吳鴻濱（天津市第五中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300450）

近年來，因?yàn)閷?duì)第三代頭孢菌素及碳青霉烯類抗生素等廣譜抗菌藥物的不當(dāng)使用及過度使用，使得碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌（Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae，CRE）日益增多［1］。 國內(nèi) 2017 年的細(xì)菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)表明，腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥性不斷升高，其中肺炎克雷伯菌（KPN）對(duì)亞胺培南及美羅培南的耐藥率已經(jīng)分別高達(dá)20.9%及 24.0%［2］。 目前，臨床醫(yī)師已經(jīng)無法再把碳青霉烯類抗生素當(dāng)做腸桿菌科細(xì)菌感染治療的最終有效方案。 CRE 的出現(xiàn)已經(jīng)對(duì)人類的生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅，故對(duì)腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的具體耐藥機(jī)制進(jìn)行分析是研究其耐藥性并輔助臨床合理用藥的必要手段?；诖?，本文選取腸桿菌科細(xì)菌碳青霉烯類抗生素耐藥治療的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為同行業(yè)學(xué)者提供借鑒。 綜述如下。

1 腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類藥物的耐藥機(jī)制

腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類藥物的耐藥機(jī)制主要包括膜孔蛋白缺失或改變合并產(chǎn)AmpCβ 內(nèi)酰胺酶（AmpC 酶）或高產(chǎn)超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs 酶)、碳青霉烯酶及細(xì)菌外排泵系統(tǒng)的改變。 CRE 最為常見的耐藥機(jī)制為碳青霉烯酶，然后為膜孔蛋白缺失、或突變，臨床較不常見的為細(xì)菌外排泵系統(tǒng)改變。

1.1 碳青霉烯酶 碳青霉烯酶是能水解亞胺培南及美羅培南等碳青霉烯類抗生素，為最為重要的一種耐藥機(jī)制，和β-內(nèi)酰胺酶的降解息息相關(guān)。 按照Ambler 分類法可把碳青霉烯酶分成A 類、B 類、D 類酶，其中A 類是絲氨酸酶，常見于一些腸桿菌科細(xì)菌，其中以克雷伯菌肺炎碳青霉烯酶（KPC 酶）分布最為廣泛，可水解全部的氨曲南及β-內(nèi)酰胺類抗生素，能被他唑巴坦、克拉維酸、舒巴坦等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，但乙二胺四乙酸(EDTA)無法對(duì)KPC 酶產(chǎn)生抑制作用［3］。其中的KPC 酶編碼基因在質(zhì)粒上，和其他亞型不同，克拉維酸僅能略微抑制KPC 酶的活力，但 KPC 酶不被 EDTA 及硼酸抑制，KPC 酶極易在不同菌種間傳播，甚至?xí)鸶腥镜木植勘┌l(fā)及流行，這也是KPC 型碳青霉烯酶可快速在全球眾多國家大規(guī)模擴(kuò)散的主要原因［4］。 B 類為金屬酶，由染色體介導(dǎo)，產(chǎn)金屬酶的細(xì)菌主要有鮑曼不動(dòng)桿菌及腸桿菌科細(xì)菌，可水解全部的β-內(nèi)酰胺類抗生素，但無法水解氨曲南，EDTA 能發(fā)揮抑制作用，但克拉維酸及他唑巴坦無法對(duì)其產(chǎn)生抑制作用；D 類為絲氨酸酶，可水解青霉素、碳青霉烯類及窄譜頭孢菌素，無法水解氨曲南、廣譜頭孢菌素，克拉維酸與EDTA能略微抑制D 類，在肺炎克雷伯菌及鮑曼不動(dòng)桿菌等中大量存在，也在大腸埃希菌屬的OXA 酶中被發(fā)現(xiàn)。

