潘萬喜，陳少軍，劉甜甜，姜萊，韓晶，姚龍飛，黃鑫

膠質(zhì)瘤約占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）腫瘤的27%，其惡性程度較高，占惡性CNS 腫瘤的80%以上[1]。手術(shù)切除是目前治療膠質(zhì)瘤最有效的手段，目前以創(chuàng)傷較小的顯微技術(shù)應(yīng)用較多，相較于傳統(tǒng)外科開顱手術(shù)創(chuàng)傷更小，對正常腦組織的干擾更小[2]。但由于膠質(zhì)瘤常生長于腦功能區(qū)或近功能區(qū)，加之常呈浸潤性生長，與周圍正常組織界限模糊，術(shù)中往往難以準(zhǔn)確分辨其邊界而導(dǎo)致腫瘤不能完全切除或傷及毗鄰正常組織，術(shù)后容易遺留并發(fā)癥或預(yù)后不良[3]。神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)融合了立體定向技術(shù)、影像學(xué)技術(shù)及微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)等多種技術(shù)，以術(shù)前手術(shù)方案設(shè)計及術(shù)中手術(shù)操作實(shí)時指導(dǎo)精確定位病變位置及邊界，確保手術(shù)的精準(zhǔn)化和微創(chuàng)化[4]。目前，神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)已應(yīng)用于多種顱內(nèi)病變手術(shù)的治療，被認(rèn)為是顱內(nèi)顯微手術(shù)的有效輔助手段[5]。對于腦功能區(qū)和近功能區(qū)膠質(zhì)瘤患者而言，應(yīng)用神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)輔助顯微手術(shù)是否能使患者進(jìn)一步獲益目前仍缺乏充分研究證據(jù)。本研究觀察神經(jīng)導(dǎo)航輔助顯微手術(shù)治療腦功能區(qū)和近功能區(qū)膠質(zhì)瘤的療效及對神經(jīng)功能的影響，旨在為這類膠質(zhì)瘤的治療及神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)的推廣提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2019 年6 月在本院神經(jīng)外科接受顯微手術(shù)治療的腦功能區(qū)和（或）近功能區(qū)膠質(zhì)瘤患者89 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)頭顱CT 和/或MRI檢查確診腦膠質(zhì)瘤，且顱內(nèi)占位性病變位于功能區(qū)或距離功能區(qū)≤2 cm；術(shù)后組織切片病理檢查確診為腦膠質(zhì)瘤；具有手術(shù)指征；年齡19～65 歲，性別不限；初次接受顱腦手術(shù)；意識清楚，術(shù)前認(rèn)知功能基本正常，能配合診療與臨床評估；術(shù)前Karnofsky功能狀態(tài)量表（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60分；預(yù)計生存期≥3月；能配合術(shù)前檢查及術(shù)后評估，本人和（或）其家屬自愿且知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前肢體完全癱瘓（肌力為0級）；既往腦血管疾病病史、腦部手術(shù)史或顱腦外傷史；術(shù)前接受放化療等輔助治療；合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎等重要臟器功能障礙、凝血功能障礙；合并其他惡性腫瘤及自身免疫性疾病；具有其他手術(shù)禁忌證；既往精神類疾病史或具有精神心理異常；臨床資料、病理資料及隨訪資料不完整。男63例，女36例；反復(fù)頭暈頭痛38例，一側(cè)肢體乏力或麻木21例，言語障礙或口齒不清10 例，視力下降或視野缺損3 例，癲癇26例，體檢偶然發(fā)現(xiàn)11例。所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為2 組：①對照組48 例，男30 例，女18 例；年齡（41.05 ± 5.13）歲；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）（22.76±1.44）kg/m2；腫瘤直徑（3.82±1.26）cm；病理分級Ⅱ級11例（22.92%），Ⅲ級29例（60.42%），Ⅳ級8 例（16.67%）；病灶于中央回32 例（66.67%），于Broca 區(qū)7 例（14.58%），于Wernicke 區(qū)5 例（10.42%），其他位置9例（18.75%）；累及功能區(qū)1處44例（91.67%），2處3例（6.25%），3處1例（2.08%）；②觀察組41 例，男23 例，女18 例；年齡（42.36±5.27）歲；BMI（22.69±1.36）kg/m2；腫瘤直徑（4.16±1.41）cm；病理分級Ⅱ級8 例（19.51%），Ⅲ級24 例（58.54%），Ⅳ級9 例（21.95%）；病灶于中央回32 例（78.05%），于Broca 區(qū)5 例（12.20%），于Wernicke 區(qū)4 例（9.76%），其他位置6 例（14.63%）；累及功能區(qū)1 處36 例（87.80%），2處4例（9.76%），3處1例（2.44%）。2組的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究設(shè)計符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》（2013 年版）要求，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 所有患者術(shù)前均接受3.0 T顱腦MRI平掃聯(lián)合增強(qiáng)掃描和彌散張量成像（DTI），MRI 成像包括三維T1加權(quán)成像（T1WI）、T2加權(quán)成像（T2WI）及T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（T2-FLAIR）成像。病灶位于語言中樞者，加行血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-fMRI，BOLD-fMRI）。術(shù)前MRI檢查提示存在腫瘤周圍水腫或顱內(nèi)壓增高癥狀者，給予激素及甘露醇治療，預(yù)防性使用抗癲癇藥物及抗感染藥物。

