趙佳，李華兵

作者單位：1.山西醫(yī)科大學(xué)，太原030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬晉城大醫(yī)院磁共振室，晉城048006

近年來，亞洲地區(qū)直腸癌的發(fā)病率呈上升趨勢[1]，應(yīng)用影像學(xué)方法準(zhǔn)確評估直腸癌分期及治療反應(yīng)對臨床制訂個性化治療方案至關(guān)重要。MRI以其多方位成像、高軟組織分辨率的優(yōu)點成為臨床主要選擇成像方式，擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)與常規(guī)MRI 聯(lián)合可反映組織擴散信息。體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像是DWI的衍生序列，可定量反映腫瘤組織細(xì)胞密度、微循環(huán)血管密度等微觀結(jié)構(gòu)的變化，提高了DWI 對組織特征的敏感性，對臨床直腸癌術(shù)前分期、組織病理學(xué)分級及預(yù)測新輔助治療后反應(yīng)有輔助診斷價值。

1 IVIM基本原理及簡介

DWI 反映組織中線性的水分子運動是基于分子擴散符合高斯分布，其參數(shù)ADC 值僅反映擴散信息，而活體組織內(nèi)擴散的水分子與細(xì)胞膜、大分子間存在相互作用，其擴散符合非高斯分布。1986年，Le Bihan等[2]提出IVIM，指的是在給定體素內(nèi)和測量時間內(nèi)的平移運動，可呈現(xiàn)速度在方向、振幅上的分布，隨b值增加，體內(nèi)非高斯分布的分子運動顯示更為明顯。相較IVIM 參數(shù)ADC 值僅反映生物組織擴散信息，IVIM 參數(shù)將灌注與純擴散運動區(qū)分開來，可更為全面地反映組織細(xì)胞功能學(xué)信息[3]。大多數(shù)研究采用分段非線性最小二乘法擬合，b 值閾值為200 s/mm2，得到IVIM 定量參數(shù)：D、D*及f。其中，D為單純擴散系數(shù)，排除了生理性灌注效應(yīng)，相對真實反映組織內(nèi)水分子的擴散狀態(tài)；D*是灌注系數(shù)，反映細(xì)胞外水分子的假擴散運動，即組織的灌注特性；而f 值是灌注分?jǐn)?shù)，代表毛細(xì)血管內(nèi)水分子運動與體素中水分子總量之比，反映D和D*兩者間作用權(quán)重。IVIM 最早應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，IVIM技術(shù)逐漸應(yīng)用于實質(zhì)臟器的病變檢查，但因空腔臟器運動偽影較大及測量參數(shù)可重復(fù)性欠佳，在直腸病變的應(yīng)用相對較少，仍有較大的發(fā)展空間。

