徐孜惟 王仟文 張治芬*

早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指女性在40 歲前出現(xiàn)卵巢功能減退的臨床綜合癥，以高促性腺激素、低雌激素、月經(jīng)紊亂為特征，病情進(jìn)展容易引起心血管疾病、糖脂代謝異常、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。研究表明，自身免疫功能失調(diào)可能參與POI 的發(fā)病過(guò)程，并作為POI 發(fā)生的前驅(qū)狀態(tài)，引起卵巢功能減退。流行病學(xué)及臨床研究提示，POI 患者發(fā)生自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）的幾率高于普通人群，而且并AITD與POI 的月經(jīng)異常、生育力低下等臨床表現(xiàn)顯著相關(guān)，提示兩者在發(fā)病機(jī)制、疾病進(jìn)展以及轉(zhuǎn)歸等方面可能存在密切聯(lián)系。本文就AITD 對(duì)POI 的影響進(jìn)行綜述。

1 AITD概述

AITD 是一組由遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素共同作用導(dǎo)致的器官特異性自身免疫性疾病，其具體病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。AITD 的全球發(fā)病率約為5%，發(fā)病年齡集中在20～60 歲，女性發(fā)病率較男性高5～10 倍［1-2］，有學(xué)者認(rèn)為與女性體內(nèi)高雌激素水平導(dǎo)致體液免疫增強(qiáng)有關(guān)。Graves 病（GD）和橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是臨床上具有代表性的AITD 病種，兩者分別以甲狀腺功能亢進(jìn)和減退為典型特征，同時(shí)均伴有促甲狀腺激素受體抗體（TR-Ab）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）等自身免疫抗體的產(chǎn)生及慢性淋巴濾泡細(xì)胞的增殖浸潤(rùn)，其中TPO-Ab 與TG-Ab 是診斷AITD 的標(biāo)志性抗體［3］。甲狀腺的靶器官遍布全身，卵巢也是其中之一，當(dāng)AITD 特異性抗體與特異性抗原結(jié)合后可抑制酶的活性，引發(fā)補(bǔ)體效應(yīng)，進(jìn)而對(duì)卵巢發(fā)起抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），引起卵巢的炎癥反應(yīng)，損傷卵巢組織，導(dǎo)致卵巢功能減退［4］、排卵障礙，從而引起月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、不孕等疾病，嚴(yán)重危害女性生殖健康。

2 POI自身免疫致病機(jī)制

POI 的病因復(fù)雜，任何導(dǎo)致卵泡儲(chǔ)備耗竭、卵泡閉鎖加速、優(yōu)勢(shì)卵泡成熟受阻以及卵子功能異常的因素都可能引起POI。在病因不明確的一類(lèi)特發(fā)性POI 中，基于淋巴細(xì)胞性卵泡炎的存在，越來(lái)越多的學(xué)者傾向于POI 可能是因自身免疫異常誘導(dǎo)引起。KOBAYASHI 等［5］最新的研究結(jié)果也支持上述觀點(diǎn)，認(rèn)為POI 可能是一種涉及多器官的自身免疫性疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，POI 人群相較正常人群的AITD 等自身免疫性疾病發(fā)生率明顯增高［6］。此外，通過(guò)研究POI 患者的卵泡微環(huán)境發(fā)現(xiàn)，幾乎所有類(lèi)型的免疫細(xì)胞在POI 患者中均有不同程度的數(shù)量異常和功能失調(diào)，包括T 淋巴細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞亞群、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞以及自然殺傷細(xì)胞等［7］。這些異常變化的免疫細(xì)胞自然細(xì)胞毒性增強(qiáng)，直接影響免疫系統(tǒng)功能，加速了炎癥因子對(duì)生長(zhǎng)中的卵泡及卵泡膜細(xì)胞的細(xì)胞浸潤(rùn)和損傷。另有報(bào)道顯示［6］，POI 患者常存在一些卵巢自身免疫性標(biāo)志物，例如被認(rèn)為是獨(dú)立標(biāo)志物的抗卵巢自身抗體，其可結(jié)合各種類(lèi)固醇激素產(chǎn)生細(xì)胞、促性腺激素及其受體、卵母細(xì)胞、透明帶、黃體和抗心磷脂抗體、抗核抗體等損傷卵巢組織。多種免疫炎癥因子表達(dá)異常、細(xì)胞免疫失衡以及自身免疫性卵巢炎的存在可能作為POI 發(fā)生的前驅(qū)狀態(tài)，潛移默化的造成了卵巢功能減退。

