陳玉北，王覓柱

(包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014000)

隨著人類社會的進(jìn)步，醫(yī)學(xué)發(fā)生了巨大的變革，與此同時危害人類健康的主要疾病構(gòu)成也發(fā)生了改變?，F(xiàn)代社會，腫瘤已經(jīng)成為危害人類健康的一個重要因素，進(jìn)一步深入地研究腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及腫瘤的早期診斷就顯得極為重要。分化抑制因子(Inhibitors of Differentiation or Inhibitors of DNA binding，ID)是最近幾年研究越來越廣泛的腫瘤調(diào)節(jié)因子，在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)展和細(xì)胞分化方面起著關(guān)鍵作用。哺乳動物ID家族包括四種成員，分別為ID1、ID2、ID3、ID4,其中ID1研究最為深入廣泛，其與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，在腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、轉(zhuǎn)移等過程中起重要作用，ID1的表達(dá)水平與腫瘤的分化程度、腫瘤的轉(zhuǎn)移情況、血管新生情況、腫瘤疾病分期及預(yù)后有很大關(guān)系。近年來，關(guān)于ID1的研究逐漸成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問題，在此基礎(chǔ)之上，對ID1在腫瘤方面上的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)與分析具有重要意義。

1 ID1的結(jié)構(gòu)及功能

ID1( Inhibitors of Differentiation or Inhibitors of DNA binding 1)即分化抑制因子1，是分化抑制因子(ID)家族的一個重要成員。在哺乳動物細(xì)胞中，目前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種分化抑制因子，它們分別是ID1、ID2、ID3、ID4，其分子量約為13～20 kD不等[1-2]，在人類染色體上編碼它們的基因分別位于以下位置：20q1, 2p25, 1p36以及6p22-21。分化抑制因子是HLH蛋白家族的成員之一，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與大多數(shù)HLH蛋白有相似之處。在HLH蛋白中都存在一個典型的螺旋環(huán)螺旋結(jié)構(gòu)，這個螺旋環(huán)螺旋結(jié)構(gòu)由位于兩端的α螺旋和位于中間的袢環(huán)構(gòu)成，α螺旋連接一個袢環(huán)，袢環(huán)再繼續(xù)連接另外一個α螺旋，即構(gòu)成螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)，在螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)中，α螺旋的氨基酸構(gòu)成是相對恒定的，而袢環(huán)結(jié)構(gòu)則保守性差，長度不定。我們知道，HLH蛋白可以同相同HLH蛋白或者不同HLH蛋白相互結(jié)合，從而形成二聚體，這一過程是通過位于α螺旋上的疏水殘基間的相互作用而實(shí)現(xiàn)的。調(diào)節(jié)二聚體的形成過程對于基因轉(zhuǎn)錄來說是一個重要的調(diào)節(jié)方式。通常情況下，大多數(shù)的HLH蛋白均存在一個堿性區(qū)域，該堿性區(qū)域位于螺旋環(huán)螺旋結(jié)構(gòu)附近。堿性區(qū)域的作用是與相應(yīng)的DNA結(jié)合。如果一種HLH蛋白含有這種堿性區(qū)域，這種HLH蛋白即為堿性HLH蛋白即bHLH蛋白。HLH蛋白家族的成員大部分是bHLH。一般來說，大部分bHLH均可以對基因表達(dá)起到調(diào)控作用，這種作用是通過上調(diào)基因的轉(zhuǎn)錄而實(shí)現(xiàn)的。ID蛋白作為HLH蛋白家族的一員，也擁有特征性的螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)，但不同之處在于，ID不含有強(qiáng)堿性區(qū)域，故不能與DNA發(fā)生作用,ID可以通過其螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)中的疏水基團(tuán)與bHLH發(fā)生相互作用形成異二聚體，從而抑制bHLH與DNA結(jié)合以及抑制bHLH與其他組織特異性HLH轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，從而抑制bHLH功能，抑制細(xì)胞分化，促進(jìn)細(xì)胞分裂[1-2]。ID是一類壽命較短的蛋白質(zhì)，生理狀態(tài)下ID的降解方式為泛素化標(biāo)記[3]。

