趙一錦，宋傳芳，王艷梅，賈紅玲

幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種定居于人胃中的革蘭氏陰性細(xì)菌。世界近一半人口是Hp的攜帶者。Hp感染與胃部疾病的發(fā)病有關(guān)，如萎縮性胃炎、消化性潰瘍和胃癌。研究發(fā)現(xiàn)，Hp與神經(jīng)系統(tǒng)疾病也有關(guān)。明確兩者的關(guān)系及相關(guān)機制對疾病的預(yù)防及治療具有重要的指導(dǎo)意義。本文對近年來Hp與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性及潛在機制予以綜述。

1 Hp與癡呆

1.1 Hp與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）

AD是經(jīng)典的神經(jīng)退行性疾病之一，其特征是進行性認(rèn)知功能障礙和行為損害。有研究顯示Hp感染與AD呈顯著正相關(guān)，根除Hp可能延緩AD進展，尤其是在包括輕度認(rèn)知障礙在內(nèi)的疾病早期階段[1]。Kountouras等[2]研究發(fā)現(xiàn)，Hp陽性的AD患者載脂蛋白E4（apolipoprotein E4，Apo E4）多態(tài)性增加，而該脂蛋白是AD最常見的遺傳危險因素。一種解釋兩者關(guān)聯(lián)的假說是Hp可能通過口鼻-嗅覺途徑進入大腦，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性變；另一假設(shè)被稱為“特洛伊木馬理論”，指Hp通過破壞血腦屏障的循環(huán)單核細(xì)胞（可能由于自噬缺陷而被Hp感染，導(dǎo)致Hp在自噬血管中復(fù)制），促使炎性介質(zhì)的產(chǎn)生增加，并通過上調(diào)金屬蛋白酶引起血腦屏障破壞。第3個假設(shè)是Hp可能通過胃腸道快速逆行神經(jīng)通路進入大腦，導(dǎo)致神經(jīng)變性[3]。但Fani等[4]進行的一項基于人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)Hp感染和癡呆風(fēng)險之間沒有關(guān)聯(lián)。因此，將Hp與癡呆的關(guān)系仍有爭議。

1.2 Hp與血管性癡呆（vascular dementia，VD）

VD是一組由腦血管疾病導(dǎo)致的智能及認(rèn)知功能障礙綜合征，是第二大常見的癡呆類型。Hp可能是VD的危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)Hp感染可能通過增加傳統(tǒng)炎癥因子（IL-1α、IL-6和TNF-β）的表達導(dǎo)致VD患者的認(rèn)知能力下降[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)Hp感染可通過增加VD患者的血清YKL-40（新型炎癥生物標(biāo)志物）來增強頸動脈粥樣硬化，且血清YKL-40與頸動脈內(nèi)膜中層厚度值呈正相關(guān)，并且該關(guān)聯(lián)與傳統(tǒng)的動脈粥樣硬化危險因素?zé)o關(guān)[6]。雖然VD與Hp相關(guān)的動脈粥樣硬化的特定病理過程仍需要進一步研究，但這個結(jié)論為往后的研究提供了一些線索。

2 Hp與卒中

卒中分為缺血性卒中（約占70%）和出血性卒中（約占30%）。研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染與缺血性腦卒中有關(guān)。先前已有研究證明慢性Hp感染和CagA陽性菌株的存在是缺血性腦卒中的顯著危險因素。近年來，一項基于全國人群的回顧性隊列研究顯示Hp感染可以增加缺血性腦卒中的風(fēng)險，且抗Hp可能有助于缺血性腦卒中預(yù)防[7]。一項基于人群的大型研究中發(fā)現(xiàn)Hp感染、胃潰瘍和十二指腸潰瘍的人發(fā)生卒中的可能性顯著增加[8]。但也有學(xué)者提出無論是否為CagA陽性菌株，Hp感染與卒中之間沒有強關(guān)聯(lián)[9]。

其具體機制尚不清楚。Hp感染和消化性疾病可能會影響胃部生理和微量營養(yǎng)素的吸收，如維生素B12和葉酸吸收障礙，使同型半胱氨酸在體內(nèi)積聚，參與自由基形成和免疫介導(dǎo)，從而啟動或加速動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[10]?，F(xiàn)已證實高同型半胱氨酸血癥是腦血管疾病的獨立危險因素。Hp感染還可增加多種炎癥介質(zhì)的表達并激活血小板和凝血相關(guān)因子促進致疾病發(fā)生。我國的一項有關(guān)Hp感染與腦梗死復(fù)發(fā)的相關(guān)性及其機制研究也表明，Hp感染可能通過提高血清C反應(yīng)蛋白及同型半胱氨酸水平，增加腦梗死復(fù)發(fā)的風(fēng)險，根除Hp后腦梗死的復(fù)發(fā)率減低[11]。