1.2.2 導(dǎo)航計劃 觀察組患者的影像學(xué)數(shù)據(jù)均導(dǎo)入神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)計算機(jī)工作站Brain Lab（iPlan 3.0）中，融合相同解剖位置斷面解剖圖進(jìn)行三維重建，利用靶點(diǎn)描繪技術(shù)描記腫瘤范圍。Ⅱ級腫瘤以T2WI或T2-FLAIR序列進(jìn)行融合后描繪，Ⅲ～Ⅳ級腫瘤則以T1WI序列融合描繪，并利用BOLD 映射分析技術(shù)生成相應(yīng)功能區(qū)三維結(jié)構(gòu)。根據(jù)三維結(jié)構(gòu)設(shè)計最佳手術(shù)切口及入路，并擬定手術(shù)計劃。

1.2.3 手術(shù)方法 所有患者的手術(shù)均由同一團(tuán)隊完成手術(shù)，均于氣管插管麻醉下手術(shù)。對照組：按常規(guī)顯微手術(shù)步驟，術(shù)者根據(jù)術(shù)前影像學(xué)參數(shù)結(jié)合手術(shù)經(jīng)驗及患者的具體情況擬定手術(shù)切口、入路及計劃，鏡下定位腫瘤邊界及相應(yīng)功能區(qū)，避開功能區(qū)切除腫瘤，同時盡量保護(hù)皮質(zhì)下重要白質(zhì)纖維束。觀察組：麻醉后擺放手術(shù)體位，患者的頭部以Mayfield頭架固定，安裝神經(jīng)導(dǎo)航參考架于頭架上，啟動神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)，確認(rèn)頭皮坐標(biāo)與影像學(xué)定位坐標(biāo)匹配，并根據(jù)患者的面部標(biāo)志以激光定位器實(shí)施表面注冊，如平均注冊匹配誤差（MFE）＞4 mm 則重新注冊。腫瘤、功能區(qū)及纖維束投影至患者頭皮表面，確認(rèn)頭皮切口后逐層切開，鉆孔開顱，硬腦膜四周予以懸吊止血，打開硬腦膜前再次導(dǎo)航定位腫瘤邊界及功能區(qū)的毗鄰關(guān)系，避開功能區(qū)剪開硬腦膜，在導(dǎo)航指引下利用顯微鏡盡量切除腫瘤，直至腫瘤切除已達(dá)術(shù)前計劃范圍或完全切除。術(shù)區(qū)嚴(yán)密止血，縫合硬腦膜，回納骨瓣并采用顱骨鎖固定，逐層縫合，術(shù)畢。

