劉毛毛，賀業(yè)新

作者單位：1.山西醫(yī)科大學，太原030001；2.山西醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院磁共振室，太原030012

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1]。高級別腦膠質(zhì)瘤(high-grade glioma，HGG)惡性程度高，腫瘤細胞異質(zhì)性高，呈浸潤性生長，手術(shù)難以徹底切除。通常術(shù)后需要輔助放療、化療或者同步放化療，但是術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然很高。不同復(fù)發(fā)模式的HGG患者其生存預(yù)后也存在很大差異[2]。MRI是預(yù)測HGG復(fù)發(fā)模式的重要手段，其不僅可以通過對腫瘤術(shù)前位置、體積、形態(tài)的測量分析來預(yù)測復(fù)發(fā)模式，還可以提供組織代謝、化學環(huán)境變化等信息。準確地預(yù)測HGG復(fù)發(fā)模式有很大意義。因此，有關(guān)HGG復(fù)發(fā)模式的影響因素正在研究和探索中。

1 復(fù)發(fā)模式

目前，HGG 術(shù)后復(fù)發(fā)模式還沒有統(tǒng)一定義，使用的分類基于所研究的具體因素而定。有研究[3,26]根據(jù)復(fù)發(fā)腫瘤與放射治療目標的空間關(guān)系將復(fù)發(fā)模式分為野中心復(fù)發(fā)、野內(nèi)復(fù)發(fā)、野邊緣復(fù)發(fā)及遠處復(fù)發(fā)。野中心復(fù)發(fā)為復(fù)發(fā)灶在95%的等劑量曲線內(nèi)的體積≥95%；野內(nèi)復(fù)發(fā)為復(fù)發(fā)灶在95%的等劑量曲線內(nèi)的體積＜95%且≥80%；野邊緣復(fù)發(fā)為復(fù)發(fā)灶在95%的等劑量曲線內(nèi)的體積＜80%且≥20%；遠處復(fù)發(fā)為復(fù)發(fā)灶在95%的等劑量曲線內(nèi)的體積＜20%。其中野中心、野內(nèi)、野邊緣復(fù)發(fā)也稱局部復(fù)發(fā)。也有研究[4]根據(jù)復(fù)發(fā)灶距離術(shù)腔的距離將復(fù)發(fā)模式分為局部復(fù)發(fā)、非局部復(fù)發(fā)。普遍將局部復(fù)發(fā)定義為復(fù)發(fā)灶位于原術(shù)腔內(nèi)、與術(shù)腔相連續(xù)或與術(shù)腔不相連且距離腔外2 cm 范圍內(nèi)；非局部復(fù)發(fā)則是指與術(shù)腔不相連且超出腔外2 cm范圍[5,6]。非局部復(fù)發(fā)包括遠距離復(fù)發(fā)、室管膜下和軟腦膜播散。HGG 復(fù)發(fā)模式與諸多因素有關(guān)，包括基因、治療方案等臨床因素和腫瘤位置、體積、水腫程度等腫瘤因素。

2 通過臨床因素預(yù)測HGG復(fù)發(fā)模式

2.1 患者基因

HGG 具有生物異質(zhì)性，分子遺傳學是HGG 復(fù)發(fā)模式的一個決定性因素[7]。Yoon等[8]認為局部復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastomas multiforme，GBM)具有原發(fā)腫瘤所攜帶的大部分突變基因，呈線性進化；遠距離復(fù)發(fā)GBM 僅攜帶一部分原發(fā)腫瘤的突變基因，呈分支進化。HGG不同復(fù)發(fā)模式的發(fā)生與患者體內(nèi)某些基因改變有關(guān)。Yamaki 等[9]通過167 例GBM 患者的基因檢測和復(fù)發(fā)模式分析認為CD133 高表達與遠距離復(fù)發(fā)有關(guān)。Tini 等[7]研究認為表皮生長因子受體表達量越低，復(fù)發(fā)模式就越傾向野中心和野內(nèi)復(fù)發(fā)。Ge 等[4]研究認為信號蛋白P53、細胞增殖抗原標記物Ki-67 表達增加與非局部復(fù)發(fā)的發(fā)生有著密切關(guān)系。Jiang等[2]研究認為O6-甲基鳥嘌呤-DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶啟動子的甲基化是非局部復(fù)發(fā)的危險因素。Back等[10]研究認為異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)野生型膠質(zhì)瘤患者局部復(fù)發(fā)比例明顯高于IDH 突變型?；颊叩幕蚋淖円矔绊懩[瘤的表現(xiàn)，進而間接預(yù)測復(fù)發(fā)模式。Jungk 等[11]研究發(fā)現(xiàn)IDH 突變型患者更易出現(xiàn)室管膜下區(qū)(subventricular zone，SVZ)受累，SVZ 受累患者非局部復(fù)發(fā)率較高。

