史紅敏，郭艷麗，郭 敏

(1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院婦科，天津 300120； 2.中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心婦產(chǎn)科，天津 300162)

氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ缺乏癥(CPS1D)是一種先天性遺傳代謝異常的尿素循環(huán)障礙疾病，是氨甲酰磷酸合成酶(CPS)缺陷導(dǎo)致氨代謝異常引起的一系列臨床癥狀，其發(fā)病率低、臨床癥狀出現(xiàn)早、病情進(jìn)展快，如治療不及時(shí)可危及生命安全。在臨床中碰到出生評(píng)分10分的足月新生兒在喂養(yǎng)后出現(xiàn)反應(yīng)差、喂養(yǎng)困難、嗜睡、呻吟甚至嘔吐等癥狀，心肺聽診均未見異常，初期監(jiān)測(cè)血氧飽和度亦在正常范圍，需警惕CPS1D。本研究回顧分析1例新生兒型CPS1D患兒的臨床資料及基因?qū)W檢測(cè)結(jié)果，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高醫(yī)護(hù)人員對(duì)新生兒尿素循環(huán)障礙中CPS1D的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒母親，33歲，2016年結(jié)婚，孕3產(chǎn)1，因“孕36+2周，腹墜3 d”于2019年8月11日收入中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心產(chǎn)科。夫妻雙方非近親結(jié)婚，自訴體健，均否認(rèn)慢性病及家族遺傳病史。孕婦2016年因“胎膜早破、羊水少”行剖宮產(chǎn)助娩一男活嬰，3 600 g，現(xiàn)體健，2017年孕早期人工流產(chǎn)1次。

孕婦此次妊娠孕期平穩(wěn)，胎兒頸項(xiàng)透明層(NT)檢查、甲狀腺功能檢查、唐氏篩查及四維彩超檢查均未見明顯異常。2019年8月11日孕36+2周因先兆早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)史住院保胎治療，予硫酸鎂靜脈滴注保胎治療5 d，同時(shí)予地塞米松肌內(nèi)注射促進(jìn)胎肺成熟。5 d后復(fù)查B超示子宮前壁下截后約1.9 mm。2019年8月19日行剖宮產(chǎn)助娩一男活嬰，體重3150 g，身長(zhǎng)50 cm，出生后哭聲洪亮，心率146次·min-1，呼吸、肌張力、反應(yīng)好，膚色紅潤(rùn)，阿氏評(píng)分9～10分，吸吮可，大小便正常。2019年8月22日(出生后3 d)9：00新生兒出現(xiàn)嗜睡、反應(yīng)差，肌張力減弱，擁抱反射略減弱，查血氧100%，心率146次·min-1，血糖6.3 mmol·L-1，可喚醒，吸吮好，刺激足底后有反應(yīng)但不哭。請(qǐng)新生兒科會(huì)診考慮新生兒反應(yīng)差、嗜睡，建議轉(zhuǎn)新生兒科進(jìn)一步診治，家屬拒絕。14：00新生兒洗澡后出現(xiàn)間斷呻吟，吸吮可，20：00訴出現(xiàn)嘔吐泡沫樣物，由家屬抱至天津市兒童醫(yī)院新生兒科進(jìn)一步診治，查血氨600 μmol·L-1，K+6.08 mmol·L-1，余電解質(zhì)正常，血?dú)夥治鍪敬x性堿中毒；予降氨對(duì)癥治療，8 h后復(fù)查血氨仍偏高，予血液透析治療。血串聯(lián)質(zhì)譜瓜氨酸降低。新生兒基因檢測(cè)回報(bào)患兒2號(hào)染色體長(zhǎng)臂(2q34)可見兩處基因突變19號(hào)外顯子c.2339G>A(p.(Arg780His))(父親雜合攜帶)和29號(hào)外顯子c.3520C>T(p.(Arg1174*))(母親雜合攜帶)，CPS1D診斷明確。后予低蛋白飲食，以及口服L-精氨酸、苯甲酸鈉、苯乙酸鈉等藥物對(duì)癥治療。經(jīng)綜合治療，患兒現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育正常，各生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)與同齡者無明顯異常。