1.2.4 術(shù)后處理 術(shù)后均予預(yù)防感染、降顱內(nèi)壓及營養(yǎng)支持等常規(guī)治療，Ⅱ級患者術(shù)后不予特殊處理，如為次全切除或部分則實(shí)施放療，采用直線加速器6MVX 放療，放射劑量為40～60 Gy/28～32 次；Ⅲ～Ⅳ級患者術(shù)后均增加放化療，放療方案如上，化療藥物為替莫唑胺單藥口服，75 mg/m2，1 次/d，連續(xù)服用42 d，放療結(jié)束后改為替莫唑胺150～200 mg/d，5 d/周，4 周為1療程，連續(xù)服用6個療程。放化療均于術(shù)后2～4周開始。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后72 h復(fù)查頭顱MRI，計算腫瘤體積（V）=π×a×b×c/6（a、b、c 對應(yīng)腫瘤三軸長徑），計算切除率=（V術(shù)前－V術(shù)后）/V術(shù)前×100%。根據(jù)切除率評價膠質(zhì)瘤切除程度：完全切除，腫瘤完全切除且頭MRI 復(fù)查未見病灶殘留；次全切除，腫瘤切除率≥80%；部分切除，腫瘤切除率50%～80%。術(shù)前及術(shù)后7 d，晨取空腹靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）水平。術(shù)前及術(shù)后3月，用KPS評分評價患者功能狀態(tài)與生存質(zhì)量，總分0～100分，得分越高則表示功能狀態(tài)越好；采用日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）評價日常生活活動能力，總分14～56分，得分越高則生活活動能力越差；采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH stroke scale，NIHSS）評價神經(jīng)功能，總分0～42 分，得分越高表明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。術(shù)后3月根據(jù)肌力情況評價致殘率，肌力分為0級（完全癱瘓）、1級（僅肌肉輕微收縮）、2級（肢體可床上平移）、3 級（可對抗地心引力運(yùn)動但不能對抗阻力）、4 級（肢體可對抗外界阻力運(yùn)動）、5 級（肌力正常），與術(shù)前比較分為無變化或改善、輕度變化（下降1～2 級）、重度變化（下降≥3級）。

1.4 隨訪

采用門診復(fù)查結(jié)合電話隨訪的方式完成術(shù)后隨訪，分別于術(shù)后3、6、12 月復(fù)查顱腦MRI，此后每年定期復(fù)查1 次，觀察臨床癥狀變化，統(tǒng)計生存情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以（±s）表示，t檢驗；計數(shù)資料以[率(%)]表示，χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組腫瘤切除程度比較

觀察組41 例患者神經(jīng)導(dǎo)航注冊MFE 均＜2 mm，平均為（0.98±0.09）mm，均在神經(jīng)導(dǎo)航輔助結(jié)合IOUS探查3～8次，平均（5.01±1.54）次后順利完成手術(shù)，腫瘤發(fā)現(xiàn)率和準(zhǔn)確定位率均為100%。2 組均無術(shù)中或術(shù)后住院期間死亡，對照組顱內(nèi)感染2例，給予抗感染治療后好轉(zhuǎn)。觀察組的完全切除率顯著高于對照組，有顯著性差異（χ2=13.425，P=0.000），見表1。

表1 2組腫瘤切除程度比較[例(%)]

2.2 2組血清TGF-β、VEGF、GFAP、HIF-1α水平比較

術(shù)前，2組血清TGF-β、VEGF、GFAP、HIF-1α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后7 d 復(fù)測均有明顯降低，且觀察組均明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組血清TGF-β、VEGF、GFAP、HIF-1α水平比較（±s）

表2 2組血清TGF-β、VEGF、GFAP、HIF-1α水平比較（±s）

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)48 41 TGF-β/(ng/L)術(shù)前53.85±10.76 56.49±12.18 1.086 0.281術(shù)后7 d 26.32±8.43①20.11±6.79①3.783 0.000

2.3 2組KPS、ADL、NIHSS評分比較

2 組術(shù)前KPS、ADL、NIHSS 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后3月復(fù)評，KPS 評分均明顯升高，ADL、NIHSS評分均明顯降低，且觀察組的改善程度較對照組更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 2組KPS、ADL、NIHSS評分比較（分，±s）

表3 2組KPS、ADL、NIHSS評分比較（分，±s）

注：與術(shù)前比較，①P＜0.05

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)48 41 KPS術(shù)前72.12±5.11 70.85±4.79 1.203 0.232術(shù)后3月90.22±5..17①94.21±5.31①3.584 0.001 ADL術(shù)前32.18±5.19 33.85±5.24 1.506 0.136術(shù)后3月18.44±4.46①15.72±4.01①3.003 0.003 NIHSS術(shù)前13.75±3.26 14.03±3.11 0.412 0.681術(shù)后3月8.23±2.02①6.41±1.32①4.937 0.000

