張豪 王自強

側方淋巴結轉移(lateral lymph node metastasis,LLNM)是導致側方復發(fā)，影響直腸癌病人預后的的主要危險因素之一。長期以來，以日本為代表的東亞國家積極采取以側方淋巴結清掃(lateral lymph node dissection,LLND)為主的外科策略治療LLNM，取得了良好效果。研究顯示，LLND可以減少50%的局部復發(fā)率[1]。

直腸癌LLND適應證

一、局部進展期直腸癌的LLND

中低位直腸癌除了沿直腸上動脈-腸系膜下動脈-腹主動脈的上行淋巴引流途徑外，還存在沿膀胱下動脈，陰道動脈，直腸中動脈，陰部內動脈等髂內血管的側向淋巴引流途徑，這是中低位直腸癌發(fā)生LLNM的解剖基礎[2]。根據既往文獻報道，中低位直腸癌LLNM發(fā)生率為15%～25%，而高位直腸癌LLNM發(fā)生率較低，為1%左右[1]。此外，LLNM與腫瘤原發(fā)灶的浸潤深度及系膜內淋巴結轉移顯著相關，常見于cT3+及系膜內cN+等進展期直腸癌[3]。此外，近來有文獻顯示初診磁共振壁外血管受侵(extramural venous invasion,EMVI)狀態(tài)與LLNM轉移顯著相關[4]。因此，《日本大腸癌治療指南》推薦對腫瘤中心位于腹膜反折以下的局部進展期T3-4直腸癌行預防性雙側LLND[5]。但考慮到LLNM的總體發(fā)生率較低(3.8%～5.3%)，并且雙側LLND帶來的手術創(chuàng)傷較大，越來越多的學者走上了選擇性LLND的道路。選擇性LLND是針對初診或新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,neoCRT)后影像存在側方淋巴結(lateral lymph node,LLN)腫大并可疑轉移病人施行的LLND術，其主要依據是初診LLN的影像學大小，包括短徑和長徑，最常用的標準為5 mm，日本有部分學者選擇7 mm或8 mm作為選擇性LLND的指征，而其他影像學特征，如邊緣形態(tài)，形狀，異質性等也常用作參考依據[6]。除了局部進展期直腸癌，常有案例報道cT1/2的病人發(fā)生LLNM，并且可以不伴有系膜內淋巴結轉移，這部分病人的影像上通?？梢娒黠@的LLN腫大[7]。我們曾報道過1例直腸早癌ESD術后補做TME及LLND的案例，病理結果顯示，原發(fā)灶及系膜內無癌殘留，但存在LLNM[8]。因此，對于存在明顯LLN腫大的早期直腸癌病人，也應積極進行選擇性LLND，以減少術后側方復發(fā)的風險。Dev等[9]研究顯示，男性，cT3/T4，系膜內cN+，LLN腫大，pN+，病理脈管受侵，及腫大>5 cm為LLNM的危險因素，而具有0，1，2～3及4個以上上述危險因素的病人LLNM發(fā)生率分別為7.1%，11.1%，33.3%及80%。此外，Ogawa等[10]聯合MRI影像及病理指標預測左右側LLNM的AUC值分別達到了0.89及0.85。因此，可以根據病人的相關危險因素而進行選擇性LLND。

