垂體增厚[5]?？艉笫芾壑饕憩F(xiàn)為眶后神經(jīng)腫脹及視野缺損[6]。IgG4相關(guān)性腦膜炎是一種肥厚性腦膜炎，涉及炎癥以及腦和（或）脊髓中腦膜（通常為硬腦膜）的彌漫性或局灶性增厚。肥厚性腦膜炎可表現(xiàn)為局限性或彌漫性硬腦膜增厚或灶性腫塊[7]。越來越多的IgG4-RD神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)被報道，提示我們應(yīng)該關(guān)注IgG4-RD的顱內(nèi)表現(xiàn)。IgG4-RD合并急性腦梗死少見，我們最近收治1例IgG4-RD合并急性腦梗死患者，報道如下。

1 資料與方法

1.1 病歷資料

男，58歲，因“右側(cè)肢體無力、言語障礙4天”收住入院。入院4天前突發(fā)右側(cè)肢體無力，伴言語障礙，主要表現(xiàn)為找詞困難，數(shù)分鐘后右側(cè)肢體無力、失語較前好轉(zhuǎn)，無頭痛、惡心、嘔吐、視物模糊，無視野缺損，無大小便失禁。至我院急診完善頭顱MRI示：左側(cè)部分島葉、顳葉及半卵圓中心梗死灶（急性-亞急性期），見圖1。雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心多發(fā)腔隙灶。既往史、個人史、婚育史和家族史：于北京某醫(yī)院診斷IgG4-RD10個月，有腎臟受累、肺部受累、前列腺受累、淋巴結(jié)病、Mikulicz病，予甲強(qiáng)龍輸注序貫甲潑尼龍口服，并規(guī)律隨訪減量；目前口服甲潑尼龍16 mg qd+環(huán)磷酰胺100 mg qd，病情控制穩(wěn)定。前列腺電切術(shù)后2年；吸煙30余年，約20支/天，戒煙2年；否認(rèn)飲酒史；育有1子，體??；家族史無特殊。

入院查體：體溫36.9℃，脈搏85次/分，呼吸21次/分，血壓118/98 mmHg。心臟、肺部、腹部查體無特殊。肢端皮溫及顏色正常、動脈搏動對稱，未聞及動脈雜音。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，不完全運(yùn)動性失語，時間和空間定向力正常，計算力稍減退，查體合作。雙側(cè)額紋對稱，閉目有力，左側(cè)鼻唇溝變淺，口角右偏，伸舌稍左偏；右利手，四肢肌張力正常，左側(cè)上下肢肌力5級、右側(cè)上肢肌力5-級，右側(cè)下肢肌力5-級；右側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，輪替動作正常，睜眼、閉眼站立尚可；右上肢、右下肢針刺覺減退，余肢體針刺痛覺正常；雙側(cè)溫覺、觸覺、位置覺正常，雙側(cè)音叉振動覺正常；雙側(cè)肱二頭肌反射（+++）、雙側(cè)肱三頭肌反射及橈骨膜反射（++），右側(cè)膝腱反射亢進(jìn)，左側(cè)膝腱反射活躍，雙側(cè)跟腱反射減弱；雙側(cè)掌頦反射（-），雙側(cè)Hoffmann征均（-），雙側(cè)Babinski征（-），右側(cè)Chaddock征（+），左側(cè)Chaddock征（-）；腦膜刺激征陰性；植物神經(jīng)檢查未見明顯異常。

