劉亞男，趙瑞峰

作者單位：1.山西醫(yī)科大學，太原030001；2.山西醫(yī)科大學附屬晉城大醫(yī)院影像科，晉城048006

腎臟是人體重要的排泄和內(nèi)分泌器官，具有排出體內(nèi)代謝廢物，維持人體水、電解質(zhì)和酸堿平衡及分泌激素調(diào)節(jié)造血、骨質(zhì)代謝和血壓的功能。腎臟疾病會出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，通過檢測腎功能可以幫助醫(yī)生初步判斷被檢查者是否有腎臟相關(guān)疾病、評估其病情、指導治療。目前腎功能的評估主要依賴于生化指標和腎穿刺活檢，但研究表明生化指標對監(jiān)測早期腎功能的損傷不敏感，特異性較低，而腎穿刺活檢因其有創(chuàng)性導致臨床應(yīng)用受限。因此，近年來功能磁共振成像因其新型無創(chuàng)并且能揭示腎實質(zhì)早期病理改變而成為研究熱點[1]。目前血氧水平依賴磁共振成像(blood oxygen level-dependent MRI，BOLD-MRI)、擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、體素內(nèi)不相干運動成像(intravoxel incoherent motion imaging，IVIM)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI) 和動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)等fMRI 技術(shù)能從灌注、擴散及氧合等方面無創(chuàng)性地評估腎功能及其微觀結(jié)構(gòu)變化，具有動態(tài)監(jiān)測腎功能的巨大潛力。本文重點介紹主要fMRI 技術(shù)(BOLD-MRI、DWI、IVIM、DTI、ASL)的原理以及它們在評價腎臟氧合狀態(tài)、擴散及灌注功能中的研究進展。

1 BOLD-MRI

基于血紅蛋白磁性變化的BOLD-MRI[2]以體內(nèi)脫氧血紅蛋白作為內(nèi)源性對比劑來無創(chuàng)性評估局部組織氧含量和代謝情況。具體來說，組織內(nèi)脫氧血紅蛋白含量越高，周圍的磁場越不均勻，組織的T2WI 信號就越低，代表BOLD-MRI 信號強度的表觀弛豫率R2*(R2*=1/T2*)值就越大[3]。R2*值與組織內(nèi)脫氧血紅蛋白濃度成正比，與氧合血紅蛋白濃度成反比[4]。

目前BOLD-MRI 被廣泛用于評估不同腎臟疾病的腎臟氧合變化，如慢性腎臟病、腎部分切除術(shù)后等等。通過腎臟氧合情況可評估腎功能和預(yù)測長期腎功能變化。臨床上慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)主要依據(jù)估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)將病程分為5期∶1期eGFR大于90 mL/min；2期eGFR在60～89 mL/min；3 期eGFR 在30～59 mL/min；4 期eGFR 在15～29 mL/min；5 期eGFR 在15 mL/min 以下。Li 等[5]通過比較不同階段CKD 患者和健康志愿者腎BOLD-MRI 檢查參數(shù)發(fā)現(xiàn)隨著腎功能降低腎皮質(zhì)R2*值逐漸升高，髓質(zhì)R2*值逐漸降低?；颊吣I小球濾過率與髓質(zhì)R2*呈正相關(guān)，產(chǎn)生的主要原因可能是隨著患者腎功能的下降，髓質(zhì)中脫氧血紅蛋白的含量逐漸降低，氧合水平也逐漸下降。而Prasad 等[6]研究表明正常對照組和CKD 患者的髓質(zhì)R2*值差異無統(tǒng)計學意義。目前人們對皮質(zhì)R2*值、髓質(zhì)R2*值與腎功能相關(guān)性的認識尚存在爭議，主要原因可能是患者納入標準、檢查標準不統(tǒng)一，各年齡段患者正常參考值存在差異使得結(jié)果對比性差[7]。除了評估目前的腎功能外，早期預(yù)測發(fā)現(xiàn)有進行性腎功能下降風險的慢性腎病患者(進展者)將有助于改進腎臟替代方法的規(guī)劃。Pruijm等[8]用12層同心物法測量CKD 患者、高血壓患者及健康對照組腎臟BOLD-MRI 圖像的平均R2*及R2*斜率，發(fā)現(xiàn)CKD 患者皮層R2*越高或R2*斜率越平坦，eGFR 年度變化越大，其發(fā)生不良腎臟結(jié)局的概率越大。因此，在CKD 進展過程中，可通過皮層R2*或R2*斜率推測患者預(yù)后。Chen 等[9]發(fā)現(xiàn)采用區(qū)域ROI 選擇法和全腎ROI 選擇法分析解釋BOLD-MRI圖像均可良好地預(yù)測CKD患者腎功能進展情況。此外，Wu 等的研究顯示腎臟BOLD-MRI 指標可反映基線疾病程度和耐受熱缺血的能力，其預(yù)測腹腔鏡腎部分切除術(shù)后最佳腎功能保存優(yōu)于腎評分，為臨床醫(yī)生預(yù)測術(shù)后腎功能結(jié)果提供有用的信息[4]。今后將腎臟功能信息添加到基于結(jié)構(gòu)和解剖信息的腎評分系統(tǒng)內(nèi)可能會提高評分系統(tǒng)預(yù)測的準確性。

