張玲玲，陳緒珠

作者單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院放射科，北京100070

顱咽管瘤是鞍區(qū)的胚胎性腫瘤，總發(fā)病率為0.5～2.0 例/百萬(wàn)人/年[1]。顱咽管瘤有兩種病理類型，分別是造釉細(xì)胞型和乳頭型。不同病理類型的腫瘤患者發(fā)病年齡有差異。造釉細(xì)胞型顱咽管瘤患者發(fā)病年齡呈現(xiàn)雙峰分布，為5～15 歲的兒童與45～60 歲的中老年；而乳頭型患者主要見(jiàn)于50～60 歲的成年人[2]。顱咽管瘤位于大腦的深部，周?chē)徬虑鹉X、第三腦室、視交叉、垂體等重要結(jié)構(gòu)。對(duì)這些重要腦組織的影響除了單純的機(jī)械性壓迫以外，還表現(xiàn)出粘連、侵襲等生物學(xué)行為。雖然顱咽管瘤為WHO Ⅰ級(jí)腫瘤，但其生物學(xué)行為有侵襲性[3]，而這些行為對(duì)腫瘤的治療有著重要的影響，如手術(shù)切除程度和術(shù)后并發(fā)癥的產(chǎn)生等。因此，如何用影像學(xué)準(zhǔn)確評(píng)估顱咽管瘤對(duì)周?chē)X組織的影響是非常重要的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，本文就這方面的研究進(jìn)行綜述。

1 顱咽管瘤與腦組織粘連的研究現(xiàn)狀

粘連是指兩種結(jié)構(gòu)的密切物理結(jié)合，在神經(jīng)外科領(lǐng)域，指的是兩種相對(duì)的人體組織特異性的異常結(jié)合[4]。

1.1 顱咽管瘤與腦組織粘連的病理機(jī)制

顱咽管瘤與周?chē)Y(jié)構(gòu)的粘連受以下幾種因素影響：腫瘤的發(fā)生部位、形態(tài)、質(zhì)地、大小、生長(zhǎng)速度及腫瘤周?chē)难仔苑磻?yīng)和膠質(zhì)增生等。腫瘤的形態(tài)是預(yù)測(cè)粘連類型的最佳指標(biāo)，腫瘤大小和質(zhì)地是有爭(zhēng)議的影響因素[4]。鈣化通常被認(rèn)為是顱咽管瘤緊密粘連的病理標(biāo)志[5]。腫瘤的血液供應(yīng)與粘連的位置有關(guān)。例如，第三腦室內(nèi)的顱咽管瘤具有蒂狀附著的特征，該纖維血管蒂是唯一的血液供應(yīng)來(lái)源。此外，腳間池的顱咽管瘤與鄰近腦干之間通常缺乏粘連，這與基底動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈幾乎從不供應(yīng)顱咽管瘤有關(guān)。顱咽管瘤與下丘腦接觸部位最初的反應(yīng)主要是膠質(zhì)增生。腦內(nèi)膠質(zhì)纖維酸性蛋白免疫染色為陰性為該結(jié)論提供了支持，因?yàn)槟z質(zhì)纖維酸性蛋白源于易于剝離的顱咽管瘤的播散[6]。鄰近腦組織的炎癥反應(yīng)也可導(dǎo)致顱咽管瘤粘連。組織學(xué)研究表明，周?chē)X組織存在慢性炎癥和局灶性異體巨細(xì)胞反應(yīng)。顱咽管瘤囊性成分中含有具有高度刺激性的油脂成分，炎性反應(yīng)可能是由于上皮細(xì)胞脫落導(dǎo)致囊液慢性外滲[7]。實(shí)驗(yàn)表明，皮質(zhì)內(nèi)注射來(lái)自人顱咽管瘤的囊液可引起炎性反應(yīng)和反應(yīng)性膠質(zhì)增生[8]。

對(duì)于成人顱咽管瘤，約40%的乳頭型顱咽管瘤位于漏斗-灰結(jié)節(jié)區(qū)，此種類型腫瘤與下丘腦有明顯的粘連，可能的原因是腫瘤組織在微觀層面以手指狀浸潤(rùn)的方式嵌入到廣泛的反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)組織中[9]。