3 Hp與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病

3.1 Hp與多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）

MS是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)樘攸c，遺傳易感個體與環(huán)境因素共同作用的自身免疫性疾病。先前有研究顯示Hp感染是女性抵抗MS風(fēng)險的保護因子[12]。一項薈萃分析顯示Hp感染與MS呈負(fù)相關(guān)，尤其是在西方國家[13]。最新一項研究也表明HP感染患者的MS發(fā)生率較低，Hp似乎可以調(diào)節(jié)參與MS發(fā)病機理的細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)[14]。Hp的保護作用可以用衛(wèi)生假說來解釋：兒童期多接觸感染可以刺激身體免疫調(diào)節(jié)，從而降低自身免疫疾病和過敏的風(fēng)險。Hp可以抑制諸如Th1/Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性脫髓鞘提供保護[15]。Ranjbar R等[14]發(fā)現(xiàn)Hp陽性MS患者血清中的某些炎癥細(xì)胞因子包括IFN-γ、TNF-α、IL-6和IL-17水平降低，而這些促炎細(xì)胞因子在自身免疫疾病，特別是與神經(jīng)系統(tǒng)病理學(xué)相關(guān)疾病的發(fā)病機理中起關(guān)鍵作用[16]。有趣的是，近幾年也有研究發(fā)現(xiàn)Hp是MS的潛在的觸發(fā)因素。Hp熱休克蛋白60（heat shock protein60，hsp60）抗原與MS觸發(fā)之間可能存在相關(guān)性[17]。這可能因為哺乳動物細(xì)胞和原核生物中hsp發(fā)生交叉反應(yīng)并誘導(dǎo)對自身hsp發(fā)生免疫反應(yīng)。Gerges SE等[18]的最新一項研究也表明：高抗Hp hsp60 IgG水平與MS患者尤其是繼發(fā)進行性多發(fā)性硬化癥相關(guān)，并可以作為此類疾病進展的生物標(biāo)志物。這些矛盾性的研究結(jié)果提示我們今后應(yīng)在大規(guī)模和前瞻性研究中探討Hp感染是否是抵抗MS風(fēng)險的保護因素[18]。

3.2 Hp與視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）

NMO是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性的炎性脫髓鞘疾病，其臨床主要表現(xiàn)為同時或者相繼發(fā)生視神經(jīng)炎和脊髓炎的表現(xiàn)。NMO是一種自身免疫疾病，其中針對水通道蛋白（Aquaporin，AQP）的抗體導(dǎo)致脊髓和視神經(jīng)脫髓鞘，引起麻痹和失明。與MS不同，國內(nèi)外研究顯示Hp是NMO的危險因素[19,20]。Hp嗜中性粒細(xì)胞活化蛋白可能通過激活中性粒細(xì)胞釋放促炎因子而導(dǎo)致抗AQP4抗體相關(guān)的神經(jīng)損傷。此外，細(xì)菌水通道蛋白與人AQP4具有一定的序列同源性，兩者發(fā)生交叉反應(yīng)，從而造成神經(jīng)組織永久性破壞[21]。

4 Hp與帕金森病（Parkinson’s disease，PD）

PD是一種常見于中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙為主要特征。其具體發(fā)病機制尚未明確，但主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡。一項薈萃分析表明，Hp感染可能與PD的風(fēng)險有關(guān)。Hp感染引發(fā)的神經(jīng)炎癥、自身免疫和細(xì)胞凋亡似乎是PD發(fā)病的原因[22]。Tan AH等[23]的橫斷面研究證明Hp陽性與PD運動嚴(yán)重程度之間存在關(guān)聯(lián)。Dardiotis E等[24]的薈萃分析也支持了這一觀點。PD患者血液中發(fā)現(xiàn)的針對多巴胺能神經(jīng)元的自身抗體，Hp的免疫調(diào)節(jié)特性可能解釋了Hp陽性與PD運動嚴(yán)重性之間的關(guān)聯(lián)[25]。另有研究顯示Hp可能通過影響左旋多巴（PD的主要治療藥物）的吸收引起運動波動，根除Hp可以增加左旋多巴的吸收并使運動波動減少[26]。最新一項基于人群的回顧性隊列研究顯示Hp感染與PD發(fā)生風(fēng)險高相關(guān)，但根除HP感染的療法與PD發(fā)生風(fēng)險降低無相關(guān)[27]。有研究表明腸道菌群失調(diào)是PD的危險因素[28]，而Hp可能通過Hp-微生物群-宿主的代謝軸影響腸道菌群而使機體致病。但仍需要大量研究進一步確定其潛在的機制。

5 Hp與吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）

GBS是以周圍神經(jīng)和神經(jīng)根的脫髓鞘病變及小血管炎性細(xì)胞浸潤為病理特點的自身免疫性周圍神經(jīng)病。經(jīng)典型GBS稱為急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病，臨床表現(xiàn)為急性對稱性弛緩性肢體癱瘓，可能由先前的細(xì)菌或病毒感染所觸發(fā)。Ghabaee M等[29]的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)患者的血清IgG及腦脊液IgG滴度明顯高于對照組。抗Hp IgG可能在GBS中起重要作用[29]。GBS患者的腦脊液中針對VacA的特異性抗體的靶分子可能與周圍神經(jīng)髓鞘的某些成分有關(guān)。其機制可能為受損且滲漏的血液神經(jīng)屏障使抗體可以進入神經(jīng)內(nèi)膜間隙，這些抗體與髓磷脂或軸突的表位之間發(fā)生了免疫反應(yīng)。Hp還可能通過其他幾種機制影響GBS的病理生理，包括促炎和血管活性物質(zhì)的釋放（例如細(xì)胞因子或類二十烷酸），以及氧化應(yīng)激或凋亡過程的誘導(dǎo)[30]。但是近幾年相關(guān)文獻較少，其相關(guān)性及病理機制需要進一步研究闡明。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，Hp與神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有相關(guān)性，但也存在爭議。是否應(yīng)對Hp陽性的患者進行常規(guī)根除治療的意見也未統(tǒng)一。今后仍需繼續(xù)進行多方面的探索研究，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療和預(yù)防提供新方向。