鞠 燁 田士峰 張 楠 孫 博 劉鐵利 劉愛(ài)蓮 張麗娜

乳腺導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）被認(rèn)為是乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）的前驅(qū)病變。DCIS約占中國(guó)新發(fā)乳腺癌的10%～15%［1］。美國(guó)抗癌聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）將浸潤(rùn)范圍≤1 mm的DCIS定義為DCIS伴微浸潤(rùn)（DCIS?MI），認(rèn)為DCIS?MI是DCIS發(fā)展到浸潤(rùn)性乳腺癌的中間階段，具有侵襲和轉(zhuǎn)移潛能［2］。目前的研究認(rèn)為，大多數(shù)DCIS患者不會(huì)復(fù)發(fā)，而DCIS?MI則趨向于較差的生存預(yù)后，在DCIS患者中可能存在被過(guò)度治療或治療不足的問(wèn)題。因此，如何真正將高風(fēng)險(xiǎn)的DCIS與低風(fēng)險(xiǎn)的DCIS區(qū)分開(kāi)仍是乳腺腫瘤學(xué)界研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)［3］。

DCIS的影像研究既往主要集中在DCIS分級(jí)及與浸潤(rùn)性癌的影像學(xué)分類研究方面，多采用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast?enhanced magnetic resonance imaging，DCE MRI）和彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）手段，并已取得初步成果［4-5］。DCIS的DCE MRI表現(xiàn)多樣，以非腫塊強(qiáng)化多見(jiàn)，但DWI因受空間分辨率、感興趣區(qū)（region of interest，ROI）勾畫等因素影響，其在非腫塊強(qiáng)化病灶中的診斷價(jià)值尚待挖掘［4-5］。機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)方法結(jié)合了定性和定量的MRI特征，近年來(lái)已在浸潤(rùn)性乳腺癌治療前后的評(píng)估方面獲得了令人鼓舞的結(jié)果［6］，但尚未見(jiàn)利用紋理分析對(duì)腫塊型強(qiáng)化的DCIS和DCIS?MI進(jìn)行腫瘤全域的DWI影像特征研究的報(bào)道。本研究擬利用表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）圖腫瘤全域紋理分析，無(wú)創(chuàng)鑒別腫塊型DCIS和DCIS?MI這兩種早期乳腺癌分型，為臨床診療給予影像學(xué)支持，以期提高治療效果并準(zhǔn)確預(yù)估風(fēng)險(xiǎn)。

方 法

1.臨床資料

回顧性收集2016年10月至2019年10月在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院并經(jīng)手術(shù)病理檢查明確為乳腺DCIS或DCIS?MI的女性患者，術(shù)前均完成MRI常規(guī)及DWI檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均行腫塊切除術(shù)，并經(jīng)病理檢查證實(shí)為DCIS或DCIS?MI；②患者均有詳細(xì)且完整的臨床病歷資料；③DCE MRI顯示為單發(fā)腫塊強(qiáng)化；④DWI圖像滿足ADC值測(cè)量需要。最終有48例納入研究（20例設(shè)為DCIS組，28例設(shè)為DCIS?MI組），腫瘤位于左側(cè)者22例（DCIS組8例，DCIS?MI組14例），右側(cè)者26例（DCIS組12例，DCIS?MI組14例），年齡31～77歲，平均（44.8±13.1）歲。

2.MRI檢查方法

采用GE Signa Excite HDxt 3.0 T全身磁共振掃描儀，8通道乳腺專用線圈，患者取俯臥位，乳房自然下垂，懸于線圈內(nèi)。每個(gè)研究對(duì)象先行常規(guī)平掃序列，于DCE掃描前行DWI序列。

平掃序列：①軸位頻率預(yù)飽和反轉(zhuǎn)恢復(fù)（STIR）序列，重復(fù)時(shí)間（TR）4 450 ms，回波時(shí)間（TE）68 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，視野（FOV）32 cm×32 cm，矩陣288×224，序列掃描時(shí)間為293 s；②矢狀位T2快速自旋回波（FSE）抑制脂肪（FatSat）序列，TR 2 140 ms，TE 85 ms，層厚5 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 20 cm×20 cm，矩陣288×224，序列掃描總時(shí)間56 s。DCE掃描：采用軸位三維T1加權(quán)成像（T1WI）FSPGR序列（即volume imaging for breast assessment，VIBRANT），TR 3.9 ms，TE 2.1 ms，翻轉(zhuǎn)角、層厚、層間距分別為13°、4.4 mm、3 mm，矩陣256×170，F(xiàn)OV為32 cm×32 cm。DCE掃描時(shí)，經(jīng)肘正中靜脈團(tuán)注對(duì)比劑釓噴酸葡胺，注射劑量為0.2 mmol/kg，速率為2.5 mL/s。注射對(duì)比劑后25 s開(kāi)始第1期DCE圖像采集，連續(xù)進(jìn)行30期，采集時(shí)間為18 s/期。DWI序列：軸位單次激發(fā)自旋平面回波序列，TR 5 625 ms，TE取最小值，層厚5 mm，層間距1 mm，F(xiàn)OV 32 cm×32 cm，矩陣128×128，序列掃描時(shí)間為225 s。b值=1 000 s/mm2，激勵(lì)次數(shù)（NEX）為2。