基因表達(dá)方面，造釉細(xì)胞型顱咽管瘤受CTNNB1基因(編碼β-連環(huán)蛋白)突變影響，該突變影響β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定性[10-11]；而乳頭狀顱咽管瘤常有BRAFV600E 突變[10]。2021 年1 月，Moreno-Torres 等[12]通過(guò)對(duì)52 例顱咽管瘤患者的長(zhǎng)期分子學(xué)隨訪，發(fā)現(xiàn)兩種類型的顱咽管瘤都對(duì)p63 表現(xiàn)出明顯的核染色，且具有彌漫性和基底分布的特點(diǎn)。絕大部分的腫瘤細(xì)胞都有表達(dá)PD-L1，但在每個(gè)類型中PD-L1 均具有獨(dú)特的表達(dá)空間分布。鑒于乳頭型與造釉細(xì)胞型顱咽管瘤有不同的基因表達(dá)，是否會(huì)影響腫瘤與周?chē)X組織的粘連尚需進(jìn)一步研究。

1.2 顱咽管瘤與腦組織粘連的形態(tài)學(xué)分型

2016 年12 月，Prieto 等[13]通過(guò)對(duì)500 名顱咽管瘤病例的隊(duì)列研究，將顱咽管瘤與腦組織粘連的位置、形態(tài)學(xué)分型等進(jìn)行了系統(tǒng)劃分。該研究結(jié)果顯示，粘連的解剖位置主要發(fā)生在第三腦室底部(54%)，側(cè)壁(23%)和垂體柄(19%)，其中，視交叉粘連的發(fā)生率為56%。粘連的形態(tài)學(xué)類型有6 種：纖維血管蒂、廣基底或片狀、帽狀(顱咽管瘤頂部)、盆狀(圍繞腫瘤底部)、環(huán)形及邊緣型(覆蓋整個(gè)腫瘤)。術(shù)后結(jié)果最差的粘連類型是環(huán)形、盆狀和邊緣型伴第三腦室底融合或替代。

2018 年11 月，Liu 等[14]基于腫瘤起源和垂體柄周?chē)刖W(wǎng)膜包膜的情況，建立了顱咽管瘤QST分型系統(tǒng)。Q型腫瘤起源于鞍隔下，易累及垂體，MRI呈類似字母Q的形狀。S型腫瘤起源于垂體柄袖套外及袖套間，更容易累及垂體柄，垂體和第三腦室底無(wú)受累或輕微移位。垂體柄經(jīng)常被腫瘤扭曲，形似字母S。T 型腫瘤起源于結(jié)節(jié)-漏斗部。此類腫瘤位于蛛網(wǎng)膜下腔、軟腦膜外，通常占據(jù)第三腦室，累及第三腦室底和垂體柄近端，垂體柄遠(yuǎn)端和垂體通常正常，因?yàn)樵撔湍[瘤起源于結(jié)節(jié)-漏斗部且常占據(jù)第三腦室，所以用字母T 來(lái)表示。QST 分型系統(tǒng)最重要的特點(diǎn)是闡述了腫瘤和鄰近結(jié)構(gòu)之間粘連平面的關(guān)系，以及通過(guò)這種粘連進(jìn)行安全手術(shù)切除的可能性。