2 ID1的表達(dá)與腫瘤及調(diào)控機(jī)制

大量研究發(fā)現(xiàn)，ID的異常表達(dá)與很多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系，如乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌等。ID1與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。ID對于腫瘤的發(fā)生及腫瘤性疾病的進(jìn)展具有促進(jìn)作用，這種作用可通過多種方式實(shí)現(xiàn)。首先，ID1可以抑制細(xì)胞的分化。分化受到抑制是腫瘤產(chǎn)生及腫瘤性疾病進(jìn)展的重要推動因素，仇超等通過研究證明通過抑制ID1基因，可以增強(qiáng)骨肉瘤細(xì)胞的分化能力，使其傾向分化成為成骨細(xì)胞[4]。其次，ID1可通過促進(jìn)細(xì)胞增殖分裂促進(jìn)腫瘤發(fā)生及發(fā)展。ID1對于腫瘤增殖的促進(jìn)作用可以通過很多途徑實(shí)現(xiàn)：ID1可通過影響其下游血管內(nèi)皮生長因子及缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)而促進(jìn)結(jié)細(xì)胞增殖，并且也可以通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT通路來實(shí)現(xiàn)這一作用[5]；ID1可以影響骨肉瘤中AKT磷酸化過程，上調(diào)磷酸化AKT比率，進(jìn)而促進(jìn)其腫瘤細(xì)胞的增殖[6]；前列腺癌細(xì)胞的生長速度隨著ID1的表達(dá)增高而加速，當(dāng)應(yīng)用抑制劑抑制MEK1/2活性后，相比沒有應(yīng)用抑制劑，ID1所表現(xiàn)出的加快細(xì)胞增殖速度的能力明顯降低，腫瘤細(xì)胞增值速度明顯減慢，這或許證明ID1的促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的作用，也可通過調(diào)節(jié)MAPK通路實(shí)現(xiàn)[7]；另外，ID1可通過NF-κB通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[8]也可通過對RB/P16INK4a通路信號傳導(dǎo)的抑制而促進(jìn)細(xì)胞增殖[9]。腫瘤的發(fā)生及腫瘤性疾病的進(jìn)展與腫瘤細(xì)胞的凋亡過程受到抑制有密切關(guān)系，且ID1具有這一作用。ID1的這一作用在很多研究中均有發(fā)現(xiàn)。有研究[10]表明，應(yīng)用siRAN對小鼠骨肉瘤細(xì)胞進(jìn)行ID1基因沉默后，細(xì)胞凋亡發(fā)生數(shù)量明顯增加，這證明ID1可以抑制其凋亡。ID1抑制細(xì)胞凋亡的機(jī)制是復(fù)雜的，目前有研究發(fā)現(xiàn)ID1的這種作用可能與wnt通路有關(guān)。當(dāng)對人骨肉瘤細(xì)胞進(jìn)行ID1基因敲除后，β-catenin含量發(fā)生明顯的降低，而β-catenin對于wnt通路的作用十分關(guān)鍵，同時可以觀察到骨肉瘤細(xì)胞凋亡明顯增多，這說明ID1的這種抑制凋亡作用可能與wnt通路相關(guān)[11]；同時ID1的這種作用也可能與AKT/mTOR通路和NF-kappaB通路有關(guān)[12-13]。ID1可延緩癌細(xì)胞老化及促進(jìn)其永生化。p16蛋白對細(xì)胞的老化過程有關(guān)鍵性作用。有研究表明，ID1的這種延緩細(xì)胞老化作用可通過調(diào)低細(xì)胞內(nèi)P16含量而實(shí)現(xiàn)[14]。ID1對細(xì)胞周期也有著一定的調(diào)控作用。有研究表明，ID1可通過上調(diào)cyclinD1表達(dá)、上調(diào)wnt2及β-catenin表達(dá)來使更多細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖分裂[15]。沉默ID1基因后，食道癌細(xì)胞生長受到抑制，處于不同周期的細(xì)胞比率發(fā)生改變，S期減少，G0/G1期增加[16]。ID1表達(dá)量和腫瘤轉(zhuǎn)移過程及腫瘤細(xì)胞的浸潤能力有一定相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)[17]，腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移過程很大程度上依靠基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的分泌，MMP與細(xì)胞外基質(zhì)間的作用極大地影響了其浸潤轉(zhuǎn)移能力，通常浸潤、轉(zhuǎn)移能力越強(qiáng)的腫瘤，往往其細(xì)胞也有相對強(qiáng)的MMP分泌能力。ID1蛋白可以調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞中MMP-9的含量，增加其表達(dá)量[18]，從而加速腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移過程。另外ID1可通過調(diào)節(jié)E-cadherin和Vimentin表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化而在腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[18-19]。有研究表明ID1在細(xì)胞內(nèi)的含量與結(jié)腸癌的疾病分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有相關(guān)性[20]。 ID1蛋白可通過促進(jìn)血管新生促進(jìn)腫瘤的產(chǎn)生及腫瘤性疾病的進(jìn)展。血管的新生過程對于腫瘤有重要意義，腫瘤的生長離不開血管的供血，同時腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移也是通過新生的血管而實(shí)現(xiàn)的。ID1可通過多種方式促進(jìn)腫瘤血管新生。有研究表明，ID1可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)VEGF含量，增加它的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮上述作用[21]。另外，ID1也可通過抑制tsp-1表達(dá)及募集血管內(nèi)皮細(xì)胞前體細(xì)胞的方式來促進(jìn)血管生成[22-23]。

