趙 遠，閔定宏，郭光華，陳子清

(南昌大學a.研究生院醫(yī)學部； b.第一附屬醫(yī)院燒傷與創(chuàng)面修復中心，南昌 330006)

人工真皮是一種用組織工程學方法構建的可降解的真皮替代物，其最早是由美國科學家YANNAS等[1]于1980年研發(fā)的一種膜狀人工皮，隨著研究的不斷深入，目前國內外人工真皮相關的產品有Integra、Pelnac(皮耐克)、Lando(蘭度)、ProDerm、Renoskin、Matriderm和Terudermis等[2-3]。人工真皮的主要成分是從動物組織中提取加工的膠原類支架材料，其基本的修復機制是借助膠原海綿的網狀支架結構，誘導毛細血管(粗細約10 μm)和成纖維細胞(大小約為20 μm)等成分快速有序長入，2～3周膠原海綿逐漸降解，經血管化形成血運良好的類真皮組織，為皮膚移植創(chuàng)造條件，從而高質量地修復創(chuàng)面。國產的蘭度和進口的皮耐克是目前國內臨床常用的人工真皮材料。以皮耐克人工真皮產品為例，其主要成分是從豬的肌腱中提取的膠原蛋白，通過端肽酶去除端肽，加工成組織相容性高、抗原性極低的無末端膠原蛋白。雙層皮耐克由上層的硅膠膜和下層的膠原蛋白海綿層組成，上層可防止干燥、防止感染、保護創(chuàng)面，下層是多孔三維立體支架結構(孔徑70～110 μm)。單層皮耐克為單純膠原蛋白海綿層。人工真皮起初用于治療深度燒傷創(chuàng)面，經不斷改進和發(fā)展，現逐漸用于各種原因造成的皮膚軟組織缺損[4]，因上述優(yōu)點明顯，目前臨床應用廣泛。

創(chuàng)面修復涉及由多種原因引起的復雜疾病，如深度燒傷、創(chuàng)傷、放射傷、血管性疾病、壓力性損傷及糖尿病足等，往往造成大面積皮膚損傷，肌肉、肌腱、甚至骨骼外露，加之部分合并基礎代謝性疾病，使創(chuàng)面遷延不愈[5]，傳統(tǒng)的創(chuàng)面修復手段存在著各自的弊端，人工真皮材料提供真皮再生支架，有效引導新的類真皮組織再生，為創(chuàng)面修復提供了新選擇。筆者通過閱讀國內外文獻及結合自身臨床經驗，對人工真皮(皮耐克)在創(chuàng)面修復中的應用作綜述。

1 人工真皮修復深度燒傷創(chuàng)面

燒傷是常見的突發(fā)意外傷害，是指由多種熱力所引起的組織損害，包括火焰燒傷、燙傷、高壓電燒傷、化學燒傷、熱壓傷等。深Ⅱ度和Ⅲ度燒傷傷及真皮乳頭層以下，稱為深度燒傷[6]。深度燒傷壞死組織多，往往造成皮膚嚴重損傷，皮膚將失去再生能力。對于深度燒傷主要的治療方法是自體中厚皮移植，但有一定的局限性，如愈合后色素沉著、瘢痕攣縮、關節(jié)活動受限以及取皮區(qū)愈合時間長、瘢痕增生等。人工真皮最初設計用于通過誘導真皮再生來治療大面積深度燒傷，其作為真皮替代物在深度燒傷治療中的應用，為保持正常真皮的特性帶來了新的希望[7]。筆者認為，功能部位深度燒傷創(chuàng)面使用人工真皮修復，可減少關節(jié)周圍的瘢痕組織發(fā)生，防止關節(jié)運動受限、改善活動功能。于攀等[8]使用人工真皮成功修復7例90%以上體表面積深度燒傷患者膝部創(chuàng)面，隨訪2年，局部瘢痕增生輕，移植區(qū)外觀功能與正常皮膚接近，無水泡和破潰創(chuàng)面，膝關節(jié)活動自如。李廷等[9]使用人工真皮+刃厚皮二步法修復深度燒傷削痂或清創(chuàng)后創(chuàng)面，能達到中厚皮或全層皮的修復效果，且供皮區(qū)愈合快，不留瘢痕。HICKS等[10]對文獻進行系統(tǒng)評價發(fā)現，使用人工真皮修復1084例深度燒傷患者創(chuàng)面，最常見的并發(fā)癥是感染，創(chuàng)面愈合后的功能和美學效果均得到有效改善。需要注意的是，大面積深度燒傷往往合并全身多處感染，需警惕人工真皮感染壞死，此外，患者全身狀況差，可能會延長人工真皮血管化時間。

