馬常天

（山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（菏澤市中醫(yī)醫(yī)院）胸心外科，山東 菏澤274000）

晚期非小細(xì)胞肺癌（advanced non-small cell lung cancer，ANSCLC）患者往往已不適合手術(shù)治療，為提高患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間，臨床多以綜合化療為主，目前仍具有重要治療作用[1-2]。但有效率僅為30%左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿足患者及醫(yī)務(wù)工作者的要求[3]。隨著醫(yī)學(xué)理念及醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，分子靶向藥物（molecular targeted drugs，MTD）的臨床應(yīng)用逐漸成為ANSCLC 治療的重要選擇。目前我們?cè)谂R床又發(fā)現(xiàn)MTD 聯(lián)合西黃丸（Xihuang Pills，XP）治療近期療效更好，不良反應(yīng)更少。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年9 月至2018 年12 月我院收治的ANSCLC 患者21 例，男12 例，女9 例；年齡41～76（59.21±4.52）歲；本組患者均經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、胸腹CT、PET-CT、ECT、病理檢查確診患有ANSCLC，首次接受MTD 聯(lián)合XP 治療，患者的生命體征平穩(wěn)，患者均簽署知情同意書(shū)，均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除曾接受過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）MTD 治療及意識(shí)障礙患者。病理類型：腺癌11 例，鱗癌8 例，鱗腺癌2 例；依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（union for International cancer control，UICC）TNM 臨床分期：ⅢB 期7 例，Ⅳ期14 例；美國(guó)體能狀態(tài)評(píng)分（Zubrod-ECOG-WHO，ZPS，5 分法）：0～1 分13 例，2 分8 例。

1.2 治療方法 本組21 例患者均接受單藥吉非替尼聯(lián)合西黃丸（XP）治療。吉非替尼（阿斯利康公司（AstraZeneca UK Co.，Ltd） 生 產(chǎn)， 國(guó) 藥 準(zhǔn) 字J20100014；規(guī)格：0.25g×10s），1 片/次，每日1 次。無(wú)1例患者因不良反應(yīng)而停止使用吉非替尼治療。西黃丸（北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司（Tongrentang Technology Development Co.，Ltd）， 國(guó) 藥 準(zhǔn) 字31Z21000，批號(hào)15042128，規(guī)格：3g/瓶、20 粒/g），主要成分：人工麝香、體外培育牛黃、醋乳香、醋沒(méi)藥，功能主治：清熱解毒，和營(yíng)消腫；用于癰疽疔毒、瘰疬、流注、癌腫等?？诜? g/次，每日2 次。至少3 周。

所有患者在用藥前、用藥后15 天進(jìn)行血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物（CA125、CEA）、心電圖、CT 等檢查，客觀評(píng)價(jià)臨床療效，并每月進(jìn)行1 次隨訪。治療期間均予以營(yíng)養(yǎng)支持、止吐等全面支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 觀察患者的近期療效 按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[4]：疾病進(jìn)展（disease progression，DP）：治療后，癌灶的長(zhǎng)徑總和與治療前相比增加≥20%，或者是有新發(fā)的癌變；部分緩解（partial remission of disease，PR）：治療后癌灶的長(zhǎng)徑總和較治療前縮小≥30%，且持續(xù)時(shí)間≥4 周；完全緩解（complete remission of disease，CR）：癌灶經(jīng)藥物治療后基本消失，且至少維持4 周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：癌灶變化情況介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間，即癌灶長(zhǎng)徑總和縮?。?0%或其增長(zhǎng)＜20%。疾病緩解率（disease remission rate，DRR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 隨訪并統(tǒng)計(jì)患者的總生存期（overall survival，OS；指治療開(kāi)始至隨訪結(jié)束或患者死亡）和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS；指治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展發(fā)生或死亡）的平均值。

1.3.3 用藥期間觀察藥物不良反應(yīng)情況，包括惡心、嘔吐、腹瀉、皮膚異常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)、AST/ALT 水平等，并按0～Ⅳ級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]，分級(jí)愈高，不良反應(yīng)愈嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用吳自芳等[6]統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，全部數(shù)據(jù)初步以Epi Data 3.1 軟件校正，隨后將數(shù)據(jù)庫(kù)轉(zhuǎn)化為SAS 數(shù)據(jù)集應(yīng)用SAS 9.4 軟件進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

本組患者中，疾病穩(wěn)定（SD）10 例，部分緩解（PR）8 例，疾病進(jìn)展（DP）3 例，完全緩解（CR）8 例，疾病緩解率（DRR）38.09%（8/21），疾病控制率（DCR）85.71%（18/21）。用藥治療后隨訪6～24 個(gè)月，36 例患者中死亡3 例，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）5～14（7.12±0.93）個(gè)月，總生存期（OS）6～24（10.23±1.10）個(gè)月。

用藥期間，全組患者中，出現(xiàn)惡心、嘔吐Ⅰ度1 例（4.76%）；AST/ALT 水平升高Ⅱ度1 例（4.76%）；皮疹Ⅰ度4 例（19.04%）、Ⅱ度1 例（4.76%）；腹瀉Ⅰ度2例（9.52%）。