3 ID1與腫瘤的關(guān)系

3.1ID1與乳腺癌 檢測乳腺癌組織中的ID1表達(dá)情況可以發(fā)現(xiàn)，ID1表達(dá)的異常增加在乳腺癌組織中普遍存在，并且ID1的表達(dá)上調(diào)與乳腺癌病理分級相關(guān)，ID1的高表達(dá)通常預(yù)示著乳腺癌的病理分級相對高，這也就意味著惡性度高。因此，檢測ID1表達(dá)情況可輔助判斷乳腺癌的惡性程度及病理分級情況。應(yīng)用經(jīng)瓊脂糖凝膠電泳技術(shù)也可以發(fā)現(xiàn)：ID1相應(yīng)mRNA在乳腺癌細(xì)胞中含量普遍有所增加，而其mRNA在正常細(xì)胞中難以檢測或含量極少，并且該mRNA含量的增加與腫瘤的分級高低有一定相關(guān)性，分級高的乳腺癌組織中其ID1mRNA含量也明顯增高，這個發(fā)現(xiàn)也佐證了上述假想[24]。并且，ID1表達(dá)可受到雌激素調(diào)節(jié)，雌激素刺激其表達(dá)。ID1也可能由黃體酮所調(diào)節(jié)，ID1的表達(dá)可能因黃體酮的增多而降低。有研究發(fā)現(xiàn)ID1的表達(dá)程度與乳腺癌侵襲性有一定相關(guān)性，并且，黃體酮可以阻止乳腺癌細(xì)胞增殖和侵襲[25]。這些證據(jù)或許表明，ID1與乳腺癌存在密切相關(guān)性。

3.2ID1與前列腺癌 有人提出，激素相關(guān)性前列腺癌中腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡可受到相應(yīng)的激素的調(diào)節(jié)，這種調(diào)控很可能是通過調(diào)節(jié)ID的表達(dá)高低來實(shí)現(xiàn)的，而在與激素?zé)o關(guān)的前列腺癌中則缺乏這種調(diào)控關(guān)系。與此同時，ID1和前列腺癌轉(zhuǎn)移的相關(guān)性也被注意到，通常高表達(dá)ID1的前列腺癌也會有著相對強(qiáng)的侵襲、浸潤、轉(zhuǎn)移能力。有研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移時PSA和PSAP水平降低可能是由于ID1過度表達(dá)所致[25]。同時，ID1的表達(dá)高低和分化程度有著密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌組織中ID1高表達(dá)，而前列腺增生組織中ID1表達(dá)量很低，二者存在巨大差異，并且ID1的這種不同表達(dá)情況在不同分化的前列腺癌中仍然存在，高分化的組織往往ID1表達(dá)相對低；另外也有研究發(fā)現(xiàn)，ID1的表達(dá)程度與前列腺癌的分期有著密切關(guān)系，ID1的高表達(dá)往往發(fā)生于分期相對差的前列腺癌組織中，可見ID1的表達(dá)情況和前列腺癌的侵襲能力存在密切關(guān)系。因此，ID1可作為新靶點(diǎn)在前列腺癌診斷及治療中存在很大的潛力及意義[26]。