2 人工真皮修復全層皮膚損傷創(chuàng)面

全層皮膚損傷導致真皮及皮下軟組織缺損，常見原因很多，如各種外傷導致皮膚軟組織損傷、皮膚腫物切除后的缺損、壞死性筋膜炎、Ⅲ期壓力性損傷等。目前常利用全厚皮移植、各種皮瓣及皮膚移植物覆蓋等修復全層皮膚損傷創(chuàng)面，但是存在皮片成活不佳、供區(qū)損傷大、手術風險高、瘢痕明顯、皮瓣外形臃腫等不足[11]。當創(chuàng)面不大時可使用人工真皮+后期創(chuàng)面換藥，通過類真皮組織自行上皮化封閉創(chuàng)面，提高愈合質量。LOU等[12]研究發(fā)現，人工真皮通過支架的血管化可誘導上皮組織再生，加速皮膚附件細胞的增殖和分化，從而促進皮膚附屬器再生，在修復全層皮膚軟組織缺損方面效果顯著。FANG等[13]使用人工真皮聯合負壓創(chuàng)面治療技術(NPWT)及自體薄層皮片移植重建陰囊和陰莖的皮膚撕脫傷，在出院后3個月的隨訪中，患者愈合部位皮膚彈性好，排尿和性功能影響不大，對勃起的長度和性功能感到滿意。陳彬等[14]通過臨床對照研究認為，人工真皮聯合自體刃厚皮移植是修復全層皮膚缺損創(chuàng)面的一種新的簡單有效方法，效果優(yōu)于單純中厚皮片移植。筆者認為，治療此類創(chuàng)面必須結合病情評估創(chuàng)面血運，徹底清創(chuàng)，及時清除失活組織，必要時可聯合NPWT對組織清創(chuàng)進行加強、改善局部缺血、促進間生態(tài)組織恢復活性、促進肉芽組織生長[15]，然后再植入人工真皮。