3.圖像分析與數(shù)據(jù)采集

由2名分別具有5年和10年乳腺診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師共同閱片，意見(jiàn)有分歧時(shí)經(jīng)討論達(dá)成共識(shí)。第一步，測(cè)量DCE上病灶最大徑，使用Functool功能軟件（AW 4.6后處理工作站）獲取病灶A(yù)DC圖；第二步，將ADC圖像導(dǎo)入Omni?Kinetics軟件，沿腫瘤邊緣逐層勾畫感興趣區(qū)（ROI），需同時(shí)在AW 4.6工作站上參照DCE及DWI圖像觀察病變，以保證準(zhǔn)確勾畫腫瘤邊界；第三步，描繪完成后軟件系統(tǒng)自動(dòng)融合所有層面的圖像，獲得中位數(shù)、平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、峰度、均勻性、能量、熵、慣性矩、相關(guān)性和逆差距等參數(shù)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

48例腫塊強(qiáng)化病灶最大徑1.1～3.5 cm，平均（2.40±0.67）cm。強(qiáng)化病灶最大徑和年齡在DCIS組與DCIS?MI組間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。DCIS和DCIS?MI典型病例病灶影像如圖1和圖2所示。

圖1 左側(cè)DCIS病例（女性，52歲）影像

圖2 左側(cè)DCIS-MI病例（女性，44歲）影像

表1 DCIS組與DCIS?MI組基線資料比較

表1 DCIS組與DCIS?MI組基線資料比較

組別DCIS（n=20）DCIS?MI（n=28）t值P值病灶最大徑/cm 2.64±0.64 2.35±0.71 0.55 0.58年齡/歲55.2±16.3 44.3±8.3 1.95 0.07

中位數(shù)、平均值、偏度、峰度、均勻性、慣性矩、相關(guān)性和逆差距符合正態(tài)分布，標(biāo)準(zhǔn)差、能量、熵為偏態(tài)分布，檢驗(yàn)結(jié)果詳見(jiàn)表2。DCIS組的標(biāo)準(zhǔn)差、熵、相關(guān)性、逆差距小于DCIS?MI組，均勻性、能量、慣性矩大于DCIS?MI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2組之間的中位數(shù)、平均值、偏度、峰度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表2 各參數(shù)在DCIS組與DCIS?MI組間的比較±s，M（P25，P75）

表2 各參數(shù)在DCIS組與DCIS?MI組間的比較±s，M（P25，P75）

參數(shù)中位數(shù)/(mm2·s－1)平均值/(mm2·s－1)標(biāo)準(zhǔn)差偏度峰度均勻性能量熵慣性矩相關(guān)性逆差距DCIS組（n=20）1 405.44±292.80 1 411.01±293.47 150.07（109.90，166.65）0.15（-0.09，0.62）2.95±0.83 0.90±0.02 0.03（0.03，0.06）5.20（4.51，5.39）20.90±9.38 0.01（-0.01，0.02）0.25±0.06 DCIS?MI組（n=28）1 237.66±334.86 1 271.04±312.39 260.04（216.07，298.97）0.70（0.11，0.99）3.40±0.92 0.78±0.08 0.02（0.02，0.03）5.92（5.60，6.05）13.57±5.27 0.02（0.02，0.05）0.33±0.06 P值>0.05>0.05<0.05>0.05>0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

圖3為各參數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差、均勻性、能量、熵、慣性矩、相關(guān)性、逆差距）鑒別2組病灶的ROC曲線，其曲線下面積（AUC）分別為0.99、0.99、0.86、0.94、0.74、0.74、0.84，其中標(biāo)準(zhǔn)差、均勻性、能量、熵值具有較高的診斷效能。