2 IVIM在直腸癌的應(yīng)用

2.1 直腸癌診斷與鑒別診斷

臨床上直腸癌的診斷多依據(jù)直腸指診及纖維直腸內(nèi)鏡，但對于直腸良惡性病變的鑒別，腫瘤及非腫瘤性的病變及腸鏡病理難以取材的病變，IVIM 成像可提供參考依據(jù)。在直腸腫瘤與非腫瘤性病變的IVIM 研究中，任繼鵬等[4]研究直腸癌組織ADC 值、D 值顯著低于正常直腸組織，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，其閾值為分別為1.275×10-3mm2/s，0.838×10-3mm2/s，而f、D*差異無統(tǒng)計學(xué)意義。趙雪梅[5]研究D、D*有一定診斷價值，正常組織與腫瘤組織間f 值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，但尚未明確IVIM 參數(shù)閾值。D 值反映真實水分子擴散狀態(tài)，直腸癌腫瘤細(xì)胞數(shù)目增加、微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變、腫瘤引起周圍促結(jié)締組織增生反應(yīng)等可致組織擴散受限[6]，D 值下降。IVIM 參數(shù)D*、f 值研究差異性較大，邱麟等[7]研究腫瘤組織D*值顯著高于正常腸壁，而f 值低于正常腸壁，與前述中作者[4，5]結(jié)果不一致。原因可能是D*值受血流流速和血管幾何結(jié)構(gòu)的影響，理論上腫瘤血管再生會致D*增加，而實際上腫瘤微觀結(jié)構(gòu)復(fù)雜，微小壞死囊變均可導(dǎo)致測量值發(fā)生變化；而f 值反映有效血容量，盡管腫瘤組織血供豐富，但其脈管系統(tǒng)穩(wěn)定性差，可能存在無效的微循環(huán)灌注，因而f 值穩(wěn)定性欠佳。而在良惡性直腸腫瘤的鑒別中，有文獻[8]報道IVIM參數(shù)D、f值具有鑒別直腸腺癌與腺瘤價值，D 值閾值0.807×10-3mm2/s。類似，王靈華等[9]研究指出在診斷直腸癌與直腸管狀絨毛狀腺瘤時D 值敏感度(87.9%)高于ADC值(81.8%)，D值閾值0.788×10-3mm2/s。也有研究[10]表明IVIM 雙指數(shù)模型所得參數(shù)較DWI 參數(shù)能提高鑒別良、惡性組織的準(zhǔn)確性，但尚未有一致性結(jié)論。綜上，IVIM 可為直腸癌的診斷及鑒別診斷提供參考依據(jù)，其中D 值診斷效能較高，尚未明確IVIM參數(shù)閾值。

2.2 直腸癌T分期與分級

直腸癌分期、組織病理學(xué)分級是影響臨床選擇直腸癌治療方案及判斷預(yù)后的重要指標(biāo)，Ⅰ期結(jié)直腸癌的五年相對生存率為90%，而進展為Ⅳ期其五年相對生存率僅為14%[11]。MRI常規(guī)成像識別T2、T3 期有局限性，小血管穿透肌層和結(jié)締組織增生反應(yīng)常致使腫瘤過度分期，DWI聯(lián)合MRI常規(guī)成像可識別擴散受限的腫瘤組織有助于分期。但DWI 受微循環(huán)灌注影響并不能真實反映體內(nèi)水分子的擴散運動，有文獻[12]報道IVIM 較DWI 在反映直腸癌不同T 分期組織病理學(xué)特征方面更加敏感。王智君等[13]的研究顯示隨T 分期增加，D 值下降，而ADC、D*、f差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，側(cè)面反映D值具有較高的敏感度，而在不同分化組間的參數(shù)比較中，D 值組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，這也表明相較于ADC 值，D 值可能在反映病理分級上更為準(zhǔn)確。而李愛銀[14]研究T2、T3 期診斷中D 值敏感度63.64%，特異度86.67%，閾值0.862×10-3mm2/s，相對敏感度不高，但D與D*綜合診斷時敏感度達81.82%，證實IVIM對直腸癌T分期診斷具有一定價值。但也有研究[15]顯示不同分期、分級間IVIM 參數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。理論上，惡性腫瘤的不均質(zhì)性增加會導(dǎo)致擴散受限程度增加，隨T 分期增加，腫瘤組織細(xì)胞密度更大，周圍間隙更小，D 值下降。推測上述研究不一致可能與腫瘤微觀結(jié)構(gòu)復(fù)雜、部分腫瘤僅表現(xiàn)為深度的浸潤、研究者ROI 的選定方法不同有關(guān)。在組織病理學(xué)分級的診斷上，ADC 值受微循環(huán)灌注的影響，其反映分化程度的價值可能被高估[16]。Geng 等[17]提出IVIM 參數(shù)D 可定量反映組織細(xì)胞密度，對預(yù)測高級別直腸癌的敏感度較高，f診斷效能較低，D*差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而段書峰等[18]研究D*、D 可預(yù)測病理分化程度，f 值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。D*值和f 值均是反映組織灌注特性的參數(shù),研究結(jié)果缺乏一致性，推測原因為D*值對噪聲敏感[19]，研究者采用掃描前腸道準(zhǔn)備、掃描方法等不同，產(chǎn)生的噪聲也不同，使得研究結(jié)果不同。而f 值與組織單位體積內(nèi)的微血管數(shù)量、密度相關(guān)[12]，血管通透性、表面積或細(xì)胞外間隙容積等因素均可影響f 值，因而f值可重復(fù)性欠佳。綜上，D*、f 是否能準(zhǔn)確判斷直腸癌組織的分級、分期仍有待研究，D 值是IVIM 參數(shù)中較為穩(wěn)健的參數(shù)，在反映直腸癌分期、分級方面有潛在價值，其敏感度是否高于ADC 值尚未形成一致性結(jié)論。