2.4 隨訪結(jié)果

2組術(shù)后均隨訪3～18月，平均隨訪時間分別為（9.62±2.64）月、（9.51±2.51）月。隨訪期間，2組術(shù)前頭暈頭痛癥狀均明顯改善，其余癥狀均有不同程度的改善，術(shù)前癲癇患者均繼續(xù)口服抗癲癇藥物，隨訪期間未見癲癇復(fù)發(fā)。觀察組肌力下降2 例（4.88%），均為輕度變化。對照組肌力下降8 例（16.67%）（輕度變化5例，重度變化3例）；小病灶3例，1例小病灶患者新增感覺性失語，1 例小病灶患者失語較術(shù)前加重，并發(fā)癥總發(fā)生率為20.83%（10/48），觀察組顯著低于對照組（χ2=9.976，P=0.001）。

隨訪期間，觀察組復(fù)發(fā)4例，均為局部復(fù)發(fā)，1例接受二次手術(shù)后仍存活，另3例放棄再次手術(shù)并在術(shù)后9～12月死亡，1年生存率為92.68%（38/41）。對照組1例患者術(shù)后5月失訪，另47例患者中，復(fù)發(fā)11例，僅3例再次手術(shù)，其余8例患者均于術(shù)后6～12 月死亡，1 年生存率為82.98%（39/47）。2 組的1 年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.541，P=0.060）。

3 討論

腦膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，低級別膠質(zhì)瘤（Ⅰ～Ⅱ級）因細(xì)胞分化程度且生長速度緩慢，多可經(jīng)手術(shù)切除獲得良好預(yù)后，而高級別膠質(zhì)瘤（Ⅲ～Ⅳ級）由于惡性程度高且侵襲性強(qiáng)，術(shù)后極易復(fù)發(fā)，臨床預(yù)后較差，中位生存期僅11.23～18.56月[6]。腫瘤切除程度直接影響膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后，不僅提高后續(xù)治療效果，且可延遲腫瘤復(fù)發(fā)，降低復(fù)發(fā)率[7]。由于腦膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長，且往往未局限于單一腦葉，手術(shù)完全切除難度大，尤其是對于腦功能區(qū)及近功能區(qū)膠質(zhì)瘤患者而言，因術(shù)中難以準(zhǔn)確判斷腫瘤灶范圍及與周圍重要白質(zhì)纖維束之間的解剖關(guān)系，即便是使用功能顯微鏡輔助手術(shù)仍很難獲得腫瘤完全切除，術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高，而切除范圍過大極易造成周圍正常腦組織損傷[8]。因此，膠質(zhì)瘤顯微手術(shù)中如何更準(zhǔn)確地分辨腫瘤與毗鄰關(guān)系，提高切除精準(zhǔn)度非常關(guān)鍵。