1.3 顱咽管瘤與腦組織粘連的影像學(xué)評(píng)估

術(shù)前常規(guī)MRI 檢查是判斷顱咽管瘤對(duì)周?chē)Y(jié)構(gòu)粘連程度的可靠方法，并分為3個(gè)不同的類型：所粘附的結(jié)構(gòu)、粘附的形態(tài)及粘附的長(zhǎng)度[15]。但術(shù)前傳統(tǒng)MRI使用T1WI和T2WI會(huì)過(guò)高估計(jì)下丘腦損傷的程度。為更準(zhǔn)確評(píng)估第三腦室底部和下丘腦的情況，術(shù)前MRI檢查尚需T1WI和T2WI以外的其他序列，如重T2WI 和穩(wěn)態(tài)采集快速成像(fast-imaging employing steady-state acquisition，F(xiàn)IESTA)。另外，高分辨率的MRI序列有助于精確顯示腫瘤與第三腦室底部的關(guān)系。在MRI 上測(cè)量乳頭體角度是顯示顱咽管瘤與下丘腦關(guān)系的可靠方法，該角度是指在正中矢狀位MRI 上，乳頭體基底部的切面和第四腦室底部的夾角。利用該方法對(duì)109 例顱咽管瘤進(jìn)行的研究表明，該測(cè)量值對(duì)顱咽管瘤累及腦室的判斷率高達(dá)83%；當(dāng)該角度＞90°時(shí)，提示腫瘤源自鞍上[16]。另外，第三腦室壁和視束顯示T2WI 高信號(hào)，提示下丘腦水腫，進(jìn)而說(shuō)明腫瘤與下丘腦有粘連[17]。再者，腫塊蔓延至第三腦室內(nèi)、增強(qiáng)圖像示第三腦室壁有強(qiáng)化，也有類似的提示作用。

2018年2月，Prieto等[5]認(rèn)為顱咽管瘤粘連的嚴(yán)重程度有3 個(gè)影像學(xué)指標(biāo)：下丘腦與腫瘤的相對(duì)位置關(guān)系、垂體柄扭曲的類型和腫瘤形狀。對(duì)于近90%的顱咽管瘤，這3個(gè)指標(biāo)能正確判斷粘連的最嚴(yán)重程度。另外，該研究將粘連嚴(yán)重程度分為5 個(gè)等級(jí)。每加一個(gè)等級(jí)，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加且患者預(yù)后越差。這5個(gè)等級(jí)分別是：Ⅰ級(jí)，顱咽管瘤與鞍區(qū)(包括垂體與垂體柄)交界處出現(xiàn)松散或緊密粘連；Ⅱ級(jí)，顱咽管瘤在第三腦室內(nèi)生長(zhǎng)，第三腦室內(nèi)壁有蒂狀(纖維血管干)或無(wú)柄附著；Ⅲ級(jí)，顱咽管瘤與垂體柄和/或漏斗外部緊密粘連或融合，這種附著可能具有無(wú)柄或帽狀形態(tài)；Ⅳ級(jí)，顱咽管瘤與第三腦室底或同時(shí)與相鄰第三腦室壁緊密附著、融合或取代腦室壁。這種附著可能是盆狀、環(huán)形或邊緣形；Ⅴ級(jí)，顱咽管瘤粘連包括鞍區(qū)-第三腦室垂直軸的所有結(jié)構(gòu)；在這個(gè)亞組中，最嚴(yán)重的粘連發(fā)生在第三腦室底，該結(jié)構(gòu)通常被腫瘤組織侵犯和取代，表現(xiàn)出生物侵襲性行為。該研究利用上述粘連分級(jí)對(duì)200例顱咽管瘤手術(shù)病例的分析顯示，所有Ⅰ級(jí)患者手術(shù)預(yù)后良好，而Ⅱ-Ⅴ級(jí)粘連患者手術(shù)后下丘腦損傷導(dǎo)致的各種并發(fā)癥包括死亡率分別為7%、9%、26%和40%。

總之，顱咽管瘤與腦組織的粘連是介于單純的物理性擠壓和病理性侵襲之間的過(guò)渡狀態(tài)，如何在影像學(xué)上精確界定并準(zhǔn)確展示腫瘤引起的粘連是當(dāng)前影像學(xué)面臨的挑戰(zhàn)之一。我們認(rèn)為，未來(lái)的發(fā)展主要有兩個(gè)方向。一是隨著對(duì)顱咽管瘤粘連腦組織的病理生理機(jī)制、病理解剖等基礎(chǔ)研究的不斷深入，會(huì)相應(yīng)地調(diào)整和改進(jìn)當(dāng)前既有的影像學(xué)檢查手段和成像模式，從而更好地在影像學(xué)上呈現(xiàn)顱咽管瘤與腦組織的粘連情況；二是隨著影像學(xué)這一學(xué)科自身的發(fā)展和進(jìn)步，會(huì)對(duì)現(xiàn)有的成像模式進(jìn)行改良和升級(jí)，同時(shí)會(huì)涌現(xiàn)新的成像模式，從而提升顱咽管瘤與腦組織粘連的影像學(xué)檢查水平。