2.2 治療方案

目前，手術(shù)仍然是HGG 治療的基礎(chǔ)，神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)和術(shù)中MRI 可實現(xiàn)腫瘤的可視化，能夠更準確地切除HGG。HGG 的標準術(shù)后輔助治療是聯(lián)合放化療，近年來分子靶向治療、免疫治療以及腫瘤電場治療均取得了一定突破[12]。治療方案的選擇和實施對復(fù)發(fā)模式及患者生存預(yù)后有著較大影響。有研究[13]認為擴大手術(shù)切除范圍可以增加非局部復(fù)發(fā)的概率。Jiang 等[2]認為擴大手術(shù)切除范圍、放療與復(fù)發(fā)模式并沒有明顯的相關(guān)性，化療是非局部復(fù)發(fā)的保護因素。而Choi 等[14]研究認為放療是非局部復(fù)發(fā)的危險因素。也有學者[4]認為與單純化療相比，術(shù)后聯(lián)合放化療能夠更有效地抑制局部腫瘤生長，非局部復(fù)發(fā)率更高。

3 通過MRI預(yù)測HGG復(fù)發(fā)模式

3.1 常規(guī)MRI技術(shù)

MRI 多序列、多方位成像，能較好地顯示腫瘤以及腫瘤與周圍腦組織的關(guān)系。尤其是近年來神經(jīng)導(dǎo)航通過3D 薄層重建實現(xiàn)了對腫瘤位置、邊界、體積的準確評估以及對手術(shù)入路的精準設(shè)計，提高了切除的準確性[16]。神經(jīng)導(dǎo)航結(jié)合術(shù)中MRI不僅能夠避免損傷重要腦功能區(qū)，還能提高腫瘤切除率。

3.1.1 腫瘤體積

腫瘤患者手術(shù)前后病灶大小是評估患者病情的基本量化指標。大多研究對術(shù)前腫瘤體積的測量采用二維公式計算和三維重建方法。神經(jīng)導(dǎo)航通過3D 薄層重建能夠更加精確地獲得腫瘤大小及周圍浸潤生長的相關(guān)信息。Tejada等[17]研究認為術(shù)前T1WI 增強相上腫瘤體積高于54 cm3的患者非局部復(fù)發(fā)率為66.6%，F(xiàn)LAIR 相上腫瘤體積變化與復(fù)發(fā)模式之間無顯著相關(guān)性。術(shù)后殘留病灶體積的測定，主要是為了確定手術(shù)切除程度，而切除程度的大小對復(fù)發(fā)模式有一定的影響。目前術(shù)中MRI能夠使手術(shù)切除程度更精確化。

3.1.2 腫瘤位置

神經(jīng)導(dǎo)航結(jié)合常規(guī)MRI 可以直觀地體現(xiàn)腫瘤位置和邊界，很好地顯示腫瘤體積和腫瘤灶多少。SVZ包含大量的神經(jīng)原始細胞及腫瘤干細胞，腫瘤干細胞具有自我更新、無限繁殖、多向分化和遷移特性。Huang 等[18]認為腫瘤接觸SVZ 是腫瘤復(fù)發(fā)的獨立危險因素。有研究[2,19]認為HGG患者SVZ受累與軟腦膜播散、遠處復(fù)發(fā)和生存率降低有關(guān)。也有研究[9,11]通過分析SVZ、皮質(zhì)雙重因素對復(fù)發(fā)模式的影響發(fā)現(xiàn)，術(shù)前SVZ 未受累、皮質(zhì)受累組患者更易出現(xiàn)非局部復(fù)發(fā)；單純SVZ 受累不影響HGG的復(fù)發(fā)模式。膠質(zhì)瘤根據(jù)病灶數(shù)目多少常表現(xiàn)為單灶性和多灶性，二者的治療方案、預(yù)后結(jié)果不同[20]。Rades等[21]認為多灶性HGG 患者生存率明顯低于單灶性HGG 患者。多灶性GBM 患者預(yù)后不佳與Ki-67 增殖指數(shù)增加有關(guān)[22]。Syed 等[23]也認為多灶性GBM患者預(yù)后較差，但單灶性GBM患者與多灶性GBM患者的復(fù)發(fā)模式相似。