入院后完善檢查：血尿便常規(guī)、血沉、C反應(yīng)蛋白、乙肝表面抗原、丙肝病毒抗體、艾滋病抗體、梅毒抗體、腫瘤標(biāo)志物、糖化血紅蛋白、空腹血糖均未見異常；葉酸：2.89 ng/mL（參考范圍：4.2～19.8 ng/mL）；同型半胱氨酸：19.90μmol/L（參考范圍：0～15μmol/L）；免疫球蛋白G4：10500.0 mg/L（參考范圍80～1400 mg/L）；肌酐：115μmol/L（參考范圍：59～104μmol/L）；D-二聚體：562 ng/mL（參考范圍：0～263 ng/mL）。心電圖未見異常。顱內(nèi)及顱外血管超聲多普勒未見明顯異常。頭顱磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）檢查未見明顯異常。頭顱MRI增強(qiáng)：左側(cè)部分島葉、顳葉及半卵圓中心梗死灶（急性-亞急性期），較前范圍縮??；雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心多發(fā)腔隙灶。視頻腦電圖：在發(fā)作間期，全導(dǎo)陣發(fā)性出現(xiàn)少量低～中波幅θ波，有時復(fù)合少量中波幅δ波，持續(xù)時間2～7 s。結(jié)合患者存在IgG4相關(guān)疾病，我們完善了相關(guān)檢查，超聲心動圖提示心臟結(jié)構(gòu)及心內(nèi)血流未見異常，右心聲學(xué)造影未見右向左分流；大動脈彩超提示升主動脈、主動脈弓、降主動脈、腹主動脈正常，未見狹窄或擴(kuò)張。雙上肢動脈超聲結(jié)果提示未見異常。追溯入院前血管超聲：下肢動脈（入院前5個月）超聲未見異常；下肢靜脈示左小腿內(nèi)側(cè)皮下淺表靜脈曲張，右小腿肌間靜脈增寬；正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（positron emission tomography，PET）（入院前10個月）示肺門及縱隔多發(fā)代謝增高淋巴結(jié)，雙腎、前列腺、腮腺、下頜腺攝取增高，全身大中動脈未見異常。

診斷：①IgG4相關(guān)疾?。虎诩毙阅X梗死（左側(cè)部分島葉、顳葉及半卵圓中心）。予丹紅及丁苯酞改善循環(huán)治療，余繼續(xù)美卓樂16 mg qd+環(huán)磷酰胺100 mg qd治療IgG4相關(guān)疾病、碳酸鈣D3 600 mg qd補(bǔ)鈣治療，加用氯吡格雷50 mg qd抗板、阿托伐他汀10 mg qn調(diào)脂治療；建議患者可復(fù)查PET/CT進(jìn)一步評估原發(fā)病及動脈炎癥情況，與患者溝通后患者暫拒絕行PET檢查。經(jīng)前述治療后患者言語不利癥狀改善，右側(cè)肢體肌力較前恢復(fù)后出院。

1.2 方法

在Pubmed數(shù)據(jù)庫輸入關(guān)鍵詞“IgG4 related disease、intracranial、nervous system、ischemic stroke”，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫檢索關(guān)鍵詞“IgG4相關(guān)疾病、顱內(nèi)動脈、神經(jīng)系統(tǒng)、卒中”，檢索時間至2021年1月4日，歸納所有IgG4相關(guān)疾病累及顱內(nèi)動脈的報道，進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

通過前述方法歸納結(jié)果，共檢索到72篇文獻(xiàn)，其中有4個IgG4相關(guān)疾病累及顱內(nèi)動脈的病例[8-11]，其病例特點(diǎn)分別為：①49歲男性，表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大、反復(fù)腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作，PET檢查見腹膜后病變、多發(fā)淋巴結(jié)腫大及攝取增高，頸部淋巴結(jié)病理支持IgG4-RD診斷，予小劑量激素治療后原發(fā)病好轉(zhuǎn)、隨訪16個月未再有腦卒中發(fā)作；②47歲女性，患有IgG4-RD，先后患乙狀靜脈竇血栓、右側(cè)大腦半球微梗死，間接免疫熒光示神經(jīng)元細(xì)胞對IgG4有廣泛的反應(yīng)性；③40歲女性，患多發(fā)擴(kuò)張性顱內(nèi)血管病變及蛛網(wǎng)膜下腔出血，后動脈瘤術(shù)后病理見管壁有IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤，符合IgG4-RD特點(diǎn)，提示顱內(nèi)動脈為IgG4-RD的靶器官之一；④64歲男性，反復(fù)出現(xiàn)尺橈動脈、脛前及脛后動脈閉塞，規(guī)律抗血小板治療情況下仍出現(xiàn)腦梗死，顳淺動脈活檢符合IgG4-RD特點(diǎn)。

