孔慶鐸 王永軍

內質網（endoplasmic reticulum，ER）是細胞代謝的重要細胞器，是蛋白合成、加工和脂質代謝的重要場所。當細胞內出現低氧、低糖、鈣失衡、pH改變、DNA損傷等應激狀態(tài)時，內質網中未折疊蛋白積聚增加，稱為內質網應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）。ERS 的狀態(tài)下，內質網中未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）被激活，處理因各種生理和病理因素導致的未折疊和錯誤折疊的蛋白，參與細胞蛋白穩(wěn)態(tài)的調節(jié)，維持細胞穩(wěn)態(tài)［1-2］。新近研究表明，UPR 參與腫瘤細胞微環(huán)境及細胞穩(wěn)態(tài)調節(jié)，對腫瘤細胞的增殖、免疫逃逸及耐藥有重要作用，IRE1α-XBP1 通路是UPR 主要通路之一，在腫瘤增殖、產生免疫逃逸及耐藥中發(fā)揮重要調節(jié)作用［3-4］，現綜述如下。

一、IRE1α-XBP1通路與腫瘤增殖

ERS狀態(tài)下UPR的激活是細胞內非常復雜的反應，對于維持細胞內蛋白穩(wěn)態(tài)、監(jiān)控內質網功能的正常運轉發(fā)揮著重要作用，UPR主要通過以下三條感受器通路來調節(jié)內質網應激：雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣ER 激酶（RNA dependent protein kinase ER-like kinase，PERK）、活化轉錄因子6（acting transcription factor 6，ATF6）和肌醇需要酶1（ino?sitol-requiring enzyme 1，IRE1）［5-6］。正常情況下，細胞具有維持蛋白穩(wěn)態(tài)的功能，細胞新合成的蛋白通常有30%存在錯誤折疊現象，這些未正確折疊的蛋白激活UPR，通過與內質網應激相關分子伴侶結合，修復錯誤折疊構像，或通過內質網相關降解（ER-associated degradation，ERAD）清除錯誤折疊蛋白，從而維持細胞內蛋白的穩(wěn)態(tài)［7］。在腫瘤細胞中，細胞過度增殖，DNA轉錄翻譯增多，會導致大量未折疊和錯誤折疊蛋白積聚，超出了UPR修復和降解蛋白的能力，UPR會促進細胞凋亡來維持細胞蛋白穩(wěn)態(tài)，但當腫瘤細胞內刺激條件長期持續(xù)存在的時候，大量未折疊和錯誤折疊蛋白持續(xù)積聚，超出UPR處理的閾值，UPR就不能誘導細胞凋亡，產生適應狀態(tài)，反而又促進細胞存活，內質網應激對腫瘤細胞內蛋白穩(wěn)態(tài)調控失衡，腫瘤細胞表現持續(xù)增殖［8］。