1.2 膜孔蛋白缺失或改變合并產(chǎn)AmpC 酶或高產(chǎn)ESBLs 酶 膜孔蛋白以三聚體為主要存在形式，主要是跨膜蛋白所構(gòu)成的孔道，親水物質(zhì)及抗菌藥物可被允許通行，進(jìn)而發(fā)揮抗菌效果。在腸桿菌科細(xì)菌中的大腸埃希菌的特征性膜孔蛋白-外膜蛋白(OMP)缺失或改變(表達(dá)量降低、基因突變、通道堵塞及蛋白予以代替)時(shí)，會(huì)降低外膜的滲透性，進(jìn)而阻礙抗菌藥物進(jìn)入，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。 若同時(shí)伴產(chǎn)AmpC 酶或是ESBLs 酶，會(huì)明顯阻礙跨膜擴(kuò)散途徑，抗菌藥物便無法擴(kuò)散穿過細(xì)胞膜進(jìn)到細(xì)菌內(nèi)部，從而增加革蘭氏陰性菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥程度。 上述是除了產(chǎn)碳青霉烯酶之外的引起CRE 的另一常見耐藥機(jī)制。

1.3 外排泵高表達(dá) 細(xì)菌的外排泵一般是利用外出排泵系統(tǒng)的過分表達(dá)或外排泵系統(tǒng)的異常改變來提高泵出效率繼而產(chǎn)生耐藥。 以上均會(huì)減弱細(xì)菌內(nèi)部的抗菌藥濃度，同時(shí)能適用于很多結(jié)構(gòu)各異的抗菌藥物。在腸桿菌科細(xì)菌中有眾多外排泵系統(tǒng)，最為常見的是 AcrAB-TolC 外排泵系統(tǒng)， 它會(huì)促使大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌對(duì)很多類型的抗菌藥物， 特別是對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物有著更高的耐藥性，被當(dāng)做是CRE 的另外一種耐藥機(jī)制。

2 CRE 感染的治療藥物

在明確腸桿菌科細(xì)菌碳青霉烯類藥物的耐藥機(jī)制后利于指導(dǎo)對(duì)癥治療方案的制定，當(dāng)前針對(duì)以上耐藥機(jī)制所研發(fā)并投入使用的治療CRE 感染的抗菌藥物主要包括替加環(huán)素、多粘菌素、替加霉素類及磷霉素。

多粘菌素是一種注射用抗菌藥物，存在多粘菌素E 與多粘菌素B 兩種類型，是治療由革蘭氏陰性菌所引發(fā)的感染的高效藥物。 多粘菌素在20 世紀(jì)40 年代被發(fā)現(xiàn)，并在20 世紀(jì)50 年代首次用于臨床實(shí)踐。20 世紀(jì)70 年代隨著更安全的替代品的出現(xiàn)，多粘菌素被棄用，但隨著20 世紀(jì)90 年代后逐漸增多的多重耐藥（MDR）和泛耐藥（XDR）的出現(xiàn)，多粘菌素E 被用于治療MDR 和XDR 所致感染。然而大多數(shù)非感染、呼吸和重癥監(jiān)護(hù)室的醫(yī)師和藥師對(duì)于使用多粘菌素沒有太多經(jīng)驗(yàn)。 多粘菌素E 除了吸入給藥外幾乎沒有用于門診病人，在很多醫(yī)院其作為最后一道抗菌藥物防線被用于危急情況。 曹林［5］研究指出，多粘菌素在臨床上對(duì)于碳青霉烯類抗生素耐藥的菌株等多重耐藥菌的治療具有重要意義，被認(rèn)為是最有效的治療手段之一。 CRE 指南推薦的單一多粘菌素用藥在治療KPC 型碳青霉烯酶雖最低，但也存在一定的耐藥率，仍需不斷探究更為高效的藥物聯(lián)合治療方案。 在臨床實(shí)踐中多粘菌素E 與其他抗菌藥物聯(lián)合使用，但具體聯(lián)合哪一種抗菌藥物需根據(jù)個(gè)體情況來回答，具體取決于何種致病菌、致病菌的耐藥機(jī)制、患者耐受性、感染類型及其他可獲得的信息為臨床實(shí)踐做出決策。 徐玉輝等［6］研究指出，多粘菌素B 聯(lián)合用藥能提高對(duì)青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（CRKP）的抗菌活性，降低對(duì)肺炎克雷伯菌的防突變濃度(MPC)和計(jì)算選擇指數(shù)(SI)，降低耐藥突變選擇窗，最終減弱細(xì)菌出現(xiàn)耐藥突變的概率。