3.1.3 水腫程度及形態(tài)

HGG術(shù)后復(fù)發(fā)易發(fā)生于瘤周水腫區(qū)[24]，瘤周水腫促進了膠質(zhì)瘤細胞的侵襲，明顯影響患者的預(yù)后。根據(jù)術(shù)前瘤周水腫可以預(yù)測HGG 術(shù)后復(fù)發(fā)模式，進而為準確勾畫靶區(qū)提供依據(jù)。HGG 復(fù)發(fā)模式與瘤周水腫程度和水腫形態(tài)相關(guān)。劉水源等[25]認為水腫程度較輕、水腫形態(tài)為類圓形患者，復(fù)發(fā)模式以局部復(fù)發(fā)為主；水腫程度較重、水腫形態(tài)為不規(guī)則型患者，復(fù)發(fā)模式多傾向非局部復(fù)發(fā)。瘤周水腫越重，水腫區(qū)的膠質(zhì)瘤細胞數(shù)量越多、侵襲范圍越廣，復(fù)發(fā)模式就越傾向非局部復(fù)發(fā)。而Tu 等[26]認為瘤周水腫越重，野內(nèi)和野邊緣復(fù)發(fā)概率越高。由此可見瘤周水腫對HGG患者復(fù)發(fā)模式的影響尚無定論。

利用常規(guī)MRI結(jié)合神經(jīng)導(dǎo)航預(yù)測HGG復(fù)發(fā)模式具有重要的意義，然而其只能單純地反映腫瘤位置、體積、形態(tài)和水腫區(qū)等宏觀信息，不能提供代謝、病理生理和功能等多維度信息。

3.2 擴散加權(quán)成像

擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)是一種單指數(shù)模型，基于體內(nèi)水分子的微觀運動僅受水分子擴散運動的影響，表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coeficient，ADC)值可對水分子擴散運動的受限程度進行量化評估。

DWI對于診斷急性腦梗死具有較高敏感度和特異度,已經(jīng)成為診斷急性腦梗死常用的影像學檢查方法。Furuta等[27]認為GBM患者術(shù)區(qū)周邊圍繞DWI高信號提示預(yù)后較好，其總生存期和無進展生存期較長。腫瘤通過產(chǎn)生復(fù)雜的微血管網(wǎng)絡(luò)滿足其營養(yǎng)需求，術(shù)區(qū)血管損傷阻斷了周圍組織的血液供應(yīng)，破壞了腫瘤生長的微環(huán)境，因此術(shù)區(qū)周圍梗死范圍可能與HGG復(fù)發(fā)模式有關(guān)。Thiepold等[28]研究認為術(shù)區(qū)周圍發(fā)生梗死的GBM患者比未發(fā)生梗死的患者更易發(fā)生遠距離復(fù)發(fā)。Bette等[29]研究也顯示術(shù)后梗死體積越大，患者越有可能出現(xiàn)遠距離復(fù)發(fā)，同時復(fù)發(fā)灶越易接觸到室管膜和硬腦膜。Curtin等[30]認為除了梗死造成的低氧環(huán)境之外，腫瘤細胞的固有遷移和增殖速率也是驅(qū)動非局部復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。但也有研究[31]認為非梗死組和梗死組之間局部復(fù)發(fā)比例無顯著差異。

