劉賢俊，唐妍妍，尹順雄，文茂婉，周玲，占克斌

最后區(qū)綜合征（area postrema syndrome）是視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）的6 大核心癥狀之一，常表現(xiàn)為發(fā)作性惡心、嘔吐、呃逆[1]，在臨床上并不多見，容易誤診。本文回顧1 例以頑固性惡心、嘔吐為首發(fā)癥狀的女性NMOSD 患者的診治經(jīng)過，并結合國內外文獻復習，探討最后區(qū)綜合征的臨床表現(xiàn)及診療方案，提高臨床醫(yī)生對此病的認識。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者，女，43歲，因“發(fā)作性惡心嘔吐10年，加重1 周”入院?；颊?0 年前無明顯誘因突發(fā)惡心、嘔吐，無明顯發(fā)熱、頭痛、肢體乏力等不適，在廣州某醫(yī)院就診，行頭顱MRI等檢查，診斷為“腦干腦炎”，予以抗病毒、糖皮質激素沖擊治療后好轉出院。8年前上述癥狀再發(fā)，并伴有雙眼視力下降，在湘雅醫(yī)院住院治療，行視力、頭顱+脊髓MRI 等檢查，診斷為“視神經(jīng)脊髓炎”，予以糖皮質激素沖擊等治療后，患者惡心、嘔吐癥狀好轉，遺留右眼視力下降。出院后逐步減量“潑尼松片”，于3年前自行停用。1周前患者無明顯誘因突發(fā)頻繁惡心嘔吐，伴呃逆，嘔吐物為胃內容物，1 d 嘔吐10～20 次，無明顯肢體乏力等不適?；颊咚熘廖以合瘍瓤崎T診就診，檢查幽門螺桿菌陰性，胃鏡示“非萎縮性胃炎”，予以抑酸護胃、止嘔等對癥治療后癥狀無好轉，遂收治我科。體格檢查：四測正常，神志清楚，言語流利，右眼視力下降，雙側瞳孔等大等圓，對光反應靈敏，雙眼可見水平眼震，四肢肌張力、肌力大致正常，四肢深淺感覺大致正常，雙側腱反射++，雙側病理征（－），腦膜刺激征未引出。輔助檢查：三大常規(guī)、血生化、糖化血紅蛋白、凝血功能、風濕三項、甲功三項、抗核抗體譜、血管炎五項未見明顯異常；心電圖、胸片大致正常。頭顱+頸椎+胸椎MRI示：延髓內小片狀稍長T2信號，C5/6、C6/7椎間盤突出，胸椎未見明顯異常，見圖1。腰穿：腦脊液壓力120 mmH2O，腦脊液常規(guī)：潘氏試驗弱陽性，腦脊液生化、三大染色、培養(yǎng)陰性。外送金域檢驗腦脊液寡克隆帶分析（oligoclonal band，OCB）陰性，血清水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）-IgG 陽性，見圖2。入院后予以甲潑尼龍1 g×5 d 靜脈滴注，并逐漸減量為500 mg×3 d、240 mg×3 d、120 mg×3 d、再改為潑尼松片60 mg qd 口服，并予以硫唑嘌呤50 mg qd 口服調節(jié)免疫，同時予抑酸護胃、維持水電解質平衡、防治并發(fā)癥等對癥支持治療。患者惡心、嘔吐、呃逆癥狀好轉，無明顯肢體乏力麻木等不適，予以出院，并告知患者逐步減量潑尼松片，出院后定期隨訪復查。

圖1 頭顱+頸椎MRI

圖2 AQP4-IgG結果（免疫熒光染色，×200）

1.2 方法

搜索中國知網(wǎng)，輸入關鍵詞“最后區(qū)綜合征/極后區(qū)綜合征”，Pubmed 數(shù)據(jù)庫，輸入關鍵詞“area postrema syndrome”、“neuromyelitis optica spectrum disorders and nausea vomiting”，收集所有相關文獻（檢索時間截止2021年6月30日），得到NMOSD首發(fā)癥狀為最后區(qū)綜合征的相關病例報道。采用描述性統(tǒng)計學方法對臨床表現(xiàn)、輔助檢查、誤診、治療及復發(fā)情況進行分析。