替加霉素是一種四環(huán)素類抗生素，主要是通過把抗生素綁定到30S 的核糖體亞單位中來抑制蛋白質(zhì)合成的抑菌機(jī)制來治療CRE 的感染。 劉立榮等［7］研究指出，替加環(huán)素在治療CRE 時(shí)能發(fā)揮高效的抗菌活性，β-內(nèi)酰胺酶不會(huì)對(duì)抗菌效果產(chǎn)生影響。 楊柳［8］研究指出，遼寧區(qū)域中的大部分CRKP 在使用替加環(huán)素后仍可維持很好的敏感性。 磷霉素也是CRE 感染的常用治療藥物選擇，磷霉素能對(duì)細(xì)菌合成細(xì)胞壁的早期階段產(chǎn)生藥效，可通過對(duì)細(xì)菌外層結(jié)構(gòu)造成破壞或改變結(jié)構(gòu)的方式使得藥物進(jìn)到菌體內(nèi)，讓藥物更容易在菌體內(nèi)富集，從而發(fā)揮高效的藥物協(xié)同作用。 磷霉素具備自身毒副作用少、 無抗原性、具有免疫調(diào)節(jié)、抗過敏及減弱藥物所引發(fā)的毒副反應(yīng)的功用，臨床可著重關(guān)注聯(lián)合用藥方案，因治療的對(duì)象病菌與協(xié)同用藥的不同，臨床用藥效果各不相同。 黃林等［9］研究指出，磷霉素針對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥腸桿菌科細(xì)菌而言有著較好的體外抗菌活力值，磷霉素與替加環(huán)素聯(lián)合或與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合都可以發(fā)揮很好的聯(lián)合作用，能為因CRE 菌株導(dǎo)致的重度感染的治療提供新路徑。 孫鳳軍等［10］研究指出，磷霉素聯(lián)合碳青霉烯類能對(duì)耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌發(fā)揮外協(xié)同作用，抗菌效果好。除了上述藥物， 頭孢他啶-阿維巴坦是一種復(fù)合制劑，對(duì)KPC 酶、ESBL 酶、AmpC 酶及 OXA-48 均有抑制作用，為臨床治療提供新的治療方案［11］。

3 小結(jié)

CRE 感染越來越威脅人類的健康，且已經(jīng)是血流感染病死率上升的主要原因。 為阻止CRE 的不斷發(fā)展， 臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視CRE 感染的耐藥機(jī)制，且要合理規(guī)范運(yùn)用抗菌藥物，治療CRE 感染的具體方案要綜合考量耐藥菌流行病學(xué)特點(diǎn)、 藥敏試驗(yàn)情況、機(jī)體感染位置及感染的嚴(yán)重程度、抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及藥效學(xué)特點(diǎn)等眾多內(nèi)容， 以此來減少耐藥菌出現(xiàn)。并且在治療的過程中，醫(yī)務(wù)人員也要不斷強(qiáng)化手衛(wèi)生及醫(yī)用儀器消毒力度，切斷耐藥菌的傳播途徑；醫(yī)院也要嚴(yán)格監(jiān)測醫(yī)院環(huán)境及患者情況，一旦發(fā)現(xiàn)CRE，第一時(shí)間采取隔離措施，繼而有效實(shí)現(xiàn)預(yù)防和控制CRE 的效果。