2 顱咽管瘤對(duì)腦組織侵襲的研究現(xiàn)狀

顱咽管瘤與周?chē)X組織的密切接觸形成粘連，若再進(jìn)一步，瘤細(xì)胞長(zhǎng)入腦組織內(nèi)，便形成了對(duì)腦組織的侵襲。盡管是WHO Ⅰ級(jí)腫瘤，顱咽管瘤卻具有侵襲性的生物學(xué)行為，可侵襲腦外結(jié)構(gòu)，如上頜竇[18]，也可侵襲蝶鞍、鞍旁區(qū)域，如下丘腦、垂體、第三腦室、視交叉和視神經(jīng)[19-21]。

2.1 顱咽管瘤對(duì)腦組織侵襲的病理機(jī)制

顱咽管瘤侵襲的機(jī)制非常復(fù)雜，不同的研究層面揭示的病理機(jī)制也不盡相同。較早開(kāi)展的是免疫組織化學(xué)層面的研究。2013 年12 月，Ebrahimi 等[22]使用免疫組織化學(xué)方法研究43 例顱咽管瘤中骨粘連蛋白的表達(dá)模式，結(jié)果顯示顱咽管瘤上皮腫瘤細(xì)胞周?chē)|(zhì)中骨粘連蛋白的表達(dá)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)程度和復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)，說(shuō)明骨粘連蛋白是腫瘤侵襲和侵襲行為的標(biāo)志物。2014 年1 月，Stache 等[23]采用免疫組化方法，對(duì)66 例造釉細(xì)胞型顱咽管瘤、21 例乳頭型顱咽管瘤和24 例Rathke's cleft 囊腫緊密連接蛋白claudin-1 的分布模式進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，乳頭型顱咽管瘤和Rathke's cleft囊腫表現(xiàn)出明顯的同源性和膜性表達(dá)模式，而緊密連接蛋白claudin-1 免疫反應(yīng)在造釉細(xì)胞型顱咽管瘤中表達(dá)更弱、更具異質(zhì)性。更進(jìn)一步的mRNA 分析表明，與乳頭型顱咽管瘤相比，造釉細(xì)胞型顱咽管瘤緊密連接蛋白claudin-1 表達(dá)水平降低。而無(wú)論顱咽管瘤病理類型如何，與非侵襲性相比，侵襲性顱咽管瘤緊密連接蛋白claudin-1 表達(dá)顯著降低。由此推斷，緊密連接蛋白claudin-1 表達(dá)水平與侵襲性顱咽管瘤生長(zhǎng)模式相關(guān)，可作為預(yù)后標(biāo)志物。2015 年1 月，Zhu等[24]通過(guò)光學(xué)和電子顯微鏡及免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)，與乳頭型顱咽管瘤相比，造釉細(xì)胞型顱咽管瘤survivin 的表達(dá)水平更高，更易侵襲鄰近健康組織。血管外皮生長(zhǎng)因子在造釉細(xì)胞型顱咽管瘤局部腦組織侵襲中的作用較明顯[25]。

近年來(lái)，也開(kāi)展了基因蛋白及信號(hào)通路層面的研究。2017 年6 月，Nie 等[26]在RNA 和蛋白質(zhì)層面測(cè)量了P2X7R 和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，結(jié)果表明，P2X7R 可能促進(jìn)IL-6、IL-8 和MCP-1的產(chǎn)生和分泌，并有助于顱咽管瘤對(duì)周?chē)M織的侵襲和粘附。2019 年6 月，Yin 等[27]的研究表明，CXCL12/CXCR4 通過(guò)PI3K/AKT 信號(hào)通路促進(jìn)造釉細(xì)胞型顱咽管瘤增殖、遷移和侵襲。另外，對(duì)于不同的病理類型，顱咽管瘤侵襲性也有所不同。

2.2 顱咽管瘤對(duì)腦組織侵襲的影像學(xué)評(píng)估

2.2.1 影像形態(tài)學(xué)