3 人工真皮修復肌腱、骨外露創(chuàng)面

肌腱、骨外露創(chuàng)面是創(chuàng)面修復中的難點，往往遷延不愈造成慢性難愈性創(chuàng)面。常見于嚴重燒創(chuàng)傷、Ⅳ期壓力性損傷、腫瘤切除后創(chuàng)面等。這類創(chuàng)面通常周邊血運差，伴隨大量壞死組織附著，若處理不當，可能會造成肌腱壞死、骨髓炎等并發(fā)癥，傳統(tǒng)的治療方法有(肌)皮瓣治療。當肌腱、骨外露面積較小，或病人條件不允許行皮瓣移植時，應用人工真皮修復基本能達到相同的修復效果，且供區(qū)損傷小，受區(qū)外觀臃腫情況一般，減少了患者的身心痛苦。在治療此類創(chuàng)面過程中，可Ⅰ期對創(chuàng)面進行徹底清創(chuàng)，注意盡量保留健康肌腱功能，去除壞死骨質，無死骨或異物殘留，待創(chuàng)面清潔后再行人工真皮覆蓋。不少學者通過使用NPWT促進創(chuàng)面基底肉芽生長，減少肌腱、骨外露面積，并促進人工真皮血管化、提高人工真皮植入成活率[16]。杜偉斌等[17]通過三步序貫法治療四肢皮膚軟組織缺損合并骨或肌腱外露創(chuàng)面，有步驟地Ⅰ期清創(chuàng)聯合NPWT、Ⅱ期人工真皮覆蓋、Ⅲ期2～3周后類真皮組織上移植自體刃厚皮，此方法有效降低患處肌腱粘連的發(fā)生率，加速肉芽組織新生，提高皮片移植的成活率，愈合后功能性和美觀性良好，獲得了滿意的結果。使用人工真皮同樣可作為關節(jié)外露創(chuàng)面組織瓣移植的輔助方法，通過清創(chuàng)后植入人工真皮改善創(chuàng)基條件，提高皮瓣成活率。需要注意的是，骨外露創(chuàng)面植入人工真皮后往往血管化時間較長，其血管化過程主要起源于創(chuàng)周正常組織或鉆孔后的松質骨血供，對于大面積骨質外露患者需嚴格掌握適應證，可在外露骨質表面鉆孔后植入人工真皮，有時需要多次植入人工真皮完成血管化并覆蓋裸露骨質；對于關節(jié)腔開放的創(chuàng)面，因關節(jié)液滲出，會導致人工真皮難以成活，需慎用人工真皮。

4 人工真皮修復瘢痕松解創(chuàng)面

瘢痕(包括增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、萎縮性瘢痕和瘢痕癌)是燒創(chuàng)傷修復后常見的一種并發(fā)癥，其主要原因是真皮層的缺失使成纖維細胞過度增值，造成膠原纖維粗大，無序排列，表現為患處皮膚形態(tài)雜亂以及功能受限，久而久之易并發(fā)瘢痕潰瘍，甚至癌變可能，嚴重影響了患者、心理及身體健康[18]。瘢痕的防治一直是醫(yī)學界的難題，常見的治療方法有外力壓迫、硅酮類制劑、皮質類固醇類藥物、激光、手術治療等，但療效多不盡如人意。真皮層的缺失是瘢痕增生的關鍵，理想的組織修復方法是增加真皮組織厚度，人工真皮的出現推動了瘢痕預防及修復取得重大進展。不少學者使用人工真皮聯合自體刃厚皮移植修復各種瘢痕松解后的皮膚缺損創(chuàng)面，治療效果滿意，而且減輕了供皮區(qū)瘢痕增生。尹詩璐等[19]發(fā)現，人工真皮作為真皮再生支架，誘導真皮重建，可有效解決真皮缺失引起的創(chuàng)面修復難題，能抑制瘢痕收縮，還能有效降低瘢痕切除修復后的瘢痕發(fā)生。楊力等[20]使用人工真皮聯合自體刃厚皮片移植治療11例關節(jié)部位瘢痕松解創(chuàng)面，隨診6個月至2年，關節(jié)活動、皮膚彈性、耐磨性改善，局部外觀畸形、瘙癢癥狀明顯減輕。瘢痕防治理念應該貫穿創(chuàng)面治療的全過程，應該堅持早期、聯合、充分的治療原則[21]。對于瘢痕增生和(或)攣縮明顯的患者，應用人工真皮材料修復手術切除松解后的創(chuàng)面，可改善患處外觀和功能，防止瘢痕反復破潰及惡變。瘢痕松解后應嚴格止血、適當限制關節(jié)部位活動，防止出血及人工真皮挪動影響人工真皮成活。