監(jiān)測腎組織氧合狀況的BOLD-MRI 為腎功能的評估、腎臟病分期和預(yù)后評估提供了新的研究手段和重要的影像學標志物。但BOLD-MRI 技術(shù)也存在一定的局限性，其信號是反映腎臟血氧水平的間接指標，容易受其他因素影響，未來的研究需要找出與哪些混雜因素相關(guān)，并確定量化腎組織氧合的最佳MRI方案。此外,目前研究的CKD病例主要是中國常見的腎小球腎病，但不同病因引起的CKD R2*值存在差異，未來需要進一步細化的臨床研究。

2 DWI及相關(guān)技術(shù)

2.1 DWI

DWI 通過測量水分子的布朗運動獲得水分子擴散運動的方向和程度等信息，用表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)進行定量評價，氫質(zhì)子擴散得快ADC表現(xiàn)為高信號，反之為低信號[10]。腎功能惡化進程中腎轉(zhuǎn)運水分子的能力下降和纖維化的形成均可導致水分子擴散受限，ADC值升高[11]。

目前DWI 在評估腎功能情況方面取得一定進展，主要應(yīng)用于慢性腎臟病和急性腎損傷，此外DWI 還可預(yù)測腎活檢情況。大多數(shù)研究表明ADC 值與CKD 分期存在關(guān)聯(lián)，Liu 等[10]的研究顯示CKD 患者各期的腎實質(zhì)ADC 值有顯著差異，并且1 期的腎實質(zhì)ADC 值高于其他期，表明腎實質(zhì)ADC 值與CKD 患者的早期診斷和臨床分期密切相關(guān)。但ADC 值對鑒別CKD 分期的效能尚未達成共識,可能與掃描方案不同、研究樣本量較小等因素相關(guān)，還需提高設(shè)備性能、優(yōu)化參數(shù)、擴大樣本量的多中心研究證實。最近Mr?anin等[12]利用DWI和DTI序列評估2型糖尿病患者腎功能，研究發(fā)現(xiàn)ADC (皮質(zhì)、髓質(zhì)、實質(zhì))與腎功能實驗室參數(shù)(肌酐、胱抑素C)與呈負相關(guān)。DWI 和DTI 均可早期檢測出糖尿病患者腎臟損害，但其中髓質(zhì)FA 值敏感性優(yōu)于實質(zhì)ADC 值。DWI 不僅與慢性腎功能損害的腎功能密切相關(guān)，DWI還能檢測腎功能的急性變化。Yu等[13]以新西蘭兔為研究對象制造急性腎損傷模型的研究顯示，實驗組髓質(zhì)ADC 平均值變化率明顯高于對照組，擴散MRI 可以評估腎功能急性變化并且評估敏感性明顯優(yōu)于血清內(nèi)皮素-1[13]。此外，DWI還可以預(yù)測腎功能惡化的腎移植患者活檢的嚴重程度。具體而言，DWI 定性評估(腎臟均質(zhì)/異質(zhì)性)聯(lián)合定量評估(ADC、f、D*和D)組合分析來確定患者腎病理層面是正?；蜉p微或嚴重，從而避免腎活檢[14]。

當前醫(yī)學界普遍認可DWI 評估腎功能的潛力。DWI 識別早期腎功能損害的敏感性優(yōu)于臨床指標，提高了早期診斷疾病的能力，此外其預(yù)測腎組織活檢的情況為治療方案制訂提供了重要依據(jù)。然而，在活體組織中不僅水分子的自由擴散，還有微循環(huán)毛細血管灌注效應(yīng)的影響，ADC值沒有考慮微循環(huán)的影響，不足以反映體內(nèi)水分子的實際擴散情況，降低了評估腎功能的準確性。此外，手工勾畫ROI 會帶來主觀誤差，往后使用腎臟的自動分割可能會是一個研究方向。

