齊洪武，喬民，劉巖松，任胤朋

顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage，ICH）的特征是血液外滲進(jìn)入一個或多個顱內(nèi)腔室，根據(jù)出血的解剖位置（腦實質(zhì)本身和/或周圍的腦膜間隙），分為腦實質(zhì)內(nèi)出血、腦室內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬腦膜下出血、硬腦膜外出血。ICH 年發(fā)病率約為25/10 萬人，并且發(fā)病1月內(nèi)死亡率為40%[1]。ICH常見病因包括創(chuàng)傷、高血壓、腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）、腦梗死出血性轉(zhuǎn)化、腦動脈瘤、硬腦膜動靜脈瘺、腦動靜脈畸形、血管炎和腦靜脈竇血栓等。很多ICH 患者具有抗栓治療的指征[2]，確定此類患者啟用抗栓藥物的適應(yīng)證、風(fēng)險、時機選擇和是否替代治療，從而進(jìn)行個體化診療，對于改善患者的預(yù)后具有重大意義。

1 抗栓藥物誘發(fā)ICH

血液中存在相互拮抗的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)（纖維蛋白溶解系統(tǒng)），兩者處于一種動態(tài)平衡。有時在某些能促進(jìn)凝血的因素作用下，動態(tài)平衡被打破，凝血過程被觸發(fā)，血液便可在血管腔內(nèi)凝固，形成血栓。與血凝塊不同，血栓是在血液流動的狀態(tài)下形成的。抗栓藥物一直在臨床上使用，最廣泛的兩類抗栓藥物包括抗血小板藥物和抗凝藥物。

1.1 抗血小板藥物誘發(fā)ICH

鑒于血小板在動脈血栓的形成和增長中的核心作用，抗血小板藥物構(gòu)成治療心血管和腦血管疾病的基石。阿司匹林單一療法的有效性已通過明顯降低復(fù)發(fā)性血栓形成事件的風(fēng)險來證明，而與性別、年齡或血管危險因素?zé)o關(guān)[3]。但阿司匹林引起的ICH風(fēng)險，估計為每年萬分之二[4]。氯吡格雷是研究最廣泛的噻吩并吡啶類抗血小板藥物，與單一阿司匹林治療相比，聯(lián)合用藥患者預(yù)后明顯改善，而ICH的風(fēng)險并未增加[5]。普拉格雷是另一種噻吩并吡啶類藥物，比氯吡格雷起效快，且沒有明顯的代謝變異性，與氯吡格雷相比，普拉格雷可降低高?；颊叩娜毖录珪黾覫CH的風(fēng)險[6]。另一種抗血小板藥物替卡格雷也作用于P2Y12 受體。但與噻吩并吡啶類不同，它不是前體藥物，不依賴于CYTP450 代謝來激活，因此個體間差異較小。一項臨床研究納入47 674例急性心肌梗死患者，并予抗血小板藥物治療。第一階段的100%氯吡格雷治療組ICH 的累積發(fā)病率為0.59%，第二階段的52.1%替卡格雷和47.8%氯吡格雷治療組ICH的累積發(fā)病率為0.52%，說明替卡格雷并未增加ICH的風(fēng)險[7]。Easton等[8]采用替卡格雷和阿司匹林治療短暫腦缺血發(fā)作及急性缺血性卒中，未發(fā)現(xiàn)替卡格雷在減少復(fù)發(fā)性缺血事件方面優(yōu)于阿司匹林，但I(xiàn)CH 的風(fēng)險仍然較低。 西洛他唑是cAMP-PDEⅢ抑制劑，在治療顱內(nèi)動脈狹窄復(fù)發(fā)性卒中方面，其療效不遜于阿司匹林，而ICH發(fā)生率較低[9]。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑包括阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班，由于臨床適應(yīng)證范圍狹窄且與ICH發(fā)生率增加相關(guān)，通常應(yīng)謹(jǐn)慎使用[10]。氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林雙重抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）一直是心血管疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療，在該疾病中，血栓形成的風(fēng)險大大超過心臟組織內(nèi)出血的風(fēng)險。與單獨使用氯吡格雷相比，DAPT會增加出血的風(fēng)險，包括ICH的風(fēng)險增加2倍。但在顱內(nèi)動脈粥樣硬化或急性缺血事件后的短期使用等特定適應(yīng)證，并未發(fā)現(xiàn)ICH 風(fēng)險增加[11]。已發(fā)現(xiàn)雙嘧達(dá)莫可降低所有血管原因及非致命性卒中和非致命性心肌梗死的死亡率。研究發(fā)現(xiàn)將緩釋雙嘧達(dá)莫和阿司匹林聯(lián)合用于卒中的二級預(yù)防，與單獨阿司匹林用藥相比，ICH的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[12]。與單獨使用阿司匹林或氯吡格雷的長期治療相比，西洛他唑與阿司匹林或氯吡格雷的聯(lián)用組合被發(fā)現(xiàn)對高危患者有效，而ICH發(fā)生率并未增加[13]。