5 人工真皮修復糖尿病足潰瘍創(chuàng)面

糖尿病足是因糖尿病周圍神經、血管病變及局部感染等因素引起的常見并發(fā)癥，主要表現為足部皮膚潰瘍、壞疽或深部組織感染壞死。糖尿病足發(fā)病率高，疾病進展快，治療周期長，修復困難，嚴重影響患者生活質量，為近年來研究的熱點。糖尿病足潰瘍創(chuàng)面往往表現為“外小內大”，足表面?zhèn)谛《畈拷M織感染壞死嚴重，經反復清創(chuàng)后容易形成竇道和局部組織大量缺損，人工真皮的出現，解決了如何填補組織缺損的難題。對于竇道或深部組織缺損創(chuàng)面，待創(chuàng)面清潔，創(chuàng)周無感染，使用單層人工真皮(膠原海綿層)填充，表面可使用雙層人工真皮覆蓋，待人工真皮血管化形成類真皮組織后，再行植皮或縫合閉合創(chuàng)面[22]。TSUI等[23]通過實驗研究發(fā)現，使用人工真皮為糖尿病足潰瘍的愈合提供了合適的支架和微環(huán)境，積極的創(chuàng)面床準備和合適的人工真皮植入時機可增加治療成功率，最終加速糖尿病創(chuàng)面的直接愈合或為繼發(fā)植皮做好準備。李日紹等[24]使用人工真皮可大大提高糖尿病足潰瘍修復成功率，縮短了創(chuàng)面愈合時間，并且形成的新膠原蛋白與正常真皮膠原蛋白沒有區(qū)別，可改善患者生活質量。但治療糖尿病足時必須嚴格控制血糖、嚴控創(chuàng)面感染，改善血管、神經等并發(fā)癥，防止足部感染壞死加重，以免影響人工真皮成活及創(chuàng)面生長愈合。

6 人工真皮修復其他慢性難愈性創(chuàng)面

慢性難愈性創(chuàng)面目前尚未形成統(tǒng)一的定義，通常指因各種原因導致創(chuàng)面經久不愈。包括代謝性(糖尿病、痛風)、外傷性、壓力性(壓瘡、褥瘡)、血管性(動脈、靜脈)、癌性、放射性、藥物性、感染性創(chuàng)面等[25]。隨著人口老齡化不斷加劇，慢性難愈性創(chuàng)面發(fā)病率不斷呈現增高，其發(fā)病機制復雜，臨床治療困難，不僅給患者及家庭帶來了無盡的痛苦，也給社會帶來了沉重的負擔。近年來，關于治療難愈性創(chuàng)面的新方法有生長因子、負壓創(chuàng)面治療技術、組織工程技術、干細胞技術、基因治療技術等[26]。慢性難愈性創(chuàng)面大多基底及創(chuàng)周血運不良，反復清創(chuàng)、擴創(chuàng)后皮膚組織嚴重缺陷又影響了難愈性創(chuàng)面愈合的過程和質量，人工真皮作為新的組織工程材料，來源廣泛，操作簡單，在治療慢性難愈性創(chuàng)面的循證醫(yī)學證據正在不斷增加。MORIMOTO等[27]使用開孔雙層人工真皮聯合NPWT修復小腿靜脈潰瘍創(chuàng)面，利于傷口滲出液從開孔處排出，同時，持續(xù)的負壓吸引治療通過開孔可刺激血管內皮細胞的遷移和增殖，再通過二期移植自體網狀刃厚皮封閉創(chuàng)面，臨床效果滿意。ROMANO等[28]在對20例原發(fā)性頭皮腫瘤切除后的頭皮缺損創(chuàng)面上植入人工真皮，短期內顱骨得到類真皮組織覆蓋，防止了延遲愈合，避免了干擾腫瘤后期隨訪。董博等[29]使用人工真皮聯合NPWT修復骶尾部壓力性損傷創(chuàng)面，未行皮瓣轉移及植皮，26位患者全部愈合良好，隨訪效果滿意。對于慢性竇道創(chuàng)面，沿壞死腔徹底清除壞死組織至新鮮創(chuàng)面，可使用單層人工真皮填塞修復，但應去除竇道原發(fā)病因，且生理腔道禁用。值得注意的是，人工真皮不能取代外科清創(chuàng)，植入人工真皮前需徹底清創(chuàng)；慢性創(chuàng)面是全身疾病在局部的一種損傷形式，治療慢性難愈性創(chuàng)面時需要改善全身情況，積極對癥處理原發(fā)基礎疾病。