二、新輔助治療后的LLND

盡管新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,neoCRT)的廣泛應用使直腸癌的局部復發(fā)率顯著降低，但既往諸多研究表明，單純依靠neoCRT不足以控制LLNM[11]。近年來，東西方國家越來越多的學者選擇neoCRT聯合選擇性LLND的綜合治療模式來控制LLNM，取得了一定的效果。既往文獻顯示neoCRT后以初診LLN短徑5 mm為標準進行LLND的病理LLNM發(fā)生率為30%～56%[12-13]；以7 mm為標準病理LLNM發(fā)生率為65%左右[14]；而以10 mm為標準病理LLNM的發(fā)生率為30%～88%[15]。此外，多中心研究顯示，初診LLN短徑5 mm以下在neoCRT后側方復發(fā)率可達4.6%，而初診短徑5 mm以上，7 mm以上，及10 mm以上的LLN在接受neoCRT后的側方復發(fā)率分別為15.9%，19.5%及35.6%[11]。近期薈萃分析也顯示，neoCRT后進行選擇性LLND顯著降低了術后側方復發(fā)的發(fā)生[16]。當前neoCRT后LLND手術指征的選擇依然主要依據治療前LLN的大小。但是neoCRT會使部分轉移性LLN轉為陰性，諸多研究表明，neoCRT會改變LLNM診斷的短徑截斷值。Kim等[17]報道新輔助治療前后診斷病理LLNM的LLN短徑截斷值分別為8 mm及5 mm；而Yamaoka等[18]報道新輔助治療前后的LLN短徑診斷截斷值分別為6 mm及5 mm。部分研究指出，neoCRT后LLN的退縮程度與最終的病理狀態(tài)顯著相關，病理陽性LLN的退縮程度顯著小于陰性LLN，并且多數LLN退縮程度小于2/3[19]。而多中心研究顯示，初診短徑7 mm以上的髂內LLN在neoCRT后縮小至4 mm以下時依然存在20%左右的側方復發(fā)率[20]?！吨袊蹦c癌側方淋巴結轉移臨床診療專家共識(2019年版)》指出，對于neoCRT后影像完全消失的LLN可以選擇“watch and wait”策略[21]。但多中心研究顯示，neoCRT使LLN完全消失的幾率僅為5%左右[11]。因此，在判定LLN完全消失時應仔細對比neoCRT前后影像，避免遺漏。而對于neoCRT后退縮不明顯或有增大傾向的LLN更應積極行LLND。

三、側方復發(fā)的LLND

在neoCRT聯合全直腸系膜切除的綜合治療模式下，側方復發(fā)已經取代中央型復發(fā)成為直腸癌局部復發(fā)的主要模式[22]。多數為孤立型的側方復發(fā)，部分為中央型復發(fā)伴LLNM。LLND也是治療側方復發(fā)的有效手段。但多數病人診斷側方復發(fā)時局部分期已較晚，失去了手術的最佳時機。同時，對側方復發(fā)病人行LLND切除的范圍更廣，需要聯合髂內血管及神經肌肉等組織的切除，將會導致更大的手術創(chuàng)傷及更高的手術并發(fā)癥發(fā)生率。既往研究指出，能否達到R0切除是決定側方復發(fā)病人術后預后的關鍵因素[23]。因此，術者術前應仔細評估病人影像資料，決定手術方式及范圍。對于不能R0切除的病人，應當給予放化療等替代治療方式。研究指出，術前放化療聯合LLND能夠顯著提高側方復發(fā)的治療療效。Akiyoshi等[24]報道了11例腹腔鏡LLND治療直腸癌側方復發(fā)的病例，均實現了R0切除，提示術后密切的隨訪LLN變化情況，及時診斷復發(fā)，可能是提高側方型復發(fā)的有效措施。而有學者報道了經腹膜外入路的新技術，為側方復發(fā)的治療提供了新思路[25]。

四、直腸其他類型腫瘤的LLND

在臨床工作中，進行LLND的對象多為直腸腺癌或黏液腺癌病人。研究顯示，直腸神經內分泌癌也會發(fā)生LLNM[26]。我們曾對2例神經內分泌癌伴LLN腫大病人行LLND術，2例病人均存在LLNM，其中1例病人伴有系膜內淋巴結轉移。因此，對直腸神經內分泌癌，或神經內分泌癌與腺癌混合型腫瘤，應當與腺癌采取同樣的清掃指征。

五、相對適應證

盡管有研究顯示，對初診LLN最大直徑<10 mm的Ⅳ期直腸癌病人行LLND并不能帶來生存獲益，但多因素分析顯示，能否達到R0切除是影響病人預后的唯一因素[27]。因此，對合并LLNM的臨床Ⅳ期病人，在進行多學科聯合診治后，若轉移灶能夠達到R0切除，可以進行選擇性LLND。而對于肺轉移等可以通過輔助化療來達到遠期生存的遠處轉移，依然積極進行LLND。研究顯示，當髂內及閉孔區(qū)域轉移性LLN總數目超過4枚，或髂外或骶正中區(qū)域存在LLN轉移時，進行LLND帶來的生存獲益較少，當僅1～2枚LLN轉移時，LLND后病人預后較好[28]。但目前的影像手段難以達到對轉移LLN枚數的準確診斷。