1.2 抗凝藥物誘發(fā)ICH

抗凝藥物在血栓事件的防治中也起重要作用，但與抗血小板藥物一樣，抗凝藥物同時會增加出血的風(fēng)險。對于大多數(shù)適應(yīng)證，肝素并未顯著增加ICH 的風(fēng)險，除了心源性卒中急性期抗凝治療的患者[14]。多項臨床研究和隨機試驗報告表明，治療水平[國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）2～3]使用華法林與一般人群相比，ICH 的風(fēng)險也翻倍，年度風(fēng)險每人0.2%～0.4%[15]?；仡櫺匝芯窟€表明，華法林過量是初始出血量增多及ICH預(yù)后不良的獨立危險因素。這些局限性限制了華法林的使用，并促使新的抗凝藥物開發(fā)[16]。達(dá)比加群、阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班被稱為非維生素K拮抗劑口服抗凝血劑（non-vitamin K oral anticoagulants，NOACs）。與華法林相比，NOACs 具有良好的風(fēng)險獲益，急性缺血性卒中、ICH 和死亡率降低[17]。盡管與華法林相比具有優(yōu)勢，但與未接受口服抗凝藥物或正在接受阿司匹林單藥治療的患者相比，NOACs確實增加了ICH風(fēng)險[18]。多項隨機臨床試驗評估抗凝藥物和抗血小板藥物的聯(lián)合使用，其中大多數(shù)顯示ICH 風(fēng)險升高[19,20]。但是某些適應(yīng)證下這種風(fēng)險可以接受。對穩(wěn)定的動脈粥樣硬化疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林中添加低劑量的利伐沙班比單獨使用阿司匹林在減少卒中復(fù)發(fā)方面更有效，而ICH發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[21]。

2 ICH后啟動抗栓治療的風(fēng)險評估

早期預(yù)防是減少腦卒中事件的最佳途徑。風(fēng)險評估是識別腦卒中發(fā)生、復(fù)發(fā)的高危人群，明確預(yù)防重點的有效工具，對腦卒中的一、二級預(yù)防有重要意義。目前已開發(fā)出卒中事件的風(fēng)險分層評分系統(tǒng)。 最常用的評分工具是CHADS2 和CHA2DS2-VASc。腎功能是非瓣膜性房顫繼發(fā)缺血性卒中風(fēng)險預(yù)測的一個獨立危險因素，其相對危險度僅次于既往卒中及短暫腦缺血發(fā)作，R2CHADS2評分將腎功能不全納入風(fēng)險評估預(yù)測[22]。ATRIA卒中風(fēng)險評分包括腎功能不全和蛋白尿，在常用的評分工具中，CHA2DS2-VASc評分是唯一可用于篩選風(fēng)險最低且無需抗凝治療患者的工具[23]。鑒于心臟和腎臟功能障礙及炎癥的生物標(biāo)志物會增加卒中風(fēng)險，因此它們已用于評分系統(tǒng)。ABC卒中風(fēng)險評分內(nèi)容包括心臟肌鈣蛋白和B型利鈉肽[24]。

