朱夢(mèng)萍 張雋瑜 李琳潔 趙敏蕾*

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞，以髓系細(xì)胞發(fā)育異常、無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少、高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化為特點(diǎn)的異質(zhì)性髓系克隆性疾?。?］。彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）起源于淋巴結(jié)和淋巴組織，是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤，占比30%～40%［2］，在臨床表現(xiàn)、預(yù)后等方面具有較大異質(zhì)性。CD5 陽(yáng)性（CD5+）DLBCL 是一種特殊類型的DLBCL，其診斷主要通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)和免疫組化檢測(cè)淋巴瘤細(xì)胞CD5 分子的表達(dá)，僅占DLBCL 的5%～10%［3］。國(guó)外有研究表明，CD5+DLBCL 好發(fā)于女性，侵襲性強(qiáng)，臨床分期晚，易結(jié)外侵犯和中樞復(fù)發(fā)，預(yù)后差［4］。本文報(bào)道1 例原發(fā)性MDS 合并CD5+彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤。

1 臨床資料

患者，女，66 歲。既往體健，因“乏力、發(fā)熱1 個(gè)月”于2019 年9 月5 日入院。查體：體溫38.6 ℃，呼吸20 次/分，脈搏101 次/分，血壓108/57 mmHg，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，肝脾肋下未及，NS（-）。ECOG 評(píng)分：2 分。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞2.5×109/L，中性粒絕對(duì)值2.0×109/L，紅細(xì)胞1.78×1012/L，血紅蛋白62 g/L，血小板10×109/L，乳酸脫氫酶1094 U/L，鐵蛋白446 ng/mL，C 反應(yīng)蛋白25 mg/L，肝腎功能、血脂、血糖、凝血功能、維生素B12、葉酸等指標(biāo)均正常。抗核抗體陰性。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：粒系增生減低，原始細(xì)胞占1%。紅系增生活躍，幼紅細(xì)胞可見(jiàn)巨幼樣變、雙核、三核、多核等病態(tài)改變，該類病態(tài)占紅系比例＞10%。全片共見(jiàn)巨核細(xì)胞200 個(gè)，分類25 個(gè)，其中幼稚巨核細(xì)胞4個(gè)，顆粒巨核細(xì)胞21 個(gè)，可見(jiàn)單圓巨核細(xì)胞、小巨核。免疫分型檢查提示：骨髓中未見(jiàn)明顯異常造血細(xì)胞群體。外周血片未見(jiàn)原始細(xì)胞。骨髓染色體分析結(jié)果顯示：46，XX，del（20）（q11.2）［4］/46，XX［16］。骨髓標(biāo)本熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)提示存在20q-。二代測(cè)序（NGS）未檢出TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、SF3B1、TP53 等基因突變及融合基因。診斷：骨髓增生異常綜合征伴多系發(fā)育異常，IPSS-R 評(píng)分為3.5 分。予以重組人促紅細(xì)胞生成素注射液、重組人血小板生成素注射液促造血治療4 周，血象未見(jiàn)明顯回升且仍反復(fù)發(fā)熱。1 個(gè)月后，患者回院復(fù)診時(shí)發(fā)現(xiàn)軀干多發(fā)大小不等皮下結(jié)節(jié)。2019 年10 月20 日胸壁腫塊穿刺活檢病理提示：惡性大淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪呈彌漫性生長(zhǎng)，細(xì)胞核大深染，胞漿少，可見(jiàn)明顯核仁。免疫組化：CD20+、PAX-5+、CD5+、Bcl-2+、Bcl-6+（20%）、c-myc+（20%）、Ki-67+（85%）、P53 局灶+、MUM-1+、CD10-、CD3-、SOX-11-、cyclinD1-、CD21-、CD43-、IgD-、ALK-、CD30-、TdT-。原位雜交：EBER-。結(jié)合免疫組化，符合CD5+彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（非GCB 型）。腫塊穿刺活檢標(biāo)本熒光原位雜交（FISH）提示，不存在20q-、c-myc、Bcl-2、Bcl-6。外周血FISH 檢測(cè)提示，不存在20q-。全身PET-CT 示：雙側(cè)頸部、頜下、鎖骨上區(qū)、腋下、兩側(cè)髂血管旁及雙側(cè)腹股溝見(jiàn)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大者位于右側(cè)鎖骨下區(qū)，短徑約2.2 cm，SUV 最大值14.7。雙側(cè)眼瞼周圍、雙上臂、頸肩部、胸腹壁、腰背部皮下多發(fā)結(jié)節(jié)，雙側(cè)下鼻甲肥大，F(xiàn)DG 代謝異常增高，鼻咽左側(cè)壁、右扁桃體及脾臟局部FDG 代謝增高，考慮淋巴瘤或浸潤(rùn)。左肺上葉結(jié)節(jié)，F(xiàn)DG 代謝增高，考慮淋巴瘤浸潤(rùn)。診斷：CD5+彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（非GCB 型），Ann-Arbor 分期ⅣB 期，IPI 評(píng)分5 分，CNS-IPI 評(píng)分5 分。明確診斷后，予以減劑量R-CHOP 方案化療，利妥昔單抗600 mg d0，鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液20 mg d1，環(huán)磷酰胺1 g d1，長(zhǎng)春地辛4 mg d1，強(qiáng)的松片90 mg d1-5，期間給予刺激因子促造血、輸血支持。經(jīng)過(guò)2 個(gè)療程化療，患者全身可觸及腫塊明顯縮小，體溫正常，血小板回升至30×109/L，血紅蛋白回升至80 g/L。繼續(xù)給予R-CHOP 方案化療6 個(gè)療程，期間予腰穿鞘內(nèi)化療3 次。8 個(gè)療程化療后，患者淋巴瘤獲得完全緩解，復(fù)查骨髓示原始細(xì)胞占1.5%。此后定期復(fù)查血常規(guī)，血小板波動(dòng)在50～60×109/L，血紅蛋白波動(dòng)在80～90 g/L。4 個(gè)月后，患者出現(xiàn)劇烈頭痛、行走不穩(wěn)，完善頭顱MRI、腰穿、骨穿等相關(guān)檢查，考慮淋巴瘤中樞復(fù)發(fā)，予腰穿鞘內(nèi)化療、甲氨蝶呤全身化療無(wú)效，最終繼發(fā)腦疝，經(jīng)積極搶救無(wú)效死亡。