圖3 各參數(shù)ROC曲線

討 論

目前的研究表明，DCIS?MI患者的腫瘤特異性生存率、無(wú)病生存率和總生存率均較DCIS患者差，死亡率也高于DCIS患者［1-2］。DCIS?MI與DCIS的術(shù)前影像鑒別診斷有助于預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，并為臨床治療提供幫助與指導(dǎo)。如果能夠早期發(fā)現(xiàn)上述病變，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，可以有效減緩其進(jìn)展，對(duì)改善患者愈后具有重要價(jià)值。在磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像中，大部分典型的非腫塊型DCIS?MI主要呈節(jié)段分布、不均勻或簇環(huán)狀強(qiáng)化，少數(shù)腫塊型DCIS?MI表現(xiàn)為邊緣呈毛剌狀或不規(guī)則，內(nèi)部強(qiáng)化特點(diǎn)為不均勻或邊緣強(qiáng)化，非腫塊樣純DCIS趨向于線樣分布，內(nèi)部強(qiáng)化特點(diǎn)一般較均勻，腫塊型DCIS往往邊緣清晰，內(nèi)部強(qiáng)化特點(diǎn)均勻或不均勻，但往往腫塊型強(qiáng)化的DCIS?MI與DCIS不易鑒別［4-5］。DWI作為不使用對(duì)比劑、無(wú)創(chuàng)的磁共振功能成像技術(shù)之一，利用活體組織中本身存在著水分子彌散運(yùn)動(dòng)的原理，將定性與定量分析結(jié)合起來(lái)快速成像，可發(fā)現(xiàn)早期的細(xì)胞水平變化，相較于形態(tài)學(xué)變化更為敏感，同時(shí)也能及早發(fā)現(xiàn)微循環(huán)灌注的變化。ADC值主要反映水分子在細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞間隙及血管內(nèi)的彌散情況，與惡性細(xì)胞的核質(zhì)比和密度情況相關(guān)，隨著后者的變化而變化，也能反映組織在微環(huán)境的結(jié)構(gòu)情況及組織類型的情況，因此可以通過(guò)ADC值來(lái)反映腫瘤異質(zhì)性程度［7］。

張勇等［6］將ADC值紋理分析初步應(yīng)用于乳腺原位癌與浸潤(rùn)性乳腺癌鑒別診斷中，發(fā)現(xiàn)DWI圖像的直方圖參數(shù)（最大強(qiáng)度值）在乳腺原位癌與浸潤(rùn)性乳腺癌及不同分級(jí)的浸潤(rùn)性乳腺癌有所差異，因此認(rèn)為其可以用于疾病的診斷，并且對(duì)預(yù)后具有預(yù)測(cè)價(jià)值。這項(xiàng)研究選取的是腫瘤最大層面進(jìn)行處理測(cè)量，并未測(cè)量全腫瘤ADC值，這與以往研究存在共同的局限性，即在腫瘤一層或幾層圖像上選取ROI并計(jì)算平均值，但是涉及范圍較窄，僅以一層或者是幾層的結(jié)果為依據(jù)，并不能反映全腫瘤的實(shí)際情況。由于選取的范圍較窄，計(jì)算的ADC值也較為局限，只是反映腫瘤局部的簡(jiǎn)單平均值，獲得的一致性結(jié)果與實(shí)際情況會(huì)存在差異，因此會(huì)出現(xiàn)低估問(wèn)題［8-9］。本研究使用全腫瘤ADC值的測(cè)量方法，避免了僅在局部區(qū)域進(jìn)行ROI勾畫所導(dǎo)致的測(cè)量誤差，獲得的一致性結(jié)果可以更全面反映腫瘤的整體狀況。該測(cè)量方法已經(jīng)在神經(jīng)、腹部及子宮腫瘤等的研究中推廣［8-11］，但在乳腺腫瘤中的應(yīng)用報(bào)道較少。在本研究中，我們通過(guò)對(duì)腫塊型DCIS和DCIS?MI的全腫瘤ADC值的紋理分析，獲得的評(píng)價(jià)結(jié)果為腫塊型DCIS與DCIS?MI的鑒別診斷提供了可靠依據(jù)。