口服抗凝藥物是房顫患者預(yù)防卒中的最有效方法。但必須權(quán)衡其降低卒中與大出血風(fēng)險之間的關(guān)系?！?016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）指南》列出了包括高血壓、不穩(wěn)定的INR、增加出血風(fēng)險的藥物和過量飲酒等風(fēng)險因素[25]。目前已有多種評分工具來評估出血風(fēng)險，如HAS-BLED、HEMORR2HAGES、ATRIA、ORBIT和MBR指數(shù)等評分系統(tǒng)。這些評分系統(tǒng)均有適度的預(yù)測價值，但ESC 指南推薦HAS-BLED 評分，可快速簡單評估出血風(fēng)險[26]。評分系統(tǒng)的用途是提醒臨床醫(yī)生應(yīng)在常規(guī)訪視中密切監(jiān)測患者，而不是讓有適應(yīng)證的患者停止口服抗凝藥物[27]。

3 ICH后啟動抗栓治療的適應(yīng)證

最近的文獻(xiàn)表明，應(yīng)在原發(fā)性ICH 后重新開始抗栓治療，但I(xiàn)CH復(fù)發(fā)的多因素需在恢復(fù)治療之前考慮，包括出血的病因、大小和解剖位置。必須考慮要恢復(fù)的藥物類別、抗栓治療的適應(yīng)證及個體危險因素[28]。在評估ICH復(fù)發(fā)風(fēng)險時，應(yīng)考慮不可改變的風(fēng)險因素，如年齡、性別、CAA 和亞洲人種。在老年人中，ICH 風(fēng)險的增加歸因于CAA 的患病率更高和更多的合并癥[29]。但鑒于合并癥的增多，可能更需要兼顧抗栓治療的適應(yīng)證，因此年齡本身不是最終的決定因素。除年齡外，人種也被證明是ICH復(fù)發(fā)的影響因素。與非亞洲人相比，亞洲人標(biāo)準(zhǔn)劑量的NOACs更有效、更安全，而兩種人群中低劑量的NOACs的表現(xiàn)相似[30]。一項大型的國際臨床病例對照研究，發(fā)現(xiàn)可控制的危險因素占ICH 人群歸因風(fēng)險的88.1%，ICH 后恢復(fù)抗栓治療之前應(yīng)解決的合并癥包括高血壓、高脂血癥、肥胖、吸煙、過量飲酒和濫用藥物[31]。還應(yīng)考慮原發(fā)性ICH的潛在病因。研究發(fā)現(xiàn)與自發(fā)性ICH相比，創(chuàng)傷性ICH后恢復(fù)抗凝治療的患者ICH復(fù)發(fā)率較低[32]。而具有潛在CAA的患者發(fā)生繼發(fā)性ICH的風(fēng)險大大增加，并且在MRI的梯度回波序列上發(fā)現(xiàn)的微出血數(shù)量與復(fù)發(fā)風(fēng)險直接相關(guān)[33]。與CAA相關(guān)的ICH多為腦葉出血，與腦實質(zhì)深部出血相比，其更容易復(fù)發(fā)，為5%～14.3%或1.3%～2.9%，且往往出血量更多、預(yù)后更差[34]。關(guān)于重新開始抗栓治療的適應(yīng)證，大多數(shù)研究都將房顫作為首要考慮疾患，其次是人工心臟瓣膜、靜脈血栓栓塞、先前的缺血性卒中或心肌梗死。實際上人工心臟瓣膜是ICH后最有可能恢復(fù)抗栓治療的指征[35]。而在這些適應(yīng)證中，房顫患者重新開始抗凝在降低死亡率方面明顯獲益[36]。

4 ICH后啟動抗栓治療的時機選擇

未進(jìn)行抗栓治療的ICH 患者每年復(fù)發(fā)ICH 的累積風(fēng)險為1%～5%，因此ICH后是否恢復(fù)抗栓治療需慎重考慮[34]。權(quán)衡潛在致命性ICH進(jìn)展或復(fù)發(fā)風(fēng)險與血栓栓塞事件相關(guān)的發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。對于ICH患者，美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會建議：如果具備抗栓治療的明確適應(yīng)證，則非腦葉出血可重新開始抗凝或抗血小板單一治療；但對于非瓣膜性房顫的患者，不建議在與華法林相關(guān)的自發(fā)性ICH 后再長期使用華法林抗凝[37]。歐洲心臟病學(xué)會最新的指南指出：房顫患者的抗凝可在治療出血原因后的4～8周重新開始，并且如果恢復(fù)抗凝，則考慮使用出血風(fēng)險低的抗凝藥物[25]。一項納入8項臨床研究的大型薈萃分析結(jié)果顯示約38%的患者在ICH后10～39 d內(nèi)開始抗凝治療，與未恢復(fù)抗凝治療的人群相比，恢復(fù)抗凝人群中血栓栓塞事件較少，2組的ICH復(fù)發(fā)率相似[35]。原發(fā)性ICH后重新開始抗栓治療必須是降低缺血和血栓栓塞事件的風(fēng)險，如果在ICH 2 周后開始抗栓治療，并未明顯增加ICH復(fù)發(fā)的額外風(fēng)險，并且抗栓藥物恢復(fù)的適當(dāng)時間大約是4周[32,38]。