3 討論

目前，對(duì)ANSCLC 的治療仍是采取以放、化療為主的綜合治療手段[7-8]?；熾m能控制癌細(xì)胞進(jìn)展，改善患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間；然而，多次的放、化療會(huì)引發(fā)惡心嘔吐、血小板下降等不良反應(yīng)[9]。除放、化療等治療方法之外，分子靶向治療（molecular targeted therapy，MTT）在ANSCLC 中的應(yīng)用也越來(lái)越多[10-11]，MTT 是一種針對(duì)腫瘤特有的和依賴的驅(qū)動(dòng)基因（driver gene，DG）進(jìn)行打擊的藥物治療方法，具有針對(duì)性強(qiáng)、療效確切、副作用輕的特點(diǎn)。其作用原理是根據(jù)癌細(xì)胞和正常細(xì)胞在代謝等方面的生物學(xué)差異，進(jìn)行特定靶點(diǎn)根除，進(jìn)而誘發(fā)癌細(xì)胞的凋亡，抑制癌細(xì)胞增殖，實(shí)現(xiàn)抗癌作用。目前最常用的靶向治療藥物是吉非替尼（又名易瑞沙），是一種選擇性EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療接受過(guò)化療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。此外，在劑量方面，每日0.25g，1 片/次，可起到穩(wěn)定的治療作用。

自古以來(lái)，對(duì)惡性腫瘤的治療，中醫(yī)上就認(rèn)為熱證是其常見(jiàn)證型，大多與痰、瘀、毒、熱有關(guān)，首先清熱解毒，進(jìn)而化痰散結(jié)、活血化瘀是一貫遵循的方法。尤其對(duì)于ANSCLC 治療，應(yīng)以清熱解毒、化痰散結(jié)、活血化瘀、扶正祛邪為治則；貫穿于ANSCLC 治療的各個(gè)階段，并發(fā)揮重要治療作用。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展革新，提出了“組分中藥”的理念，這是一種新型的中藥復(fù)方制劑，是由中草藥的有效成分配伍而成的現(xiàn)代中藥，而且，完全是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，遵循傳統(tǒng)方劑的配伍理論。由于其具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多成分和多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，逐漸應(yīng)用于腫瘤的研究與治療。

XP 屬于清熱解毒的代表方劑之一，以清熱解毒為主，兼有消腫散結(jié)的功效，適用于各種癌癥治療或輔助治療。方中牛黃味苦性寒，氣味芳香；長(zhǎng)于清熱解毒，化痰散結(jié)。麝香辛香走竄，活血散結(jié)，通經(jīng)活絡(luò)。二藥合用，相得益彰，具有較好的化痰散結(jié)、消腫潰堅(jiān)的功效。乳香、沒(méi)藥以活血散瘀、消腫止痛為主。牛黃得麝香辛竄之助，化痰力效增強(qiáng)；麝香得牛黃寒涼之性，辛竄則無(wú)增熱之患，故解毒、化痰、散結(jié)之效穩(wěn)而力宏。全方諸藥物相伍，以清熱解毒、豁痰散結(jié)藥見(jiàn)長(zhǎng)，活血祛瘀藥輔次，以達(dá)到消癰、散瘀、破結(jié)之效。目前，XP 多用于治療乳腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤[12]，關(guān)于其在治療ANSCLC 中研究報(bào)道較少。

有關(guān)研究表明[13]，火熱毒邪與ANSCLC 有著密切聯(lián)系，熱毒是ANSCLC 的主要致病原因之一，熱證是ANSCLC 的一個(gè)主要證候，某些抗腫瘤治療（anti-tumor therapy，ATT）毒副作用（toxic side effect，TSE）也可呈現(xiàn)熱毒癥狀，所以，中醫(yī)采用清熱解毒治療ANSCLC 本身的熱毒證和西醫(yī)ATT 產(chǎn)生的TSE 的熱毒證，均是本于《內(nèi)經(jīng)》“熱者寒之”、“溫者清之”這一正治之法。從中醫(yī)辯證論治上講，XP 不僅對(duì)ANSCLC有治療作用，而且對(duì)患者術(shù)后或放、化療產(chǎn)生的各種不良反應(yīng)以及TSE，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害等都有較好的緩解作用。而且，在治療上，安全可靠，不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生新破壞，很適合諸如ANSCLC 以及其他癌癥患者使用。雖然XP 用于治療腫瘤的效果在古代書(shū)籍有著明確的記載，但目前在臨床運(yùn)用上，XP 一般都是在西醫(yī)術(shù)后或者放、化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合運(yùn)用，有較好的療效。本研究結(jié)果證實(shí)，在中醫(yī)辨證論證治基礎(chǔ)上，XP 對(duì)ANSCLC 本身的熱毒證和ATT 產(chǎn)生的TSE 的熱毒證兩方面效果，均明顯優(yōu)于吳自芳等[6]吉非替尼單藥治療ANSCLC 的研究結(jié)果，且沒(méi)有另外發(fā)現(xiàn)新的副作用?？傊?，XP 對(duì)ANSCLC 本身熱毒證以及ATT 產(chǎn)生的TSE 的熱毒證的治療效果來(lái)看，可以切實(shí)減輕或消除患者癥狀，提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。此外，該藥的安全性較高。

綜上所述，吉非替尼對(duì)ANSCLC 有很好的治療效果，但是也存在治療上的局限性和副作用。如果在中醫(yī)辨證論治基礎(chǔ)上聯(lián)合XP，可以顯著改善ANSCLC 本身及與治療有關(guān)的熱證或熱毒證的癥狀，提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，減輕TSE 的發(fā)生率及程度，值得推廣應(yīng)用。