7 人工真皮的優(yōu)缺點

人工真皮在燒傷與創(chuàng)面修復科中的應用范圍不斷擴大，其優(yōu)勢有：1)作為真皮支架結構誘導真皮組織生長，薄的刃厚皮片移植也可有中厚皮或全層植皮相當的治療效果，即復合皮的治療效果與中厚皮或全層皮的相當；2)人工真皮可用于組織缺損大、肌腱、骨骼外露創(chuàng)面和多種難愈性創(chuàng)面的治療，一定程度上可代替皮瓣等損傷較大的修復方式，為修復創(chuàng)面提供了新選擇；3)改善創(chuàng)面愈合后色澤、柔軟度、耐磨性等，保證肢體關節(jié)部位功能，提高患者的生活質量；4)供皮區(qū)損傷小、愈合快、不留瘢痕；5)材料易獲得，手術操作簡單、風險小，減輕了醫(yī)生工作強度。作為組織工程結構性支架材料，使用人工真皮最常見的并發(fā)癥是感染，需注意術中徹底清創(chuàng)，加強抗感染措施，適度裁剪，縫合緊密，使產品邊緣與創(chuàng)面充分貼附，適度加壓包扎，防止破壞支架結構[30]。盡管人工真皮材料在創(chuàng)面修復上取得了很好的治療效果，但是，人工真皮仍存在高價格、有限抗感染性、血管化時間長、兩步法手術所需治療時間較長等缺點，且重建后的皮膚缺乏毛囊、皮脂腺、汗腺結構，沒有免疫細胞、色素細胞、血管內皮細胞等，柔軟性、耐磨性也不如原來的皮膚，且遠期效果仍需繼續(xù)觀察，這些一定程度上限制了人工真皮的使用。且使用人工真皮修復深度損傷創(chuàng)面后，創(chuàng)周仍有較明顯瘢痕。對豬、牛、馬等組織或蛋白過敏的患者，使用相應動物源性人工真皮需謹慎。未來研究的重點應該是進一步改進這項技術，制造更加完美的皮膚替代物，恢復天然皮膚的完整解剖結構和生理功能[31]。

8 小結與展望

作為生物材料合成的真皮替代物，人工真皮本質上是一種具有生物活性的供自體細胞生長爬行于其中的臨時性支架材料和可吸收敷料。使用人工真皮修復創(chuàng)面，手術風險低，操作簡單，明顯提高愈合后外觀和功能，瘢痕增生少，創(chuàng)面修復質量高，其優(yōu)點大于缺點，是修復深度創(chuàng)面的重要方式之一?，F有的人工真皮材料無論是皮耐克亦或是蘭度，無論豬組織來源還是牛組織來源，都無法完全替代天然皮膚，未來的人工真皮材料應具有更好的抗菌功能、機械強度、生物活性、生物相容性和可降解性。隨著皮膚組織再生技術進步，人工真皮未來發(fā)展的方向應該是通過整合支架材料，種子細胞和生物活性因子等，構建更加完美的復合型人工真皮，如人工真皮聯合生長因子、富血小板血漿(PRP)，加速人工真皮血管化；人工真皮聯合皮膚干細胞，通過誘導使其分化形成免疫細胞、血管內皮細胞、毛囊細胞、汗腺細胞、色素細胞等，有望構建功能更為齊全的皮膚；通過將活細胞與生物支架材料整合，在支架上逐層添加功能細胞和材料進行三維(3D)生物打印，構建真正意義上的人工皮膚等[32]。相信隨著組織工程學和再生醫(yī)學的不斷進步，燒傷與創(chuàng)面修復會變得更加簡單有效。