2 討論

尿素循環(huán)障礙是一組先天性遺傳代謝異常，以高氨血癥、代謝性堿中毒和腦病臨床特征為特征，在不同人群中的發(fā)生率為1/8 000到1/30 000。對(duì)應(yīng)于尿素循環(huán)中每一步驟的缺陷，包括5種主要疾?。杭带B氨酸轉(zhuǎn)氨酶(OTC)缺陷、精氨琥珀酸裂解酶(ASL)缺陷、CPS缺陷、瓜氨酸血癥和精氨酸血癥。鳥氨酸循環(huán)主要在肝臟進(jìn)行，在肝細(xì)胞線粒體中由1分子NH3和1分子CO2在CPS1催化下生成氨甲酰磷酸。氨甲酰磷酸和進(jìn)入線粒體的鳥氨酸在鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶催化下生成瓜氨酸，經(jīng)過多步催化最終分解為鳥氨酸和最終產(chǎn)物尿素。CPS1是尿素循環(huán)的第1步和限速步驟，起著重要作用。CPS1D是一種罕見的常染色體隱性遺傳的先天性尿素循環(huán)障礙，發(fā)病率為1∶62 000～1∶800 000[1-2]，根據(jù)發(fā)病年齡和臨床表現(xiàn)可分為新生兒型和遲發(fā)型[3]，新生兒型CPS1D患兒出生時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)均正常，隨著母乳、奶粉等蛋白的攝入開始出現(xiàn)精神反應(yīng)差、嗜睡、喂養(yǎng)困難、嘔吐、肌張力低、抽搐、昏迷甚至呼吸暫停等癥狀。多起病急、進(jìn)展快、死亡率高，預(yù)后不良。遲發(fā)型可于各年齡段發(fā)病，根據(jù)酶缺乏程度的不同臨床表現(xiàn)輕重不一，多因大量進(jìn)食高蛋白食物發(fā)病。

氨是一種神經(jīng)毒素，血氨高于正常值較多時(shí)可引起腦水腫，從而造成不可逆的神經(jīng)損傷，甚至死亡。氨在體內(nèi)主要通過肝臟來代謝，其方式是在肝內(nèi)經(jīng)過尿素循環(huán)合成尿素，然后通過腎臟排出體外。當(dāng)尿素循環(huán)回路受到阻礙或其中一環(huán)缺失導(dǎo)致尿素循環(huán)不能正常進(jìn)行時(shí)，血氨不能轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩仉S尿液排出體外而在體內(nèi)蓄積，從而導(dǎo)致血氨水平高于正常值而影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能甚至對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不可逆的損壞，嚴(yán)重時(shí)可造成患兒的死亡。例如，急性高氨血癥可導(dǎo)致NMDA受體活化，導(dǎo)致興奮性毒性細(xì)胞死亡、能量代謝變化和星形細(xì)胞蛋白表達(dá)的改變。在臨床主要表現(xiàn)為高氨血癥導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙相關(guān)的一些表現(xiàn)，但因其無特異性常常被誤診。國(guó)內(nèi)外有報(bào)道[4-5]1例因患兒以驚厥、抽搐為主要表現(xiàn)而被誤診為顱內(nèi)出血；馬來西亞6例在發(fā)病早期均被誤診為感染性疾病。還有患兒因起病急、病情重，尚未明確診斷就已死亡。

本例新生兒出生時(shí)呼吸、心率、膚色、肌張力、反射均正常，出生時(shí)臍動(dòng)脈血?dú)夥治觯簆H值7.26，K+4.1 mmol·L-1，喂養(yǎng)好。新生兒出生后70 h出現(xiàn)嗜睡、反應(yīng)差，肌張力增加，擁抱反射略減弱等神經(jīng)障礙癥狀，出生后75 h出現(xiàn)間斷呻吟，出生后79 h出現(xiàn)嘔吐泡沫樣物，就診于天津市兒童醫(yī)院，查血?dú)夥治觯貉?00 μmol·L-1，考慮為新生兒喝奶后身體不能將產(chǎn)生的氨代謝排出體外而導(dǎo)致的血氨異常升高。對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，但經(jīng)過喂養(yǎng)后患兒癥狀再次反復(fù)，查血氨明顯高于正常值，予血液透析治療。經(jīng)基因檢測(cè)為2號(hào)染色體19號(hào)外顯子c.2339G>A(p.(Arg780His))和29號(hào)外顯子c.3520C>T(p.(Arg1174*))雜合突變引起，CPS1D診斷明確?；純撼錾鷷r(shí)各指標(biāo)均正常，無窘迫、缺氧等表現(xiàn)，前囟平軟，張力不高。在進(jìn)食蛋白質(zhì)類食物(喂奶)72 h后逐漸出現(xiàn)反應(yīng)差、嘔吐、嗜睡、驚厥等表現(xiàn)，因由蛋白質(zhì)分解代謝產(chǎn)生的氨在體內(nèi)逐步蓄積無法排出，其臨床表現(xiàn)逐步加重，進(jìn)展較快時(shí)可出現(xiàn)呼吸衰竭、昏迷、抽搐甚至死亡。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于CPS1D的臨床報(bào)道較少，多以病例報(bào)告的形式報(bào)道，國(guó)內(nèi)僅見10例報(bào)道[6-14]。新生兒型CPS1D的預(yù)后較差，病死率、誤診率高，且對(duì)新生兒造成的損害較為嚴(yán)重，影響其神經(jīng)及運(yùn)動(dòng)發(fā)育，據(jù)有限的隨訪來看，目前最大存活年齡為6歲半[5,15]。

本病例報(bào)告旨在提高廣大醫(yī)護(hù)人員對(duì)尿素循環(huán)障礙疾病的認(rèn)識(shí)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)類似癥狀時(shí)需高度警惕以最大限度地避免對(duì)新生兒神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的影響甚至死亡。