3.3ID1與宮頸癌 研究表明ID1表達(dá)異常在HPV引起的宮頸癌中普遍存在，ID1在其疾病發(fā)生及進(jìn)展過程中有較大意義[25]。宮頸癌分化高低與ID1表達(dá)量之間存在一定相關(guān)性，高分化的組織往往表現(xiàn)出ID1的低表達(dá)，并且ID1的表達(dá)情況還與宮頸癌分期密切相關(guān)，ID1高表達(dá)通常說明腫瘤的分期也相對高。ID1的表達(dá)量在正常黏膜、宮頸上皮內(nèi)瘤變、宮頸癌中存在明顯差異。宮頸癌組織中其表達(dá)量最高，正常黏膜組織中幾乎不表達(dá)，在上皮內(nèi)瘤變中呈少量表達(dá)，并且細(xì)胞中ID1的mRNA含量也符合這種變化趨勢。除此之外,研究也發(fā)現(xiàn)ID1高表達(dá)的宮頸癌組織中，新生血管密度往往也相對較高，這也許說明ID1的表達(dá)與宮頸癌組織中血管新生過程存在一定關(guān)聯(lián)，腫瘤的產(chǎn)生及腫瘤性疾病進(jìn)展的過程中，血管新生的意義不言而喻。因此，ID1是一種新的、快速、準(zhǔn)確的試驗(yàn)檢測方法，可以通過對ID1表達(dá)程度的檢測判斷腫瘤的惡性程度與評價患者的預(yù)后[27]。

3.4ID1與甲狀腺癌 檢測甲狀腺癌組織中ID1表達(dá)情況可以發(fā)現(xiàn)ID1表達(dá)異常上調(diào)普遍存在，而在正常腺體中ID1往往很少表達(dá)，這說明了ID1和甲狀腺癌存在一定相關(guān)性。但研究也表明，ID1表達(dá)的高低與甲狀腺癌的腫瘤大小、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等無明顯關(guān)系，并且ID1表達(dá)的高低與甲狀腺癌病人預(yù)后的關(guān)系還不是很明確，需要進(jìn)一步研究。在甲狀腺癌中，ID1的表達(dá)受到多種物質(zhì)的調(diào)節(jié)比如：TSH、TF-1、PDGF、NGF、EGF、IGF-1、雌激素。已有研究表明ID1是TGF+的早期靶點(diǎn)，它可增加甲狀腺腫瘤細(xì)胞的侵襲性[28]。

3.5ID1與鼻咽癌 郭明明等人發(fā)現(xiàn)，ID1在20例鼻炎和88例鼻咽癌組織中的表達(dá)量存在較大差異，后者明顯相對前者呈現(xiàn)出ID1高表達(dá)，并且這種ID1在細(xì)胞中的含量高低與鼻咽癌分期及預(yù)后有一定關(guān)系，但與鼻咽癌患者年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無顯著關(guān)系[29]。陳孝珍等人也得出了相似的結(jié)論[30]。

3.6ID1與消化系統(tǒng)腫瘤

3.6.1ID1與肝癌 ID1表達(dá)水平不僅在肝癌中很高，而且在丙型肝炎病毒感染的肝細(xì)胞中也具有高表達(dá)量，而在正常肝臟組織中，它們表達(dá)非常低。另外對于由乙肝病毒所引發(fā)的肝癌，ID1的表達(dá)高低對其預(yù)后有一定的影響，肝硬化患者中，ID1高表達(dá)的患者一般疾病進(jìn)展較快且生存時間相對短。研究發(fā)現(xiàn)，ID1受 MAPK/ERK 通路調(diào)節(jié)，與肝癌中 c-Myc 水平上調(diào)存在一定關(guān)聯(lián)。另外ID1可以直接和c-Myc發(fā)生相互作用，從而調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄過程[28]。