與ICH 后是否恢復(fù)抗栓藥物的最初決定一樣，決定恢復(fù)哪種抗栓藥物以及何時恢復(fù)同樣困難，同等重要。在ICH 的急性發(fā)作中，假設(shè)已停止出血并且影像學(xué)上血腫量穩(wěn)定，盡早開始胃腸外使用抗凝藥物預(yù)防深靜脈血栓形成-肺栓塞（deep vein thrombosis-pulmonary embolism，DVT-PE）被廣泛認(rèn)為是安全的[39]。目前的美國指南支持對ICH 發(fā)病的第1～4 天內(nèi)發(fā)生DVT-PE風(fēng)險的患者，啟動預(yù)防性低分子肝素或普通肝素治療[37]。此外，在ICH 急性期發(fā)生近端DVT 或非致命性PE 且未接受治療性抗凝的患者中，引發(fā)致命性PE的風(fēng)險顯著增加[40]。對于具有人工心臟瓣膜和瓣膜性房顫的患者，只有一種基于指南的抗凝治療方案，即維生素K 拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）。盡管多項回顧性研究和薈萃分析表明，在ICH后VKA可安全恢復(fù)使用，但藥物依從性和常規(guī)監(jiān)測至關(guān)重要，因此應(yīng)根據(jù)患者的個體化考慮恢復(fù)。與未服用任何抗凝藥物的患者相比，恢復(fù)VKA后控制最佳抗凝強度INR的患者大出血和血栓栓塞的發(fā)生率更低[38]。而INR超過目標(biāo)范圍的患者發(fā)生ICH的可能性更高，維持INR 低于指南推薦值的患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險更高[41]。建議在ICH發(fā)作后2周恢復(fù)VKA，如果血腫量較小且病因得到治療，則可能更早恢復(fù)。但對于發(fā)病后10 d內(nèi)恢復(fù)治療的患者，早期VKA啟動與ICH風(fēng)險升高之間存在必然關(guān)聯(lián)[32]。

對于其他需長期抗凝的適應(yīng)證，有許多已獲批準(zhǔn)的抗凝藥物可用，但何時開始應(yīng)用的共識甚少。目前大部分研究都集中在恢復(fù)VKA 的治療上，而先前患有ICH 的患者被排除在NOACs 試驗外，因此對于恢復(fù)使用NOACs 患者的預(yù)后知之甚少。與NOACs 相關(guān)的ICH 似乎不如VKA 嚴(yán)重，其初始血腫較小，血腫進(jìn)展較少且神經(jīng)功能預(yù)后較好[42]。研究表明，在ICH后恢復(fù)NOACs和華法林的患者在治療的第一年中缺血性卒中和復(fù)發(fā)性ICH的發(fā)生率較低[32]。NOACs作為快速特異性逆轉(zhuǎn)劑，可能是恢復(fù)抗凝治療的最佳選擇，但何時啟用仍未明確，ICH后3 d至30周恢復(fù)抗凝治療方案均有文獻(xiàn)報道[43]。RESTART研究是在英國122 家醫(yī)院進(jìn)行的多中心前瞻性、隨機、開放標(biāo)簽、盲法終點、平行組試驗，入選537例在進(jìn)行抗栓治療以預(yù)防閉塞性血管事件中發(fā)生ICH且停止抗栓治療的患者，隨機分為2組：一組重啟抗血小板治療，另一組繼續(xù)停用抗血小板治療，隨訪5年，結(jié)果顯示繼續(xù)抗血小板治療組和停用抗血小板治療組分別有4%（12/268）、9%（23/269）復(fù)發(fā)腦出血，分別有7%（18/268）、9%（25/269）出現(xiàn)嚴(yán)重的出血事件，分別有15%（39/268）、14%（38/269）發(fā)生嚴(yán)重的閉塞性血管事件?？梢?，在因ICH 停用抗栓藥物的患者中重啟抗血小板治療安全可行，且在中位時間2.5月后恢復(fù)抗血小板治療不會增加ICH的風(fēng)險[44]。