2003年，潘軍等[28]將顱咽管瘤與下丘腦的關(guān)系分為毗鄰、粘連及浸潤(rùn)性生長(zhǎng)三種情況。2007 年1 月，Puget 等[29]對(duì)顱咽管瘤侵襲下丘腦進(jìn)行了MRI分級(jí)：0級(jí)，下丘腦無(wú)受累；1級(jí)，腫瘤與下丘腦相鄰或使其移位；2級(jí)，下丘腦受侵襲(下丘腦無(wú)法辨認(rèn))。2010 年4 月，Van Gompel[30]將顱咽管瘤侵襲下丘腦的程度分為：0 級(jí)，下丘腦顯示正常；1 級(jí)，下丘腦受壓；2 級(jí)為下丘腦嚴(yán)重受累或無(wú)法辨認(rèn)。同時(shí)記錄了下丘腦受累側(cè)(右側(cè)、左側(cè))，下丘腦中T2WI信號(hào)變化，增強(qiáng)(均勻、不均勻)和浸潤(rùn)(增強(qiáng)邊緣不光滑)。2016 年，微焦點(diǎn)CT (microfocus computed tomography，Micro-CT)對(duì)造釉細(xì)胞型顱咽管瘤的研究表明，該成像方法能非侵入性建立腫瘤的3D 結(jié)構(gòu)，能顯示顱咽管瘤對(duì)周?chē)M織侵襲的空間關(guān)系，并以3D立體的形式展示出來(lái)[31]。2019 年4 月，Hayashi 等[32]將顱咽管瘤侵襲周?chē)Y(jié)構(gòu)，尤其是下丘腦引起的水腫分為以下幾種情況：無(wú)水腫、水腫在腫瘤周?chē)退[蔓延至內(nèi)囊或視束。水腫程度與顱咽管瘤侵襲下丘腦的程度高度一致。2020年7月，張玲玲等[33]對(duì)138例經(jīng)病理證實(shí)的顱咽管瘤術(shù)前MRI 常規(guī)影像進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)造釉細(xì)胞型顱咽管瘤更易侵襲腦組織，腦組織受侵時(shí)梗阻性腦積水的發(fā)生率更高，這些特點(diǎn)在未成年患者更明顯。

2.2.2 功能改變

顱咽管瘤侵襲下丘腦引起的精神障礙分為6種類型：(1)科薩科夫樣記憶障礙(66%)；(2)行為/性格改變(48.5%)；(3)情緒表達(dá)/控制受損(42%)；(4)認(rèn)知障礙(40%)；(5)情緒變化(32%)；(6)精神病癥狀(22%)。乳頭體受損會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的記憶障礙。第三腦室底和/或壁受壓/受侵時(shí)易發(fā)生情緒障礙。其他下丘腦癥狀(如溫度/代謝失調(diào)或嗜睡)的出現(xiàn)提示精神病的出現(xiàn)。包括受累的下丘腦、年齡、腦積水和下丘腦癥狀在內(nèi)的多變量模型可預(yù)測(cè)患者出現(xiàn)的精神疾病[34]。顱咽管瘤與下丘腦病變的前后位置分布關(guān)系不同，所導(dǎo)致的進(jìn)食行為異常也完全不同。與沒(méi)有下丘腦病變的顱咽管瘤、具有前部下丘腦病變的顱咽管瘤相比，具有前+后下丘腦病變的顱咽管瘤更易出現(xiàn)不良飲食行為/進(jìn)食障礙癥狀；更進(jìn)一步，具有前下丘腦病變的顱咽管瘤的飲食行為更傾向于高度節(jié)食[35]。2018 年6 月，F(xiàn)jalldal 等[36]首次在DTI 檢測(cè)到的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變與顱咽管瘤的認(rèn)知功能障礙之間建立了結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系?？蹘Щ氐陌踪|(zhì)微結(jié)構(gòu)改變(白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性喪失和脫髓鞘/水腫)與視覺(jué)情景記憶下降密切相關(guān)。海馬體積較小的患者一般知識(shí)較差，海馬白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變與一般知識(shí)和情景視覺(jué)記憶的下降有關(guān)?？偠灾?，下丘腦體積變小與患者的總體認(rèn)知水平下降有關(guān)；下丘腦內(nèi)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化與患者的總體認(rèn)知水平和視覺(jué)記憶下降有關(guān)。而下丘腦功能異常嚴(yán)重影響顱咽管瘤手術(shù)者的生活質(zhì)量，對(duì)瘤周水腫程度的分級(jí)可作為評(píng)價(jià)顱咽管瘤圍手術(shù)期下丘腦功能異常的指標(biāo)。