對于肝癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)證明，設(shè)法調(diào)低ID1表達(dá)后，細(xì)胞的生長速度、遷移能力以及侵襲力都發(fā)生顯著的降低，并且與未調(diào)低ID1表達(dá)的肝癌細(xì)胞相比，化療藥物對其的毒性作用明顯增加，這也許說明阻斷ID1有助于腫瘤干性的逆轉(zhuǎn)，是值得進(jìn)一步探索的治療靶點(diǎn)[31]。

3.6.2ID1與胃癌 有研究對比了胃癌組織、癌旁組織、正常胃黏膜間ID1表達(dá)差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中ID1呈現(xiàn)高表達(dá)，且其表達(dá)程度明顯高于癌旁組織，正常黏膜則呈現(xiàn)出幾乎不表達(dá)，并且在10 %～30 %腸化生伴有異型增生的組織中可檢測出ID1的表達(dá)，且ID1的表達(dá)在組織中不同部位存在顯著的差異。在胃癌中，ID1的高表達(dá)主要分布在細(xì)胞質(zhì)，ID1在細(xì)胞核的表達(dá)量很少。另外，探索ID1表達(dá)情況與胃癌臨床病理的關(guān)系的研究也有一定的發(fā)現(xiàn)，ID1與分化高低存在明顯相關(guān)性，高分化胃癌中檢測到的ID1表達(dá)量明顯低于低分化者，且ID1與胃癌分期也存在一定關(guān)聯(lián)，分期越高，則ID1表達(dá)相對越多，由此可見在胃癌的發(fā)生及疾病進(jìn)展中，ID1的表達(dá)升高起到了一定的促進(jìn)作用[32]。