2.3 直腸癌N分期

目前，直腸癌的N 分期主要是通過MRI、CT 上淋巴結(jié)形態(tài)特征來判斷，然而僅憑形態(tài)大小的判斷難以區(qū)分正常淋巴結(jié)、反應(yīng)性增生淋巴結(jié)及轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。IVIM參數(shù)顯示功能學(xué)信息的優(yōu)勢得以應(yīng)用。有研究[20,21]認(rèn)為ADC、D值在良、惡性淋巴結(jié)之間有較高的敏感度，而D 值在良惡性淋巴結(jié)之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與許梅海[22]研究一致，其研究中DWI 參數(shù)eADC值曲線下面積為0.999，敏感度達100%，特異度達97.5%，較IVIM 參數(shù)更具價值。Long 等[23]研究ADC 值在不同短徑良惡性淋巴結(jié)間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而D值在短徑3～5 mm的淋巴結(jié)中差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Yang 等[24]對116 例直腸標(biāo)本短徑大于5 mm 的168 枚淋巴結(jié)做分析，得出D 值、f 值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且惡性淋巴結(jié)表現(xiàn)出較高的D 值，這可能與毛細(xì)血管退縮與血容量減少致淋巴結(jié)壞死有關(guān)。而趙志偉等[25]研究D 值在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)更低，原因可能是腫瘤細(xì)胞侵犯淋巴結(jié)并在其內(nèi)增殖，淋巴液的自由流動受限，導(dǎo)致D 值低于非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。眾多研究IVIM 參數(shù)識別直腸癌淋巴結(jié)狀態(tài)的準(zhǔn)確性不同，各個參數(shù)的有效性也不同，推測可能與不同研究者納入壞死性淋巴結(jié)所占的比例不同，且各個參數(shù)受多種因素影響有關(guān)。DWI、IVIM 在良惡性淋巴結(jié)鑒別中有一定的作用，比較二者鑒別淋巴結(jié)價值的研究較少。

2.4 評估新輔助治療有效性

局部進展期直腸癌往往采用新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT)后全直腸系膜切除術(shù)，但患者個體差異大，腫瘤的應(yīng)答反應(yīng)不完全相同，是否達病理完全緩解(pathological complete remission，pCR)對于后續(xù)治療方案選擇有巨大影響。因而，臨床需求早期識別pCR 及對NCRT反應(yīng)不良的患者。NCRT治療中腫瘤組織的形態(tài)學(xué)改變往往晚于微環(huán)境變化，功能成像DWI預(yù)測pCR狀態(tài)的價值得到初步肯定[26,27]。而IVIM定量參數(shù)較DWI可更加敏感地反映腫瘤微觀特征，表現(xiàn)為D 反映細(xì)胞性，f 反映血管性。有文獻[28]提出IVIM 參數(shù)預(yù)測治療反應(yīng)效能高于DWI：治療后D 值變化百分比與ADC 值變化百分比的診斷敏感度(90.0% vs. 80.0%)、特異度(75.0% vs. 65.6%)。類似地，Xu等[29]研究D 值變化百分比、治療后f 值、治療前ADC 值在預(yù)測pCR 時曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.832、0.812、0.802，可見D 的診斷效能較高，這與Hu 等[30]觀點一致，但Liang 等[31]持不同意見。這可能與研究者設(shè)置b 值不同、IVIM 參數(shù)可重復(fù)性欠佳等有關(guān)。另外，IVIM 模型較為復(fù)雜，Bakke[32]等利用簡化的IVIM方法得出灌注分?jǐn)?shù)f亦可顯著預(yù)測進展期腫瘤對NCRT的組織病理學(xué)反應(yīng)。綜上，D值在反映細(xì)胞密度方面較ADC值更為準(zhǔn)確，D及其變化值百分比可能成為潛在預(yù)測新輔助治療療效的獨立因子，仍需大量研究證實，以為臨床提供可靠的預(yù)測療效參考依據(jù)。