2 討論

MDS 常繼發(fā)于惡性淋巴瘤放療或化療后，但MDS 與淋巴瘤先后在短期內(nèi)確診，且無(wú)細(xì)胞毒藥物使用史及放療史，發(fā)生機(jī)制迄今尚未明確，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外也鮮有報(bào)道。PUB-MED檢索1996 年至今國(guó)外報(bào)道的原發(fā)性MDS 合并DLBCL 僅有4例，年齡57～79 歲，男女比例1 ∶1，根據(jù)骨髓增生異常綜合征FAB 分型，其中RA 1 例，RAEB 2 例，RAEB-t 1 例，3例未提供淋巴瘤細(xì)胞免疫組化結(jié)果，1 例未行淋巴瘤細(xì)胞CD5分子表達(dá)檢測(cè)，故4 例患者淋巴瘤細(xì)胞是否有CD5 分子表達(dá)不詳。1 例為MDS 先于淋巴瘤發(fā)生，3 例同時(shí)發(fā)生。1 例在接受治療后快速進(jìn)展為急性髓系白血病，1 例在接受化療后3 周因疾病進(jìn)展而死亡，其余2 例接受6 個(gè)療程R-CHOP 方案化療后淋巴瘤獲得緩解，隨訪11 個(gè)月，淋巴瘤及MDS 病情尚穩(wěn)定［5-7］。1996 年，F(xiàn)LORENSA 等［8］在1198 例未經(jīng)治療的MDS 患者中發(fā)現(xiàn)僅有14 例患者同時(shí)患有B 細(xì)胞惡性腫瘤，并存率為1%。而MDS 和淋巴瘤均好發(fā)于老年人，這提示兩者并存可能是一種巧合，還有部分學(xué)者認(rèn)為這兩種疾病可能有著共同的起源［9］。MDS 是一組克隆性疾病，起源于多能造血干細(xì)胞，其可能分化為髓系和淋系。多項(xiàng)研究表明，在7%～22%的MDS 患者中存在淋巴細(xì)胞克隆的證據(jù)，并且在MDS 患者的骨髓淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了包括7 單體和8 三體在內(nèi)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常［10-11］。另一個(gè)機(jī)制是可能與VEGF、IL-6等某些細(xì)胞因子的濃度有關(guān)。成血管細(xì)胞和造血干細(xì)胞共同的抗原是酪氨酸激酶受體家族（Flk-1，F(xiàn)h-1，Tie-1），而VEGF 是Flk-1 和Fit-1 的配體，因此造血干細(xì)胞的分化可能受其影響［12］。