3 AITD對(duì)POI的作用及可能機(jī)制

3.1 AITD 可能參與POI 的發(fā)生發(fā)展 AITD 多表現(xiàn)為促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平異常，常合并甲狀腺激素水平升高（甲狀腺功能亢進(jìn)）或下降（甲狀腺功能減退），同時(shí)伴有TR-Ab、TPO-Ab 等自身免疫性抗體水平異常升高。已有證據(jù)表明，卵巢中的上皮細(xì)胞，卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞都能表達(dá)TSH 受體，且對(duì)TSH 可作出應(yīng)答，因此當(dāng)發(fā)生AITD 時(shí)，卵巢中多種細(xì)胞的正常功能將隨之異常改變［8］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，低雌激素水平與TPO-Ab 濃度呈正相關(guān)［9］，意味著AITD 中高濃度的自身免疫性抗體可能會(huì)直接降低POI 患者的雌激素水平，從而加重患者的圍絕經(jīng)期癥狀。亦有學(xué)者在黃體細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)了三碘甲狀腺原氨酸（T3）的結(jié)合位點(diǎn)［10］，T3 可協(xié)同促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）刺激顆粒細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞增生，而甲狀腺素（T4）可提高促性腺激素（gonadotropins，Gn）的黃體生成作用，促進(jìn)顆粒細(xì)胞分泌孕激素，而局部高濃度的孕激素水平將負(fù)反饋抑制Gn 的釋放，引起POI 患者卵泡發(fā)育異常及不排卵性閉經(jīng)等癥狀。此外，MONTELEONE 等［11］在卵丘顆粒細(xì)胞上檢測(cè)到了甲狀腺過(guò)氧化物酶的表達(dá)，表明TPO-Ab 可能直接在卵巢中靶向結(jié)合其抗原，引起甲狀腺過(guò)氧化物酶的活性及代謝改變，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞毒作用，對(duì)卵巢發(fā)動(dòng)攻擊。綜前所述，AITD 中自身免疫性抗體可能可以直接對(duì)卵巢組織造成損傷，同時(shí)甲狀腺激素代謝障礙及免疫失調(diào)可以間接作用于卵巢，引起卵巢內(nèi)分泌環(huán)境的改變，由此推測(cè)AITD 的存在可能直接介導(dǎo)POI 的發(fā)生。目前，尚無(wú)大型研究證實(shí)兩者之間的直接相關(guān)性，還需進(jìn)一步探究。

3.2 AITD 與POI 相關(guān)的月經(jīng)紊亂 眾所周知，適量的甲狀腺激素可通過(guò)調(diào)控雌孕激素等類(lèi)固醇激素的合成及分泌，維持腺垂體與卵巢功能的平衡，嚴(yán)重的甲狀腺功能異?？梢灾苯踊蜷g接與下丘腦-垂體-卵巢軸和生殖器官相互作用而導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)和不孕的發(fā)生［12］。目前已有研究證實(shí)，甲狀腺發(fā)生功能減退時(shí)，甲狀腺激素不足以協(xié)同Gn 促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞分泌孕激素，進(jìn)而造成黃體生成素（LH）排卵峰值延遲、孕激素水平下降、黃體功能不足，從而引起POI 患者的月經(jīng)周期縮短［13］。隨著甲狀腺激素的持續(xù)降低，還會(huì)反饋引起TSH增多［14］，刺激抑制性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制雌激素的代謝，形成卵巢高雌激素的環(huán)境，從而引起無(wú)排卵或排卵障礙性異常子宮出血的發(fā)生。另有證據(jù)顯示，發(fā)生嚴(yán)重的甲狀腺功能減退時(shí)，由于促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）增高，導(dǎo)致腺垂體的TRH 分泌細(xì)胞大量增殖，使得腺垂體分泌大量的催乳素，導(dǎo)致高泌乳素血癥的發(fā)生、Gn 釋放減少，使卵泡發(fā)育及排卵受到影響，引發(fā)月經(jīng)失調(diào)及不孕［10］。甲狀腺功能亢進(jìn)也可引起月經(jīng)異常，與健康婦女相比，甲狀腺功能亢進(jìn)患者罹患月經(jīng)紊亂的概率約高2.5 倍，且大多數(shù)表現(xiàn)為經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)［13］。據(jù)此猜測(cè)，AITD 可能通過(guò)改變卵巢內(nèi)部雌孕激素水平誘發(fā)POI 患者的月經(jīng)紊亂。