5 房顫患者ICH后抗栓藥物的替代治療

對于有高出血風(fēng)險的房顫患者，可以考慮采用非藥物治療。復(fù)發(fā)性出血、跌倒或血小板減少癥等風(fēng)險較高的患者進(jìn)行抗凝治療會導(dǎo)致顱內(nèi)和全身出血的高風(fēng)險。左心耳（left atrial appendage，LAA）是血栓形成的常見部位，占房顫患者血栓形成的近90%，作為一項新興的治療方案，LAA 封堵術(shù)旨在預(yù)防非瓣膜性房顫患者的栓塞事件[45]?，F(xiàn)階段主要有兩種經(jīng)皮下LAA封堵術(shù)方式——LAA封閉或LAA分離。前者意味著經(jīng)靜脈路徑在LAA 放置封堵裝置，后者通過外部結(jié)扎方式將LAA排除在血液循環(huán)之外。

Holmes等[46]在隨機試驗PREVAIL中證明使用WATCHMAN裝置經(jīng)皮下封堵LAA將卒中和心血管事件的風(fēng)險降低40%。另一種血管內(nèi)裝置是Amplatzer 封堵器（第二代封堵器Amulet）。在回顧性研究中，兩種裝置所涉及的年度卒中風(fēng)險相差無幾[47]。目前WATCHMAN裝置植入后的患者需要短期抗凝治療，但數(shù)據(jù)表明抗血小板治療可用于不適合抗凝治療的患者。多中心Asa Plavix Registry（ASAP）研究得出結(jié)論，WATCHMAN裝置可以安全植入，無需使用華法林或可以使用抗血小板治療6月[48]。LARIAT 封堵器是一種管腔外的軟組織套索設(shè)備，它在心包層面對LAA 進(jìn)行封堵。一項納入154 例患者的多中心回顧性研究表明，使用LARIAT裝置進(jìn)行LAA封堵術(shù)在預(yù)防房顫患者卒中方面優(yōu)于藥物治療[49]。

LAA 手術(shù)可在心內(nèi)膜或心外膜途徑進(jìn)行，包括切除、結(jié)扎或吻合，并可在心胸外科手術(shù)或胸腔鏡輔助下實施，薈萃分析表明減少了神經(jīng)系統(tǒng)事件（包括卒中）[50]。導(dǎo)管消融術(shù)是對有癥狀的房顫患者進(jìn)行，但據(jù)報道房顫在術(shù)后20%～40%的患者中復(fù)發(fā)。CABANA 試驗顯示，與藥物治療相比，經(jīng)導(dǎo)管消融治療的患者卒中和死亡率未明顯減少[51]。皮質(zhì)區(qū)域的腦微出血常見于CAA，顱腦MRI 上發(fā)現(xiàn)腦微出血的房顫患者，具有再次發(fā)生ICH的較高風(fēng)險。觀察性前瞻性研究CROMIS-2發(fā)現(xiàn)房顫伴近期卒中/短暫腦缺血發(fā)作和腦微出血的患者與非腦微出血患者相比，治療性抗凝發(fā)生癥狀性ICH的風(fēng)險高3倍，此類患者特別受益于LAA閉合裝置[52]。

6 總結(jié)

ICH后應(yīng)進(jìn)行出血和缺血風(fēng)險的評估，生活方式的調(diào)整、血壓的控制有利于降低再發(fā)出血風(fēng)險，但對于有閉塞性血管事件高風(fēng)險的患者除積極預(yù)防可控危險因素外，還需使用抗栓藥物進(jìn)行預(yù)防。關(guān)于ICH后繼續(xù)使用抗栓藥物的適應(yīng)證以及恢復(fù)這些藥物的最佳時機，還需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來進(jìn)一步明確。