3 IVIM參數(shù)可重復(fù)性影響因素研究現(xiàn)狀

目前，臨床IVIM應(yīng)用受限于掃描時間較長、參數(shù)可重復(fù)性欠佳。IVIM 參數(shù)的準(zhǔn)確性受多種因素的影響，如b 值的數(shù)量、激勵次數(shù)、回波時間等，其中b值的選擇至關(guān)重要[33]。b值是擴散敏感梯度因子，反映擴散梯度脈沖強度及持續(xù)時間。其數(shù)量及分布導(dǎo)致采集圖像中的擴散加權(quán)程度不同，研究結(jié)果也不一致[27,34]。有文獻[35]報道b 值總數(shù)以不低于10 為佳，目前國內(nèi)外研究選擇b 值的數(shù)量多為4～16 不等[36]。在一項研究中，Raju 等[33]用三種模型在b 為0～850 s/mm2范圍內(nèi)選定信噪比多次迭代b 值分析IVIM 參數(shù)準(zhǔn)確性，指出臨床應(yīng)用信噪比低于40 時，10～12 個b 值可滿足準(zhǔn)確性要求，信噪比更高時，所需b 值數(shù)目更少。Lemke 等[35]提出增加低b 值范圍內(nèi)的采樣數(shù)可改善D*值估算的準(zhǔn)確性，低b值設(shè)定以低于100～200 s/mm2為佳[3]，但多數(shù)研究[37,38]顯示高b 值條件下的IVIM 參數(shù)D 值更具臨床價值。目前關(guān)于直腸應(yīng)用的b 值優(yōu)化研究較少，孟閆凱等[39]認(rèn)為直腸癌IVIM 技術(shù)采用b＞1500 s/mm2選取價值不明確，且高b 值變化對IVIM 參數(shù)測量的可重復(fù)性影響不明顯。也有研究[40]認(rèn)為b=1500 s/mm2時圖像顯示直腸癌病灶最佳，而b 值達2000 s/mm2時，病變與周圍組織的對比度下降。Chen 等[41]研究直腸癌多b值不同組合對DWI 參數(shù)可重復(fù)性的影響，得出b值組合為0、1000 s/mm2時可重復(fù)性最佳。已有研究對不同器官的b值進行優(yōu)化[42]，直腸癌此方面研究較少。

4 總結(jié)與展望

直腸癌準(zhǔn)確分期及早期識別pCR 患者是影像分析面臨的挑戰(zhàn)，功能磁共振成像的發(fā)展提供了解決手段。IVIM 除可提供擴散信息外，還可提供組織微循環(huán)和血流的信息而無需注射對比劑，較解剖形態(tài)學(xué)更早反映病變信息，在腫瘤學(xué)的發(fā)展日漸強勁。近來IVIM 在直腸癌的應(yīng)用研究多集中在IVIM 參數(shù)與組織病理學(xué)相關(guān)性評價及預(yù)測療效上，且取得了一定成果，但由于掃描時間較長，獲得參數(shù)穩(wěn)定性欠佳，尚未廣泛應(yīng)用于臨床。未來相信隨著掃描參數(shù)以及后處理選擇方式的優(yōu)化，IVIM 序列的參數(shù)穩(wěn)定性、準(zhǔn)確率將進一步提高。另外，除IVIM外，DWI的另一衍生序列DKI成像技術(shù)可反映腫瘤微觀結(jié)構(gòu)異質(zhì)性，IVIM與DKI聯(lián)合將實現(xiàn)更加全面的腫瘤表征，可能成為臨床直腸癌術(shù)前分期、療效評估及預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。