2.2 IVIM

IVIM屬于DWI衍生技術(shù)，其通過雙指數(shù)函數(shù)擬合不同b值下的擴散加權(quán)成像信號衰減獲得組織的毛細血管灌注和水分子擴散信息。IVIM 可以獲得三個參數(shù)：擴散系數(shù)(D 值)、假擴散系數(shù)(D*值)和灌注系數(shù)(f值)。

在腎臟IVIM檢查中，運用IVIM評估腎功能是研究的一大熱點，IVIM 可以評估目前腎功能狀態(tài)和腎移植患者腎功能恢復(fù)情況。Mao 等[15]對CKD 患者和健康志愿者的腎臟進行IVIM檢查發(fā)現(xiàn)，IVIM 參數(shù)特別是腎實質(zhì)f 值與腎功能和腎臟病理評分顯著相關(guān)，未來利用IVIM 無創(chuàng)評估CKD 腎功能和病理情況是可行的。之后，Su?kowska 等[16]的研究也得出了相似的結(jié)論。Feng 等[17]研究IVIM 檢測糖尿病患者早期腎功能變化的能力。研究分析發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)蛋白尿以前IVIM 就可以檢測出糖尿病患者皮髓質(zhì)高灌注和水分子擴散受限，IVIM能夠發(fā)現(xiàn)糖尿病患者早期腎功能改變和診斷腎功能損害的嚴重程度，在該病隱匿階段就進行檢測干預(yù)可避免疾病的進展。Cheng等[18]研究IVIM識別高尿酸血癥患者早期腎功能變化的效能，表明IVIM影像參數(shù)能夠識別高尿酸血癥患者的腎組織擴散和灌注變化，其中D值評估腎功能最敏感。但IVIM參數(shù)和腎小球濾過率之間沒有顯著相關(guān)性，究其原因可能是腎小球濾過率主要反映腎小球的功能但高尿酸血癥引起的腎損傷常發(fā)生在腎髓質(zhì)。IVIM在識別腎移植患者腎功能延遲性恢復(fù)方面也具有一定價值。Hashim等[19]研究顯示移植腎功能延遲恢復(fù)的腎移植患者的腎皮質(zhì)、髓質(zhì)和整個腎實質(zhì)的f 值與腎功能準時恢復(fù)患者相比均顯著降低。此外f 值與移植腎功能延遲恢復(fù)程度和恢復(fù)時間呈負相關(guān)。

IVIM 通過腎臟毛細血管灌注和水分子擴散兩方面信息準確、全面地反映組織中微環(huán)境的生理和病理變化，從而能在實驗室指標異常前就發(fā)現(xiàn)多種疾病(如慢性腎臟病、糖尿病腎病、高尿酸腎損害等)的早期腎功能損害，實現(xiàn)疾病的早期識別和診療。此外IVIM 還能預(yù)測腎移植患者腎功能恢復(fù)情況，但IVIM 在低b 值范圍采樣不足，未能充分準確研究f 值與移植腎功能延遲恢復(fù)的關(guān)系，未來有待改進。多參數(shù)磁共振或多檢查方式聯(lián)合評估腎功能情況可能會是未來的研究方向。

2.3 DTI

DTI 是在DWI 序列的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，通過施加多個不同方向的擴散敏感梯度場得到水分子在三維空間中的擴散運動信息即水分子擴散運動幅度信息ADC 值和擴散各向異性的信息各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值。由于腎小管、直小血管呈輻射狀分布和腎小球濾過液、血液流動存在方向性，使得腎臟損傷時DTI 可以檢查到其病理改變引起的水分子擴散信息變化[20]。

DTI 在預(yù)測各種病因腎功能受損患者的腎纖維化和腎功能不全方面有一定的價值，給腎臟疾病診斷和預(yù)后評估提供了潛在有用指標。Nassar 等[21]對56 例慢性腎臟病患者行DTI檢查和腎活檢，22例健康對照者行DTI檢查，結(jié)果顯示患者腎皮質(zhì)FA值升高并與血清肌酐、腎小球濾過率相關(guān)，腎皮質(zhì)ADC值降低并與腎纖維化百分比呈負相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者在腎功能的下降前就出現(xiàn)腎臟間質(zhì)纖維化的增加[22]。還有不少研究者進一步分析了慢性腎臟病亞組人群中DTI 的診斷效能，如慢性腎小球腎炎[23]、糖尿病腎病[24]、狼瘡性腎炎[25]、高尿酸血癥腎病[26]等患者，研究均顯示利用DTI 評估腎功能是可行的。此外，DTI 通過FA 值的變化可無創(chuàng)性評估注射對比劑后腎臟發(fā)生的變化。Wang等[27]研究大鼠反復(fù)暴露對比劑后1 h、24 h 及120 h 的DTI、病理和免疫組化結(jié)果，發(fā)現(xiàn)24 h 時ADC 值變化最顯著，即在急性腎損傷的急性階段，DTI 就可以可靠地估計局部腎損傷。同時發(fā)現(xiàn)在120 h 后FA值仍未恢復(fù)提示短時間內(nèi)重復(fù)注射碘沙醇可引起急性腎損傷并造成長期的不良后果。