IRE1α-XBP1 通路是UPR 主要通路之一，對細胞蛋白穩(wěn)態(tài)的調節(jié)發(fā)揮重要作用，當內質網應激發(fā)生時，IRE1 與葡萄糖調節(jié)蛋白78 （glucoseregulated protein 78，GRP78）解離，激活IRE1核酸內切酶，剪切X-盒結合蛋白-1 （X-box binding protein 1，XBP1）的mRNA，使其變成有活性的X-盒結合蛋白-1 剪切體（X-box binding protein 1 spliced，XBP1s），進一步翻譯成XBP1蛋白，XBP1蛋白誘導雷帕霉素靶體蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和CCAAT/增強子結合蛋白同源蛋白（CCAAT/enhancer-binding protein，CHOP）表達，促進內質網錯誤折疊蛋白的降解，維持細胞內蛋白穩(wěn)態(tài)［9］。同時，IRE1 激活受調節(jié)的IRE1 依賴性衰減（regulated IRE1-dependent decay，RIDD）參與調節(jié)細胞的增殖與凋亡，RIDD 既能通過降解編碼未折疊蛋白相關的mRNA 來促進細胞的存活，也能降解編碼抗凋亡蛋白相關的mRNA來促進細胞的凋亡，RIDD 可能募集腫瘤壞死因子受體相關受體2（TNF receptor-associated factor 2，TRAF2）激活氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）通路，促進凋亡前蛋白BIM 抑制B 細胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）磷酸化，從而調控細胞增殖與凋亡，但具體機制尚不清楚［10-13］。雖然IRE1α-XBP1 通路通過以上途徑調節(jié)細胞的增殖與凋亡，但在腫瘤細胞中該通路可能在促進細胞增殖中發(fā)揮更重要的作用。新近研究表明，XBP1 在許多腫瘤細胞中呈高表達，敲除XBP1 或者應用IRE1α抑制劑可以有效的抑制結腸癌、乳腺癌以及多發(fā)性骨髓瘤的形成［14-16］。Song M 等人研究表明，高表達的XBP1 參與影響腫瘤細胞線粒體活性，抑制細胞有氧氧化，促進細胞進行無氧酵解，維持細胞內的酸性環(huán)境，有利于腫瘤細胞的增殖［17］。Lhomond S等人的研究發(fā)現，XBP1還與腫瘤細胞浸潤相關，XBP1 通過促進腫瘤細胞血管再生以及巨噬細胞的募集，從而促進腫瘤細胞的浸潤，在動物模型中，XBP1-的預后明顯比XBP1+好［18］。

二、IRE1α-XBP1通路對腫瘤細胞免疫的影響

Tesniere A 等人的研究表明，在結腸癌治療中機體免疫反應的產生可能與ERS 的激活相關［19］。Galluzzi L報道，腫瘤細胞產生免疫逃逸可能不僅與免疫細胞相關，還與細胞內的分子機制改變相關，UPR 作為損傷相關分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）中的重要環(huán)節(jié)，會引起細胞的非免疫原性死亡［20］。即使腫瘤細胞的抗原性增加，但如果DAMPs 被抑制，免疫系統也不能很好的發(fā)揮作用，因而ERS可能在腫瘤細胞免疫逃逸方面發(fā)揮了作用。

IRE1α-XBP1 通路作為ERS 的重要通路，可能參與了腫瘤細胞的免疫逃逸。Cubillos R 研究表明，在卵巢癌組織樹突狀細胞（dendritic cell，DC cell）中XBP1 高表達，當IRE1α-XBP1 通路處于激活狀態(tài)時，DC 細胞中甘油三脂合成增多，導致了脂質的異常積聚，影響其抗原提呈，最終抑制T細胞的活性［21］。Song M等在小鼠卵巢癌模型中腹水檢測的研究表明，IRE1α-XBP1 通路的激活抑制T 細胞線粒體的活性，并減少干擾素的表達，改變T細胞抗腫瘤能力，缺乏XBP1 基因表達的T 細胞效能明顯增強［17］。但在黑色素瘤研究中，IRE1α-XBP1通路可以通過調控m-Myc通路來激活并促進自然殺傷細胞（natural killer cell，NK cell）的增殖，還可以促進NK 細胞的氧化磷酸化，導致免疫活性增強［22］，這可能與腫瘤類型相關，也可能與免疫細胞類型相關，具體機制尚不清楚。上述研究表明，IRE1α-XBP1通路會通過影響T細胞、DC細胞、NK細胞來調控免疫系統的反應，在腫瘤細胞產生免疫逃逸中起到了重要作用。而IRE1α-XBP1 通路不僅在腫瘤細胞免疫逃逸方面發(fā)揮作用，同時在B細胞的分化中起重要作用［23］。IRE1α-XBP1 通路缺失可能與彌漫大B 淋巴瘤的發(fā)生相關，如果誘導XBP1表達可以抑制淋巴瘤的增殖［24］。而XBP1 的持續(xù)表達可能會促進多發(fā)性骨髓瘤的形成［25］。這可能與ERS的適應狀態(tài)相關，也可能與免疫系統中不同細胞的作用相關，具體機制尚不清楚。抑制IRE1α-XBP1 通路可能會增強T 細胞的活性，減少免疫逃逸，促進腫瘤細胞的免疫原性死亡，但其也可能引起機體的免疫功能的紊亂，仍需要大量實驗證明其可行性。