常規(guī)顯微手術(shù)中術(shù)者主要根據(jù)術(shù)前影像資料（CT、MRI等）結(jié)合手術(shù)經(jīng)驗施術(shù)，術(shù)中定位難度相對較大，且盲目探查可能增加手術(shù)創(chuàng)傷及出血，尤其是對腦功能區(qū)及近功能區(qū)腫瘤如處理不當(dāng)，容易損傷周圍正常腦組織，引起失語、運(yùn)動功能障礙等嚴(yán)重后遺癥[9]。但切除范圍不足可致腫瘤殘留，增加腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，導(dǎo)致術(shù)后生存時間縮短。尤其是對小病灶（直徑＜3 cm）患者，術(shù)中往往因難以精確定位和難以界定腫瘤邊界，對腫瘤精準(zhǔn)切除及功能區(qū)保護(hù)均是極大的挑戰(zhàn)。神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)可融合術(shù)前影像學(xué)數(shù)據(jù)，利用三維重建直觀、立體地顯示腫瘤及周圍解剖關(guān)系，便于術(shù)者選擇最佳手術(shù)切口、入路及切除范圍等，避免因定位困難而被迫延長切口或擴(kuò)大骨窗[10]。同時，神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)有利于術(shù)者精準(zhǔn)定位腫瘤邊界，指導(dǎo)術(shù)者更精準(zhǔn)地切除病變。此外，精準(zhǔn)神經(jīng)導(dǎo)航引導(dǎo)便于術(shù)者避開重要血管、神經(jīng)等解剖結(jié)構(gòu)，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險[11,12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組均在神經(jīng)導(dǎo)航輔助下順利完成手術(shù)，腫瘤發(fā)現(xiàn)率和準(zhǔn)確定位率均為100%；觀察組9例小病灶均獲得完全切除，對照組1例小病灶未能獲得完全切除，且在≥3 cm病灶中完全切除率亦明顯高于對照組（P＜0.05），提示神經(jīng)導(dǎo)航輔助顯微手術(shù)能使功能區(qū)或近功能區(qū)膠質(zhì)瘤患者獲益，提高切除效果。術(shù)后隨訪顯示，對照組有8例肌力下降，1例失語加重，另有1例新增感覺性失語，其中5 例為小病灶，考慮與術(shù)中誤傷功能區(qū)或周圍正常組織所致。觀察組術(shù)后僅2 例肌力有輕度下降，未見其他癥狀加重或新增功能缺失，與對照組相比差異顯著。提示神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)可能有助于術(shù)者更高效、精準(zhǔn)地切除病灶，降低醫(yī)源性損傷，從而降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，更好地保護(hù)神經(jīng)功能。本研究還顯示，術(shù)后3月，2 組患者的ADL、NIHSS 評分較術(shù)前明顯降低，KPS 較術(shù)前明顯升高，且觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.05），進(jìn)一步表明神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)的應(yīng)用可能有利于保護(hù)患者的神經(jīng)功能，也間接提高了患者的生存質(zhì)量。究其原因，可能是由于神經(jīng)導(dǎo)航輔助顯微手術(shù)能更直觀、準(zhǔn)確地定位腫瘤并辨別毗鄰組織結(jié)構(gòu)，提高腫瘤切除準(zhǔn)確度，并更好地分辨和保護(hù)神經(jīng)、血管等重要結(jié)構(gòu)，既充分兼顧腫瘤全切的需求，又可最大限度地避免不必要的暴露或損傷，術(shù)后恢復(fù)更好[13]。秦海杰等[14]研究顯示，腦膠質(zhì)瘤全切除手術(shù)較次全切除手術(shù)可更好地改善患者的神經(jīng)、認(rèn)知功能。本研究中，觀察組的腫瘤完全切除率明顯高于對照組，這可能也是觀察組術(shù)后ADL、NIHSS及KPS改善更理想的原因之一。

注：與術(shù)前比較，①P＜0.05

相關(guān)研究顯示，顯微手術(shù)能降低膠質(zhì)瘤患者腦脊液中神經(jīng)肽表達(dá)水平，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險[15]。受條件限制及患者接受度等因素影響，本研究未能獲得腦脊液神經(jīng)肽變化數(shù)據(jù)。但術(shù)后7 d時觀察組的血清TGF-β、GFAP、HIF-1α、VEGF水平均低于對照組（P＜0.05）。其中，TGF-β、VEGF與血管新生關(guān)系密切，被證實(shí)參與多種惡性腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等過程，可作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)[16]。GFAP參與膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和分裂過程，并參與血-腦脊液屏障的保護(hù)，是腦膠質(zhì)瘤診斷及病情評估的敏感標(biāo)志蛋白；HIF-1α是一種組織低氧應(yīng)答調(diào)控因子，可在低氧環(huán)境下誘導(dǎo)多種基因的表達(dá)，參與腫瘤細(xì)胞的浸潤及轉(zhuǎn)移過程，已被證實(shí)與膠質(zhì)瘤的惡性程度及臨床預(yù)后相關(guān)[17]。李密等[18]研究表明，膠質(zhì)瘤患者的血清GFAP、HIF-1α、VEGF均呈明顯高表達(dá)，且與病理分級、臨床預(yù)后密切相關(guān)。分析其原因，認(rèn)為神經(jīng)導(dǎo)航能在較大程度上充分切除病灶，并可阻斷腫瘤血供，減少對周圍正常腦組織的損傷，可能更有利于腫瘤的控制。隨訪結(jié)果顯示，2組的1 年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能是由于本組研究對象以Ⅲ～Ⅳ級膠質(zhì)瘤居多，鑒于其惡性程度高、增值快等缺陷，這類患者術(shù)后多輔以放療或放化療，故短期生存率差異并不顯著，遠(yuǎn)期效果仍有待延長隨訪時間加以驗證。

綜上所述，神經(jīng)導(dǎo)航輔助顯微手術(shù)治療腦功能區(qū)及近功能區(qū)膠質(zhì)瘤近期獲益明顯，可有效提高腫瘤切除效果并保護(hù)神經(jīng)功能，改善患者的日常生活自理能力及生活質(zhì)量。但本研究樣本有限且隨訪時間不足，其遠(yuǎn)期效果還有待進(jìn)一步隨訪觀察。