綜上所述，DTI可通過評估水分子擴散運動幅度和擴散各向異性信息變化來監(jiān)測腎組織病理學改變及功能。但很難確定部分疾病發(fā)展過程中涉及的復(fù)雜機制與FA 值關(guān)系，未來可聯(lián)合ASL、IVIM 和BOLD-MRI 來分析疾病發(fā)展過程中腎臟病理生理變化對DTI參數(shù)的影響。

3 ASL

ASL MRI是一種無創(chuàng)的功能性磁共振技術(shù)，它利用動脈血液中的水分子作為內(nèi)源性對比劑來獲得組織灌注信息[28,29]。無需使用外源性對比劑的ASL MRI 獲得的腎血流量與動態(tài)增強MRI測量的腎血流量具有良好的一致性[30]，為測量腎臟灌注提供了一種更方便實用的替代方法。目前ASL 的讀出序列主要分為2D 和3D 兩大類。ASL 按標記方法分為3 類：①脈沖動脈自旋標記；②連續(xù)動脈自旋標記；③偽連續(xù)動脈自旋標記。在評估CKD 患者腎功能分期方面，偽連續(xù)動脈自旋標記優(yōu)于脈沖動脈自旋標記[31]。

ASL 利用腎臟灌注改變評估腎功能的研究主要集中在慢性腎臟病、腎移植及腎癌部分腎切除術(shù)后等患者。有研究者對健康志愿者和CKD 患者行腎臟ASL 檢查發(fā)現(xiàn)，CKD 患者腎皮質(zhì)血流量值明顯低于健康志愿者[32]。在此基礎(chǔ)上，有研究者發(fā)現(xiàn)隨著糖尿病腎病患者腎功能惡化，ASL監(jiān)測到腎血流量也相應(yīng)地減少。并且腎血流率與腎小球濾過率水平呈強正相關(guān)[33]。提示ASL成像在早期識別CKD及CKD分期診斷中具有潛在價值。Niles 等[34]利用動脈自旋標記和血氧水平依賴磁共振成像對移植供體-受體進行為期2 年的腎臟灌注和氧合情況縱向評估發(fā)現(xiàn)，供體和受體的皮質(zhì)灌注相對于基線均呈進行性下降。利用ASL 對移植供者和受者的腎功能進行長期監(jiān)測可能會實現(xiàn)并發(fā)癥的早期診斷和長期結(jié)果的改善，但目前缺乏腎移植后發(fā)生臨床顯著的同種異體移植物功能障礙或排斥反應(yīng)者的ASL 數(shù)據(jù)。此外通過測量和比較早期腎癌患者腎部分切除后前、后的腎血流灌注參數(shù)可以評估健側(cè)腎及殘余腎的功能[35]。

ASL可以無創(chuàng)地獲得準確的腎臟灌注信息，其可靠性和可重復(fù)性已得到認可。目前已被應(yīng)用于評估多種疾病的腎功能情況，幫助醫(yī)生評估病情。ASL 應(yīng)用前景廣闊，但如何提高掃描技術(shù)減少呼吸運動偽影、提高圖像信噪比，腎臟掃描策略、數(shù)據(jù)分析的規(guī)范等問題仍有待解決。

4 結(jié)論與展望

目前，功能磁共振已經(jīng)能夠從氧合代謝、水分子擴散、微循環(huán)灌注等方面對患者腎功能受損情況進行定量分析。其臨床價值在于早期發(fā)現(xiàn)腎功能受損、評估腎功能損傷程度進而幫助臨床醫(yī)生早期診斷疾病、為患者制訂最優(yōu)的診療方案和監(jiān)測藥物療效，以提升患者生活質(zhì)量。此外多模態(tài)的功能磁共振也是近年來的研究熱點，多模態(tài)磁共振可以給臨床醫(yī)生提供更全面的腎臟的病理生理學特征，但目前大多數(shù)還處于科研階段。因為目前磁共振還存在掃描時間較長、呼吸運動干擾、磁化率偽影、掃描方案不統(tǒng)一及后處理技術(shù)不成熟等局限和挑戰(zhàn)，但相信隨著磁共振技術(shù)及后處理的不斷發(fā)展，功能磁共振成像將廣泛應(yīng)用于臨床工作，其評估腎功能的應(yīng)用價值將會得到更全面的展現(xiàn)。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。