3 討論

本例患者以劇烈干咳為初發(fā)表現(xiàn)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮支氣管哮喘，予對癥治療后效果不佳。完善胸部CT示肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，病程中肌酐進(jìn)行性升高，伴尿滴瀝不盡、尿急、尿頻；在外院檢查縱隔7組淋巴結(jié)活檢示散在小淋巴細(xì)胞，免疫組化IgG散在（+），IgG4（±），外周血IgG4水平顯著升高；予激素及免疫抑制劑治療后IgG4及肌酐水平明顯降低，考慮IgG4-RD診斷明確。本次出現(xiàn)急性起病的右側(cè)肢體無力、言語障礙，頭顱磁共振DWI像示左側(cè)部分島葉、顳葉及半卵圓中心高信號，急性腦梗死診斷明確。IgG4-RD并發(fā)腦梗死臨床少見，故整理報道，供同道參考。該患者既往無高血壓、糖尿病、高脂血癥等腦血管病危險因素，入院檢查顱內(nèi)外血管超聲檢查未見明顯異常，頭顱MRA檢查未見明顯異常，心電圖及超聲心動未見異常，右心聲學(xué)造影未見右向左分流，不支持動脈粥樣硬化性腦梗死及心源性栓塞。結(jié)合病史，考慮IgG4-RD相關(guān)性腦血管病變可能性大。

2006年Kasashima等[12]報道1例IgG4-RD合并炎性腹主動脈瘤的病例，引發(fā)了大家對IgG4-RD血管病變（IgG4-related disease vascular，IgG4-RDV）的關(guān)注。根據(jù)IgG4-RDV血管受累及的機(jī)制分為血管壁炎癥（最多見的為主動脈炎）和影響血管周圍組織（多表現(xiàn)為腹膜炎）。此處我們主要關(guān)注動脈受累。

在動脈受累的相關(guān)研究中，最易受累的為大中動脈。主動脈受累最為常見（15%～20%）[13]，其主要表現(xiàn)為動脈壁增厚，其他少見的表現(xiàn)包括動脈瘤和狹窄；冠狀動脈受累緊隨其后，外周動脈中頸動脈、腸系膜動脈、脾動脈、椎動脈、腎動脈、鎖骨下動脈壁的受累也有報道[14]。我們對該患者的主動脈及上下肢動脈進(jìn)行了超聲檢查，均未見異常。下肢靜脈超聲示左小腿內(nèi)側(cè)皮下淺表靜脈曲張，右小腿肌間靜脈增寬。最新的研究表明，IgG4-RD中2型T輔助細(xì)胞（Th2）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）比例更高，與之相關(guān)的細(xì)胞因子水平增加。其中Th2細(xì)胞因子（IL-4和IL-13）和Treg細(xì)胞因子（IL-10和TGFβ）的生成過多可通過增加血清IgG4水平、增強(qiáng)IgG4陽性漿細(xì)胞的浸潤和纖維化來促進(jìn)IgG4-RD的發(fā)病[15-17]，而IgG4-RDV的致病機(jī)制尚不明確，主要在于IgG4-RDV的罕見性及獲取組織標(biāo)本的困難性。無獨(dú)有偶，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)外周血Th17/Treg細(xì)胞亞群與急性缺血性腦卒中的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[18]，提供了IgG4-RD等自身免疫疾病相關(guān)腦血管損傷的潛在線索。由于IgG4-RD表現(xiàn)的多樣性，臨床醫(yī)師較全面的認(rèn)識和明確的診斷能夠盡早開始臨床治療。

先前已有文獻(xiàn)報道了IgG4-RD在多個器官系統(tǒng)的表現(xiàn)。然而，IgG4-RD合并腦梗死臨床少見，我們在此報道1例，提醒臨床醫(yī)生關(guān)注IgG4-RD合并腦梗死的情況。

補(bǔ)充聲明：我們已經(jīng)征得患者本人意見，同意發(fā)表該報道。