2 結果

共檢索出NMOSD首發(fā)癥狀為最后區(qū)綜合征的相關病例71 例。臨床表現(xiàn)：女60 例（84.5%），男11例（15.5%）；起病年齡為13～74歲，平均38.11歲。癥狀：71 例均有最后區(qū)綜合征表現(xiàn)（惡心、嘔吐、呃逆），其中27例合并視神經(jīng)炎（38%），37例合并脊髓炎癥狀（52.1%）。血清AQP4-IgG 檢測結果：46 例AQP4-IgG 為陽性（64.8%），6 例為陰性（8.5%），19例未報告結果（26.8%）。MRI 檢查結果：64 例MRI存在延髓最后區(qū)病變（90.1%），1 例有視神經(jīng)病變（1.4%），32 例有脊髓病變（45.1%），1 例為其他部位病變（1.4%）。誤診情況：54 例存在誤診，誤診率達76.1%，平均治療延誤時間為9.1 月。治療方案：56 例報告了治療方案，其中有37例接受激素治療（66.1%），16例接受激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療（28.6%），有2 例接受激素和血漿置換治療（3.6%）。復發(fā)情況：有9例經(jīng)歷至少一次復發(fā)（12.7%）。

3 討論

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一種免疫介導的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性脫髓鞘疾病[2,3]。NMO的病因主要與AQP4-IgG有關，是區(qū)別于多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的獨立疾病譜[4,5]。傳統(tǒng)觀念認為，NMO病變僅局限于視神經(jīng)及脊髓，但隨著不斷的深入研究發(fā)現(xiàn)，NMO的臨床癥狀更加豐富，包括一些非視神經(jīng)及脊髓表現(xiàn)。2007年Wingerchuk等[6]提出NMOSD，將NMO融入更廣譜的NMOSD疾病范疇中，定義它是一組主要由抗原-抗體介導的CNS炎性脫髓鞘性疾病譜。

NMOSD首次發(fā)病見于各年齡段，以青壯年居多，女性發(fā)病率高于男性，復發(fā)率及致殘率高[7]。AQP4-IgG 是NMOSD 所特有的生物免疫標志物，具有高度特異性[8,9]。復習文獻，64.8%的患者AQP4-IgG陽性。AQP4-IgG診斷方法較多，細胞傳染免疫熒光法（cell based transfection immunofluorescence assay，CBA）是目前國內外公認的靈敏度、特異度均較高的方法。

NMOSD有6大核心癥狀，包括視神經(jīng)炎[10]、急性脊髓炎、延髓最后區(qū)綜合征、大腦綜合征、急性間腦綜合征和急性腦干綜合征。最后區(qū)是位于第四腦室底、延髓背側面及孤束核上方的一種V 形結構[11]，嘔吐反射中樞正位于此區(qū)[12]。由于此區(qū)缺乏有效的血腦屏障保護，因此局部神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞容易遭受AQP4-IgG的免疫攻擊。延髓最后區(qū)綜合征患者的首發(fā)癥狀或某一階段中突出表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心、嘔吐等消化道癥狀，多就診于消化內科，很容易誤診。文獻報道中，71 例最后區(qū)綜合征患者誤診率達76.1%。最后區(qū)綜合征影像學表現(xiàn)為延髓背側病變?yōu)橹?，主要累及最后區(qū)域，MRI呈片狀或線狀長T2信號，部分病例可與頸髓病變相連續(xù)[1]。

NMOSD的診斷參考2015年國際NMO診斷小組（IPND）制定的NMOSD診斷標準[13]。該標準采用CBA法檢測AQP4-IgG，將結果進行分層，分為AQP4-IgG 陽性組、AQP4-IgG 陰性組。AQP4抗體陽性組需具備至少1項核心癥狀；AQP4抗體陰性或未確定組需至少2項核心癥狀，并提出更加嚴格的MRI附加條件。此病例以最后區(qū)綜合征（頑固性惡心、嘔吐）為首發(fā)表現(xiàn)，復發(fā)過程中合并視神經(jīng)炎癥狀（視力下降），血清AQP4-IgG陽性，頭顱MRI 提示延髓背側異常信號，符合AQP4-IgG 陽性的NMOSD的診斷標準。

最后區(qū)綜合征的治療遵循NMOSD 的治療原則。NMOSD的治療分為急性期治療、序貫治療（免疫抑制治療）、對癥治療和康復治療[1]。急性期治療的目標主要為控制急性期癥狀、防治并發(fā)癥、縮短病程等，包括糖皮質激素沖擊、大劑量免疫球蛋白、血漿置換法、激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。后期序貫療法目的在于預防復發(fā)、改善殘疾程度，一線藥物有硫唑嘌呤[14,15]、利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯等，二線藥物有他克莫司、環(huán)磷酰胺等。此病例通過甲潑尼龍沖擊治療、硫唑嘌呤免疫抑制治療后好轉，并逐步減量糖皮質激素，后期需定期復查隨診。

綜上所述，臨床若遇到以頑固性惡心、嘔吐、呃逆為首發(fā)或突出癥狀，排除消化系統(tǒng)等疾病，應想到最后區(qū)綜合征可能，及時完善AQP4-IgG、頭顱+頸椎MRI 檢查避免誤診，明確診斷后及時予糖皮質激素及綜合免疫治療，旨在控制癥狀及減少復發(fā)。