3.7ID1與結(jié)直腸癌

3.7.1ID1在結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用 目前大量證據(jù)表明，ID1在結(jié)腸癌的發(fā)生及結(jié)腸癌疾病進(jìn)展中發(fā)揮了很大的促進(jìn)作用，其促進(jìn)作用可通過多種方式實(shí)現(xiàn)。主要促進(jìn)方式如下：(1)促進(jìn)腫瘤增殖。有研究表明在結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29中導(dǎo)入表達(dá)ID1的質(zhì)粒后，隨著腫瘤細(xì)胞ID1表達(dá)上調(diào)，VEGF的表達(dá)也有所增加，同時細(xì)胞增殖速度明顯增加；相反，抑制ID1表達(dá)后，細(xì)胞內(nèi)VEGF含量減少，細(xì)胞增殖速度減慢，這說明ID1可以促進(jìn)HT-29細(xì)胞增殖，這種作用可能與上調(diào)VEGF表達(dá)有關(guān)[33]。同時也有研究表明，ID1促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖可能與HIF-1α、VEGF 和PI3k/Art通路有關(guān)，高表達(dá)ID1的結(jié)腸癌細(xì)胞中通?？砂l(fā)現(xiàn)HIF-1α、VEGF含量也相應(yīng)增加，并且該種細(xì)胞增殖能力也明顯增加，但加入PI3k/Art抑制劑后，可以發(fā)現(xiàn)HIF-1α、VEGF表達(dá)明顯下調(diào)[34]。陳慧菁等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用7-羥基異黃酮后，結(jié)腸癌細(xì)胞表達(dá)ID1可明顯下調(diào)，與此同時細(xì)胞增殖能力減弱，并且survivin和PCNA表達(dá)明顯下調(diào)，這可能提示ID1促進(jìn)細(xì)胞增殖可能與survivin和PCNA有關(guān)[35]。(2)促進(jìn)腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移：對結(jié)腸癌細(xì)胞SW620的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，設(shè)法敲除其ID1基因后，細(xì)胞內(nèi)β-catenin及MMP2的表達(dá)明顯下降，上皮黏蛋白含量明顯增加，并且細(xì)胞侵襲力下降、轉(zhuǎn)移能力受到削弱，這可能證明，在結(jié)腸癌細(xì)胞中，ID1可能會影響其上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，通過這種方式，進(jìn)而增加SW620細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移傾向[36]。同時也有研究表明，在應(yīng)用siRNA敲除ID1基因，可觀察到結(jié)腸癌細(xì)胞MMP-9表達(dá)明顯下調(diào)，同時通過劃痕實(shí)驗(yàn)與遷移實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其侵襲能力明顯下降，這可能說明，ID1也可通過上調(diào)MMP-9表達(dá)的方式起到上述作用[37]。(3)影響腫瘤血管新生過程：血管的新生對于腫瘤的增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移過程有著極為重要的意義，這種意義具體體現(xiàn)在兩個方面，一方面腫瘤生長過程依靠新生血管提供血供，另一方面腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移過程也依靠腫瘤血管的發(fā)生。對結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用質(zhì)粒提高其ID1表達(dá)后，隨著ID1的表達(dá)明顯增加，細(xì)胞中VEGF的表達(dá)以及HIF-1α的表達(dá)也相比正常HT-29細(xì)胞明顯增加，并且應(yīng)用該細(xì)胞培養(yǎng)液培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)，該培養(yǎng)液下，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞所表現(xiàn)出的血管形成能力明顯比正常培養(yǎng)液下強(qiáng)，應(yīng)用該種ID1高表達(dá)的HT-29細(xì)胞進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)時發(fā)現(xiàn)，該細(xì)胞所形成的腫瘤組織中微血管密度明顯高于正常HT-29細(xì)胞[38]。這也許說明ID1可以通過促進(jìn)血管生成來促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展，其作用可能與調(diào)控VEGF的表達(dá)以及HIF-1α的表達(dá)有關(guān)。且有研究表明，ID1調(diào)控VEGF的表達(dá)以及HIF-1α的表達(dá)可能與PI3k/Art通路有關(guān)[34]。(4)調(diào)控細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞凋亡：陳慧菁[35]等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用7-羥基異黃酮作用于結(jié)腸癌細(xì)胞后，ID1表達(dá)明顯下調(diào)，與此同時細(xì)胞cyclin D1和cyclin E表達(dá)較之前減少，細(xì)胞S期數(shù)量較之前有所減少且凋亡細(xì)胞數(shù)明顯增加，這也許說明，ID1可調(diào)控結(jié)腸癌細(xì)胞周期和抑制其凋亡，通過這種方式，ID1可促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生及疾病進(jìn)展。

3.7.2ID1在結(jié)腸癌中的表達(dá) 曹磊等[39]發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌的分化程度高低與細(xì)胞ID1表達(dá)量存在一定的關(guān)系，檢測低分化的結(jié)腸癌組織可以發(fā)現(xiàn)其組織中ID1表達(dá)情況呈現(xiàn)為高表達(dá)，而針對高分化或者中分化結(jié)腸癌進(jìn)行同樣的檢測，可發(fā)現(xiàn)其ID1表達(dá)量明顯小于低分化者，呈弱表達(dá)狀態(tài)。李文煉等[40]證明ID1的表達(dá)程度與結(jié)腸癌的浸潤程度、分化程度、分期情況存在關(guān)系，ID1高表達(dá)往往發(fā)生在分化相對低、分期相對差、浸潤較深的結(jié)腸癌中。而ID1的表達(dá)與患者年齡、性別、腫瘤直徑不存在明顯的關(guān)系。

綜上所述，ID1在多種腫瘤中表達(dá)均有升高，可通過多種方式作用于多條通路發(fā)揮其促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，但目前關(guān)于ID1在腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展中的具體作用及其作用原理仍不十分明確，對ID1進(jìn)行深入細(xì)致研究很有必要且意義重大。深入研究ID家族及其成員在腫瘤中的作用機(jī)制，有望進(jìn)一步闡明腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，從而能找到新的，快速的，準(zhǔn)確的腫瘤治療靶點(diǎn)，并開發(fā)新藥，對腫瘤的治療意義重大。