2.2.3 影像組學(xué)研究

2021年2月，Ma等[37]在增強(qiáng)掃描軸位MRI圖像上初步提取1874個(gè)影像組學(xué)特征，最后篩選出8個(gè)。這8個(gè)影像組學(xué)特征加上瘤周水腫對(duì)該型顱咽管瘤局部侵襲的判斷率在實(shí)驗(yàn)組和驗(yàn)證組受試者操作特征曲線下的面積分別為84.79%和76.48%。該研究表明，對(duì)于造釉細(xì)胞型顱咽管瘤，基于常規(guī)MRI的影像組學(xué)特征能在術(shù)前很好地預(yù)測(cè)侵襲性。

2.2.4 影像學(xué)評(píng)估的臨床應(yīng)用

借助于影像引導(dǎo)，放療能確定放療劑量的分布，更好地保護(hù)敏感的瘤周結(jié)構(gòu)(如視神經(jīng)通路和下丘腦)，尤其是當(dāng)腫瘤侵襲下丘腦和手術(shù)殘留部分為實(shí)性時(shí)，該方法成為無(wú)法完全切除病變的兒童和年輕顱咽管瘤患者(尤其是下丘腦受累者)術(shù)后輔助治療的首選方案[38]。術(shù)前影像學(xué)評(píng)估下丘腦受侵對(duì)于判斷顱咽管瘤患者預(yù)后和長(zhǎng)期的生活質(zhì)量是非常重要的，影像學(xué)上乳頭體受累是判斷患者長(zhǎng)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[39]。

目前對(duì)顱咽管瘤侵襲腦組織的影像學(xué)研究正在不斷深入，特別是引入了最近出現(xiàn)的影像組學(xué)分析方法，為該科學(xué)問(wèn)題的研究提供了新的技術(shù)手段。近兩年來(lái)，基于顱咽管瘤術(shù)前MRI 圖像，用機(jī)器學(xué)習(xí)的算法成功實(shí)現(xiàn)了腫瘤病理類型的預(yù)判[40]、顱咽管瘤與前顱底其他腫瘤的鑒別診斷[41]。相信在不久的將來(lái)，該方法也能用于顱咽管瘤侵襲腦組織的術(shù)前判斷，從而更好地指導(dǎo)手術(shù)計(jì)劃的制定。同時(shí)也會(huì)有更新、更好的影像數(shù)據(jù)分析方法，如深度學(xué)習(xí)等，更好地評(píng)估顱咽管瘤對(duì)腦組織的侵襲情況。

針對(duì)顱咽管瘤侵襲腦組織這一科學(xué)問(wèn)題，目前的影像學(xué)研究與基礎(chǔ)研究相割裂。因此，未來(lái)的影像學(xué)研究尚需與引起侵襲的病理機(jī)制相關(guān)聯(lián)，即用影像學(xué)呈現(xiàn)引起顱咽管瘤侵襲腦組織的關(guān)鍵分子、蛋白表達(dá)水平，從而更好地推進(jìn)研究的不斷深入和快速發(fā)展。

3 小結(jié)與展望

顱咽管瘤與周?chē)X組織的粘連與侵襲對(duì)治療方案的選擇及患者的預(yù)后有重要影響，如何在治療前準(zhǔn)確界定兩者的關(guān)系仍面臨挑戰(zhàn)，目前的各種研究尚存在不同程度的缺陷，未來(lái)尚需大樣本、前瞻性規(guī)范研究，以系統(tǒng)性闡明兩者的相互關(guān)系，從而為治療方案的制訂及預(yù)后評(píng)估提供更好的幫助。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無(wú)利益沖突。