水分子的微觀運動受到水分子擴散和毛細血管內(nèi)血液循環(huán)雙重影響。DWI僅可以反映水分子的自由運動，而雙指數(shù)模型擴散，即體素內(nèi)不相干運動擴散加權(quán)成像(introvoxel incoherent motion-DWI，IVIM-DWI)可同時獲得水分子自由擴散運動和微循環(huán)灌注信息。腦灌注信息又與腫瘤血管生成程度密切相關(guān)，腫瘤生長所需營養(yǎng)主要靠微血管提供，因此通過檢測腦灌注信息就可以了解腫瘤營養(yǎng)狀態(tài)。已經(jīng)有學者[32]證實IVIM-DWI 技術(shù)可以評估SD 大鼠C6 腦膠質(zhì)瘤微環(huán)境缺氧狀態(tài)。這就為我們提供了思路，IVIM-DWI 技術(shù)能否通過術(shù)后乏氧程度來預(yù)測HGG 復(fù)發(fā)模式。目前相關(guān)文獻尚未見報道，故需展開新的研究來驗證上述假設(shè)。另外，雖然IVIM 較DWI 技術(shù)顯示出獨特的優(yōu)勢，但由于b 值的選擇與分布尚未得到完全統(tǒng)一，研究結(jié)果可能存在一定差異[33]。

4 通過影像組學預(yù)測HGG復(fù)發(fā)模式

影像組學是一種通過計算機算法從醫(yī)學影像圖像中高通量地提取大量數(shù)字化影像組學量化特征的方法，通過結(jié)合機器學習方法，對特征進行篩選、分析，深度挖掘其代表的生物學信息，從而輔助臨床診斷、治療等工作[34]。

基于不同MRI 技術(shù)的影像組學在膠質(zhì)瘤鑒別診斷、腫瘤分級、分子分型、療效監(jiān)測及預(yù)后評估等方面有深入的研究[35]。近年來，影像組學在預(yù)測HGG復(fù)發(fā)模式方面也體現(xiàn)出一定價值。Yan 等[36]研究通過常規(guī)MRI 結(jié)合擴散張量成像、DWI的影像組學分析發(fā)現(xiàn)，采用影像組學分析預(yù)測復(fù)發(fā)模式的準確度為77.5%～82.5%，而采用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法預(yù)測復(fù)發(fā)模式的準確度可以更高。Shim等[37]研究發(fā)現(xiàn)基于動態(tài)增強的影像組學能夠較好地預(yù)測復(fù)發(fā)模式，預(yù)測局部復(fù)發(fā)時AUC 為0.969，預(yù)測非局部復(fù)發(fā)時AUC 為0.864。復(fù)發(fā)模式聯(lián)合復(fù)發(fā)時間的可靠前期預(yù)測可能更有助于個體化治療。Fathi 等[38]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤增強區(qū)、非增強區(qū)和周圍水腫區(qū)的影像學特征不僅可以預(yù)測HGG 復(fù)發(fā)模式還可以預(yù)測復(fù)發(fā)時間。這為HGG患者術(shù)后得到準確、及時、有效的治療提供了有力支持。

5 總結(jié)

綜上所述，從目前國內(nèi)外研究中可以看出，基因、治療方案、腫瘤的位置、體積、水腫程度和術(shù)后梗死范圍等是目前影像學在預(yù)測HGG復(fù)發(fā)模式研究中的主要方向。MRI在預(yù)測HGG復(fù)發(fā)模式方面，可通過不同的MRI序列和影像組學評估患者腫瘤因素并結(jié)合臨床做出較為準確的預(yù)測。隨著技術(shù)進步,神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合術(shù)中MRI 已經(jīng)越來越多地應(yīng)用于腦功能區(qū)HGG 手術(shù),在精準定位腫瘤、準確評估體積、提高手術(shù)全切率和降低術(shù)后并發(fā)癥等方面體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。雖然MRI 在預(yù)測HGG 復(fù)發(fā)模式的研究中展現(xiàn)了較好的效果，但仍存在一定局限性：首先，相關(guān)研究尚處于初級階段，國內(nèi)外對HGG 術(shù)后復(fù)發(fā)模式的定義缺乏統(tǒng)一標準，會在不同程度上影響研究結(jié)果。其次，以往對HGG復(fù)發(fā)模式的研究多局限于單一序列掃描，缺乏多模態(tài)成像技術(shù)對復(fù)發(fā)模式的研究。影像組學技術(shù)通過高通量提取圖像特征，為更加精準評估HGG患者術(shù)后復(fù)發(fā)模式提供了新方法。隨著人工智能的不斷發(fā)展，多模態(tài)磁共振成像技術(shù)與影像組學技術(shù)深度融合，將為臨床工作提供更加可靠的信息。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。