3.3 AITD 與POI 相關(guān)的生育力降低 POI 患者常因始基卵泡數(shù)減少、優(yōu)勢(shì)卵泡體積萎縮、受精卵質(zhì)量下降等造成不同程度的卵巢儲(chǔ)備功能減退，通常具有明確的不孕癥［15］。卵巢儲(chǔ)備功能是指卵巢產(chǎn)生卵子數(shù)量和質(zhì)量的潛能，是衡量女性生育潛能的重要標(biāo)志，臨床上較為公認(rèn)的評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)主要有年齡、基礎(chǔ)血清FSH、基礎(chǔ)血清抑制素B、血清抗繆勒管激素（AMH）和基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）［16］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，雖仍有小部分POI 患者可發(fā)生自然懷孕，但絕大多數(shù)POI 患者在接受輔助生殖技術(shù)過(guò)程中對(duì)卵巢刺激的反應(yīng)都非常差，輔助生殖成功率并不理想［17］。最新研究表明，AITD 患者卵巢儲(chǔ)備下降的風(fēng)險(xiǎn)較高，且較高的TSH 水平、TPO-Ab 陽(yáng)性與不孕癥的發(fā)生及卵巢儲(chǔ)備減少顯著相關(guān)。美國(guó)的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，通過(guò)對(duì)卵巢儲(chǔ)備減少且原因不明的女性進(jìn)行的亞組分析，發(fā)現(xiàn)AFC 降低與TPO-Ab 陽(yáng)性率呈逆向關(guān)聯(lián)［18］。類(lèi)似的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢儲(chǔ)備量低的女性與正常女性及卵巢儲(chǔ)備量高的女性相比，TPO-Ab 陽(yáng)性的比例更高（P=0.012）［19］。因此，當(dāng)卵巢儲(chǔ)備功能減退且不孕原因不明的情況下，明確甲狀腺功能及抗體有無(wú)異常顯得尤為重要。再者，T3 可通過(guò)與卵母細(xì)胞中的T3 受體結(jié)合，促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟、協(xié)同雌孕激素分泌，增加子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素的敏感性［20］，對(duì)于維持子宮內(nèi)膜容受性起著關(guān)鍵作用。由此推論，當(dāng)AITD 伴甲狀腺功能障礙時(shí)，異常改變的甲狀腺激素可能通過(guò)影響子宮內(nèi)膜容受性從而誘導(dǎo)或加重POI 患者相關(guān)生育力的降低。以上均可解釋AITD 引起POI 患者生育力降低的潛在原因。

3.4 AITD 對(duì)POI 遠(yuǎn)期并發(fā)癥的影響 由于長(zhǎng)期雌激素缺乏，POI 患者遠(yuǎn)期易并發(fā)糖脂代謝紊亂、心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松等疾病。GULHAN 等［21］研究指出，POI 患者的外周血膽固醇和低密度脂蛋白水平明顯高于對(duì)照組，提示該人群心血管風(fēng)險(xiǎn)增加。另有研究發(fā)現(xiàn)，39 歲之后的女性每晚1 年絕經(jīng)，心血管死亡率下降約2%。絕經(jīng)早于40 歲的女性髖骨骨折的發(fā)病率約為絕經(jīng)晚于48 歲女性的3 倍，且絕經(jīng)時(shí)間越長(zhǎng)，骨密度下降越多，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率更高［22］。而甲狀腺功能減退癥患者亦有心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉骨骼癥狀［23］等相關(guān)表現(xiàn)，可推測(cè)AITD 與POI 的遠(yuǎn)期并發(fā)癥也具有一定的相關(guān)性。AITD 患者可因高甲狀腺激素水平導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生率更高，胰島素抵抗使得胰島素處于較為缺乏的狀態(tài)，進(jìn)而提升血胰高血糖素的含量，強(qiáng)化脂肪動(dòng)員，造成機(jī)體進(jìn)一步出現(xiàn)血脂代謝失衡與利用缺陷。通過(guò)定量計(jì)算機(jī)斷層掃描評(píng)估糖尿病患者及糖耐量異常的患者的骨質(zhì)疏松情況，發(fā)現(xiàn)較正常糖耐量組的病人有更高的骨質(zhì)疏松發(fā)生率［24］。類(lèi)似的研究發(fā)現(xiàn)，腹內(nèi)脂肪異常堆積與胰島素抵抗呈正相關(guān)，與骨密度呈負(fù)相關(guān)，因此AITD 產(chǎn)生的糖脂代謝異常還會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松的發(fā)生［25］。此外，甲狀腺激素對(duì)于骨骼發(fā)育至關(guān)重要，兒童時(shí)期發(fā)生甲狀腺功能減退癥會(huì)導(dǎo)致骨骼發(fā)育延遲、線性生長(zhǎng)受阻以及骨骼礦物質(zhì)積聚受損［26］。成年后，甲狀腺毒癥是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)原因，通?？梢垣@得早期診療，此種情況較少見(jiàn)［27］。YANG 等［28］研究發(fā)現(xiàn)，TPOAb 陽(yáng)性是骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，AITD 可能通過(guò)異常的血清甲狀腺激素水平引起糖脂代謝異常以及自身免疫性抗體濃度的升高誘發(fā)并加重POI 的遠(yuǎn)期并發(fā)癥［29］。

綜上所述，AITD 可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)及激素代謝改變介導(dǎo)POI 的發(fā)生，加快POI 病程的進(jìn)展，為進(jìn)一步探索POI 的潛在發(fā)病機(jī)制及靶向免疫治療提供了新的視角和可能。目前，基于AITD 與POI 直接相關(guān)的證據(jù)有限，亟待大規(guī)模臨床RCT研究進(jìn)一步證實(shí)AITD 與POI 的相關(guān)性及具體機(jī)制。另外，臨床診治POI 和AITD 時(shí)對(duì)兩者進(jìn)行必要的聯(lián)動(dòng)思考及篩查，可能具有重要的臨床意義。