六、禁忌證

病人身體基礎狀況較差，無法耐受長時間手術；側方復發(fā)病人無法達到R0切除；Ⅳ期病人遠處轉移無法切除。

手術操作要點

一、術前準備

術前可對病人進行CT髂血管造影及三維重建，了解髂內血管內臟分支變異情況及LLN與血管的位置關系，提前確定手術切除范圍，將有利于LLND的順利進行[29]。有條件的可以提前一天進行吲哚菁綠或納米碳黏膜下注射，利用術中熒光等手段確定目標LLN的位置，將有利于提高LLND的徹底性，減少LLN遺漏[21]。

二、術中操作

1.建立正確的清掃平面及邊界：我們提出的筋膜導向聯合髂內血管內臟支切除的LLND技術改良在既往文獻已有過詳細描述[30]。簡言之該術式的核心是“尋找三層筋膜，暴露三個平面及顯露一個終點”。三層筋膜及其重要的暴露終點分別是：(1)輸尿管腹下神經筋膜，并沿該筋膜向背側顯露至梨狀肌筋膜表面，該筋膜的完整性是定位保護盆叢神經，防止髂內淋巴結遺漏在內臟表面的關鍵。(2)膀胱腹下筋膜，該筋膜的辨識可沿臍動脈或膀胱下血管外側邊界建立，關鍵的分離終點是在筋膜下清晰辨認膀胱下靜脈或陰道靜脈。(3)盆側壁筋膜，即閉孔內肌筋膜及肛提肌上筋膜，該平面較易尋找，但應注意沿該筋膜向內側分離至看到肛提肌表面的盆筋膜腱弓，該腱弓是位于肛提肌表面自恥骨后方向坐骨棘延續(xù)的一個白色的腱弓樣組織。壁筋膜經過該腱弓后與膀胱腹下筋膜延續(xù)。為保證髂內血管遠端的完整切除，需“連通”輸尿管腹下神經筋膜及膀胱腹下筋膜，切斷必要的內臟血管分支，從而建立側方淋巴結清掃的“內側平面”，由于膀胱腹下筋膜與盆叢神經在同一平面，而盆叢的大部分神經分支走行與膀胱腹下筋膜包被的盆內臟筋膜內部(visceral pelvic fascia)。外側平面則依次需要顯露髂外靜脈→腰大肌→恥骨梳→閉孔內肌→肛提肌。最后，背側平面的顯露，即骶叢和梨狀肌表面，對于徹底清掃髂內淋巴結及快速控制髂內分支血管出血具有關鍵作用，骶叢表面間隙通常非常疏松，通過顯露骶叢，可顯露髂內前干主支(臀下及陰部內)血管的全長行徑，從而方便安全地顯露各內臟分支。閉孔內肌、肛提肌及骶叢交匯處即為Alcock管的內側開口，該標準是髂內血管出盆的遠端“終點”，該終點的清晰顯露，能保證髂內遠端淋巴結的清掃盡量徹底。同時該終點的顯露，也為髂內血管出血時，快速控制來自臀部及會陰部的回血，提供安全的保證。