由像素不同導(dǎo)致灰度不同，進(jìn)而呈現(xiàn)出一定的規(guī)律，即反映圖像上的灰度變換，就是所謂的紋理。如果將這些灰度級(jí)的變化進(jìn)行量化，那么必然能夠反映一定區(qū)域的紋理特征，再通過(guò)數(shù)據(jù)法等方法獲取紋理參數(shù)。數(shù)據(jù)法相對(duì)最為常用，主要針對(duì)圖像中的像素，通過(guò)計(jì)算并確定每個(gè)像素的局部特征，再利用其空間分布情況獲取參數(shù)，其中又包括了多種方法。一階參數(shù)包括峰度值、偏度值、最大值、最小值、標(biāo)準(zhǔn)差，主要用于總體紋理特征的描述。本研究中標(biāo)準(zhǔn)差在DCIS組和DCIS?MI組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，數(shù)據(jù)離散程度通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)價(jià)，DCIS組與DCIS?MI組病例的全腫瘤體積下ADC值具有差異，標(biāo)準(zhǔn)差能反映出細(xì)微的差異性。本研究中DCIS組和DCIS?MI組在ADC圖的峰度值和偏度值差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，利用直方圖得到的峰度值和偏度值，其中偏度、峰度反映圖像像素值（本研究中代表ADC值）的分布情況，偏度值的正負(fù)反映直方圖的不對(duì)稱性，當(dāng)數(shù)據(jù)大部分集中在直方圖的左側(cè)時(shí)，偏度值為正值；當(dāng)大部分的數(shù)據(jù)集中在直方圖的右側(cè)時(shí)，偏度值為負(fù)值。峰度反映參數(shù)值的分布集中情況，峰度值越高代表參數(shù)值分布越集中，反之，分布越分散，說(shuō)明ADC值可能在整個(gè)腫瘤體積內(nèi)不同區(qū)域之間變化很大［12］。兩者差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因可能是由于DCIS?MI是指浸潤(rùn)范圍不差過(guò)1 mm的DCIS，而這一圖像特征難以在ADC圖上通過(guò)像素直方圖曲線中心的偏離反映出來(lái)，所以差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

紋理分析二階法主要用于局部紋理特征的描述，在此過(guò)程中需要應(yīng)用灰度共生矩陣完成。該方法常用于腫瘤異質(zhì)性的分析當(dāng)中，能夠借此了解灰度分布混亂程度，從而獲得較為準(zhǔn)確的結(jié)果，包括均勻度、相關(guān)性等。熵值用于反應(yīng)灰度分布隨機(jī)性，二者呈現(xiàn)明顯正相關(guān)，該值的增高表明腫瘤異質(zhì)性越高。能量，即角秒，用于度量灰度均勻程度，以此判斷其平滑程度，同樣也與腫瘤異質(zhì)性密切相關(guān)，并且二者呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)。如果分布均勻，那么紋理則較粗，能量值大，異質(zhì)性則較低。腫瘤內(nèi)部完全均勻時(shí)熵值最小，腫瘤內(nèi)部非均勻時(shí)熵值增大［13-15］。均勻度值表示圖像ROI中各離散值平方和的測(cè)度，主要用于度量圖像異質(zhì)性，二者具有明確的正相關(guān)性，如果較為均勻則意味著異質(zhì)性更高，提示離散度更高，范圍有所加大。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DCIS的均勻度及能量值明顯高于DCIS?MI，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而DCIS?MI的熵值高于DCIS。這一結(jié)果定量證明了DCIS?MI組較DCIS組的腫瘤內(nèi)部更為不均質(zhì)及復(fù)雜。

本研究具有一定局限性。我們選擇腫塊型強(qiáng)化的DCIS和DCIS?MI單發(fā)病灶進(jìn)行DWI的紋理特征研究，最大徑及年齡在DCIS組和DCIS?MI組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在避免DWI對(duì)于非腫塊強(qiáng)化病灶測(cè)量誤差的同時(shí)，也造成病例選擇的偏倚，需今后納入非腫塊強(qiáng)化病灶結(jié)合DCE形態(tài)學(xué)特征擴(kuò)大研究對(duì)象；此外，由于是回顧性研究，無(wú)法獲取手術(shù)切除過(guò)程中更為詳細(xì)的信息，需要今后將臨床病理信息如組織學(xué)及術(shù)中特征等與圖像紋理分析相結(jié)合，獲得更全面的結(jié)果。本研究樣本量雖小，但結(jié)果顯示基于ADC圖的腫瘤全域紋理分析有助于鑒別腫塊型強(qiáng)化的DCIS和DCIS?MI，從影像組學(xué)的角度反映出DCIS?MI比DCIS具有更大的異質(zhì)性，其中DCIS?MI的標(biāo)準(zhǔn)差值、均勻度值和熵值都顯著高于DCIS，而DCIS的能量值顯著高于DCIS?MI。這些研究結(jié)果可為反映早期乳腺癌的影像生物學(xué)特征提供新的思路，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。