三、IRE1α-XBP1通路與腫瘤耐藥

腫瘤耐藥機制眾多，具體尚不清楚，最近研究表明，ERS可能參與腫瘤細胞耐藥相關［26］。大部分抗腫瘤藥物會引起細胞DNA 損傷，促進細胞凋亡，但在腫瘤細胞內也存在DNA修復機制，主要包括堿基切除修復；核苷酸切除修復，DNA 雙鏈修復等。當DNA 損傷發(fā)生時，相關修復機制啟動，促進DNA 修復，從而產生細胞耐藥。在給予化療藥物后，腫瘤細胞內DNA損傷增加，轉錄翻譯產生的未折疊蛋白減少，蛋白穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，ERS的適應被打破，在腫瘤微環(huán)境中已經產生適應的UPR重新發(fā)揮作用，維持細胞蛋白穩(wěn)態(tài)，促進細胞凋亡。然而當化療藥物長時間作用的時候，DNA損傷增加的同時DNA 修復增加，轉錄翻譯產生的未折疊蛋白增多，超出UPR 處理閾值，ERS 再次“被適應”，不再發(fā)揮作用，促進腫瘤細胞增生。因此，ERS可能對化療藥物具有兩面性，起始階段促進細胞凋亡，化療后期參與腫瘤細胞耐藥。

ERS 中IRE1α-XBP1 通路可能與腫瘤耐藥密切相關。周彤和Chen Xi等研究均表明腫瘤耐藥細胞中XBP1高表達［27-28］。同時，IRE1α抑制劑（MKC8866）可明顯抑制乳腺腫瘤細胞的增殖，高通量數據結果及進一步驗證均表明IRE1α-XBP1 通路與IL6、IL8、CXCL1 等分泌相關，而且與紫杉醇聯用可以有效提高其在三陰性乳腺癌中的腫瘤抑制效應［29］。與此相似，IRE1α 抑制劑（STF-083010）與他莫昔芬聯用可以明顯抑制耐他莫昔芬的乳腺癌的增殖，增強藥物療效［30］。IRE1α-XBP1 通路還可以抑制下游c-Myc 通路影響腫瘤細胞的生存狀態(tài)，IRE1α 抑制劑（MKC8866）可以抑制前列腺腫瘤細胞增殖，與抗雄激素藥物（恩雜魯胺）聯用可以明顯增強藥物療效［31］。IRE1α-XBP1 通路不僅與實體腫瘤的耐藥密切相關，在多發(fā)性骨髓瘤的研究中也表現出了類似的效果。IRE1α 抑制劑（STF-083010）可以抑制多發(fā)性骨髓瘤的增殖，同時增強硼替佐米的效果［32］。綜上所述，IRE1α-XBP1 通路可能與腫瘤細胞耐藥密切相關，而IRE1α抑制劑可能會有效增強化療藥物的作用，改善細胞耐藥問題，成為一個新的靶向藥物。

四、結語

IRE1α-XBP1 通路作為ERS 的重要通路，其與腫瘤有著密不可分的關系，同時IRE1α抑制劑可能會抑制腫瘤增殖，減少腫瘤細胞的免疫逃逸，增強化療藥物的效果，可能成為一種有效的治療手段。但其機制復雜，具體機制尚不清楚，需要進一步研究。而隨著對ERS 及IRE1α-XBP1 通路更深入的研究，期望可以明確相關機制，發(fā)現腫瘤治療的新靶點。