2.聯合髂內血管內臟分支切除：髂內血管內臟分支變異復雜，尤其以遠端膀胱下動脈，陰道動脈，直腸中動脈為甚，而髂內遠端淋巴結是LLNM及neoCRT后側方復發(fā)最常見的區(qū)域[31]。傳統(tǒng)沿血管表面裸化進行清掃的方式不僅手術難度大，而且容易導致LLN殘留，特別是內臟分支后方與髂內血管主支之間的LLN，為術后側方復發(fā)留下隱患。而髂內血管主支后，尤其是靜脈后方較少有腫大淋巴結。因此髂內血管部分相關內臟血管分支，不僅可以降低裸化各內臟分支帶來的清掃難度，同時可以進一步提高清掃徹底性，減少術后側方復發(fā)的風險。我們的前瞻性隊列研究也表明了常規(guī)切除髂內血管內臟分支的安全性及可行性[30]。近期有文獻顯示，存在直腸中動脈的病人LLNM發(fā)生率顯著增加，提示直腸中動脈是LLN引流的重要途徑之一，而超過80%病人的直腸中動脈與膀胱下動脈或陰道動脈共干，因此同時切除膀胱下血管、陰道血管、直腸中血管，可避免裸化高變異度的相應內臟分支，減少其周圍淋巴脂肪組織的殘留[32]。既往文獻表明，雙側膀胱下動脈的切除會導致LLND術后泌尿功能障礙及再次留置尿管發(fā)生率的顯著增加[33]。因此在進行雙側LLND時應盡可能保留一側膀胱上/下動脈，以減少術后泌尿功能障礙的發(fā)生。此外，通過我們前瞻性研究觀察，臍動脈/膀胱上動脈/子宮動脈起源位置相近，并且出現在該組血管周圍的髂內LLN數目極少，而閉孔頭側LLN距離上述血管位置較遠，因此在進行LLND可以選擇性保留上述血管。

3.術中出血的處理：術中對血管斷端應給予血管夾夾閉。在離斷血管前宜先顯露遠端髂內動靜脈全程。若發(fā)生意外出血可以及時結扎遠端血流，將有利于對出血的控制，并可以減少止血過程中對盆叢神經的損傷。若在腹腔鏡下出血難以控制，則應及時開腹止血。

三、其他處理

待LLND主體步驟完成后，應當對創(chuàng)面進行充分止血，以防止術后側方出血的發(fā)生。術中應夾閉來自股深區(qū)域的下肢淋巴鏈，并將側方間隙與TME平面連通，以減少術后因淋巴液滲漏而發(fā)生側方間隙血清腫。LLND完成后應關閉側方腹膜切口，以免術后腸管掉入側方空腔形成內疝。在側方置入引流管，保證通暢引流，也是減少側方死腔中積液、積血的主要措施。

LLND相關并發(fā)癥的處理

一、側方積液

側方積液是LLND相關并發(fā)癥之一，總體發(fā)生率為1%～10%左右，多數在術后1～3個月發(fā)生[34]。產生癥狀的嚴重程度與積液的量顯著相關。既往文獻表明，出現癥狀的病人側方積液量多在77 ml以上，表現為下肢腫脹，疼痛等相關癥狀。若無明顯癥狀可不給予特殊處理，待機體自行吸收；若合并感染，則可給予抗生素抗感染治療；對于癥狀明顯的急癥病人，通常給予超聲/CT引導下穿刺引流以緩解癥狀；若積液壓迫輸尿管導致輸尿管擴張或腎積水，可以置入輸尿管支架以保護腎功能；若輸尿管支架置入失敗可以選擇腎造瘺。此外，病人若長期合并下肢腫脹等靜脈回流障礙表現，應進行下肢血管彩超檢查，防治靜脈血栓形成。

二、泌尿功能障礙

盡管盆腔自主神經的保留在一定程度上減少了對泌尿功能的損傷，但LLND術后的泌尿功能障礙依然高達30%～50%。研究表明，手術時間及出血量的增加是LLND術后泌尿功能障礙發(fā)生的危險因素。但多數病人無明顯癥狀并無需特殊處理。對于拔除尿管后排尿困難病人，應嘗試藥物及針灸等方法，再次留置導尿后3周至1個月內嘗試拔除。近期有文獻報道，雙側膀胱下動脈切除的病人再次留置尿管時間將顯著增加，因此，對于此類病人應適當延長首次尿管留置時間并積極進行膀胱功能鍛煉。若術中損傷尿道或輸尿管，也應延長術后尿管留置時間。

總之，把握LLND的手術適應證，可以避免不必要的LLND及其相關并發(fā)癥的發(fā)生。熟練掌握術中操作技巧并妥善處理術后并發(fā)癥是LLND安全順利進行及病人術后恢復良好的重要保證。