本文報(bào)道的病例確診MDS1 個(gè)月后又確診為CD5 陽(yáng)性DLBCL，且期間未接受細(xì)胞毒藥物或放射治療。該患者的骨髓細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，存在20 號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失（20q-）的異常克隆，而20q-是MDS 中常見(jiàn)的非隨機(jī)核型改變，其發(fā)生率約為5%，僅次于-5/5q-、-7/7q-和+8［13］。20q-異?？寺≡诹馨土鲋袠O少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外僅有個(gè)案報(bào)道。2008年，朱堅(jiān)軼等［12］報(bào)道了1 例原發(fā)性MDS 合并T 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，并且在患者骨髓和淋巴瘤病灶上發(fā)現(xiàn)相同的分子生物學(xué)異常即20q-，揭示兩者可能是同源的。而本例患者淋巴瘤標(biāo)本經(jīng)FISH 檢測(cè)不存在20q-，推測(cè)該患者的MDS 和淋巴瘤可能有不同的起源。本例患者淋巴瘤發(fā)病時(shí)即全身廣泛累及，血小板極低，給予減低劑量R-CHOP 方案化療，淋巴瘤病情好轉(zhuǎn)后血三系有所回升，提示淋巴瘤和MDS 可能存在某種關(guān)聯(lián)，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。但淋巴瘤緩解時(shí)間短暫，僅4 個(gè)月即出現(xiàn)中樞復(fù)發(fā)，積極治療無(wú)效后死亡，提示兩者并存預(yù)后差。

MDS 和惡性淋巴瘤并存的治療是復(fù)雜的，需根據(jù)患者發(fā)病時(shí)的年齡、體力活動(dòng)狀態(tài)、合并癥、MDS 和淋巴瘤的類型及嚴(yán)重程度等因素進(jìn)行綜合分析，采取全身化療、放療、造血干細(xì)胞移植、支持治療等綜合治療手段。兩者并存的預(yù)后較差，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道中位生存期僅為8 個(gè)月［7］，可能是因?yàn)镸DS 引起的血三系低下，導(dǎo)致患者難以接受標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療，而淋巴瘤的預(yù)后與化療強(qiáng)度相關(guān)［14］，還有嚴(yán)重的免疫缺陷導(dǎo)致化療后易出現(xiàn)嚴(yán)重感染等并發(fā)癥，而且淋巴瘤化療后骨髓造血功能的恢復(fù)會(huì)受MDS 的影響，導(dǎo)致化療不能按時(shí)進(jìn)行?？傊?，MDS 與惡性淋巴瘤并存的預(yù)后差，兩者并存的發(fā)病機(jī)制及更為有效的治療方法有待進(jìn)一步研究探討。