劉浩，吳瑞杰，丁玉雪，朱軍

腦梗死具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的特征。急性腦梗死的發(fā)生與動脈粥樣硬化密切相關，動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，炎癥能引起巨噬細胞、血管內皮細胞、平滑肌細胞結構異常和功能紊亂，這也是動脈粥樣硬化的病理生理學基礎[1]。血管通透性會隨血管內皮細胞損傷的發(fā)生而增加，繼而造成血小板功能異常，血小板大量聚集、黏附造成動脈內膜增厚，進而增加血栓形成風險[2]。可見炎癥反應與動脈粥樣硬化、腦梗死均有密切關系。超敏C 反應 蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）由肝細胞分泌產生，其對炎癥反應有較高的敏感性[3]。正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）是新近發(fā)現(xiàn)的一種急性期反應蛋白，由血管內皮細胞、單核細胞、巨噬細胞等在炎癥因子刺激下分泌產生，可參與動脈硬化，能在一定程度上反映脈管系統(tǒng)的炎癥反應程度。陷窩蛋白1（caveolin-1，Cav-1）是構成細胞膜上向內凹陷微區(qū)域的主要成分，參與細胞膜合成、細胞胞吞、膽固醇轉運等重要過程，并且在中樞神經系統(tǒng)內自由基形成、氧化應激反應、神經炎癥反應等過程中均有參與，是神經血管單元的保護因子[4]。目前，臨床關于血清PTX3、Cav-1、hs-CRP與急性腦梗死關系的研究較少，本研究通過分析血清PTX3、Cav-1、hs-CRP與急性腦梗死患者病情嚴重程度及預后的關系，為急性腦梗死病情評估及預后預判提供一種新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2019年12月本院收治的急性腦梗死患者98例，納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中急性腦梗死診斷標準；首次發(fā)病，發(fā)病后24 h 內入院；腦梗死發(fā)生后72 h內完成頭顱MRI/CT；自愿參與研究，并簽署知情同意書。排除標準：有腦血管意外病史；有心力衰竭、冠心病、瓣膜性心臟病、心肌病史；合并自身免疫性疾病、免疫功能障礙；嚴重肝腎功能不全；嚴重感染；伴慢性炎癥性疾?。挥醒合到y(tǒng)疾病或惡性腫瘤；正在應用免疫抑制劑、抗炎藥物或激素類藥物。男50 例，女48 例；年齡（62.35±10.40）歲；高血壓71 例，糖尿病26 例，高脂血癥46 例；吸煙50 例，飲酒42例。本研究通過本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 信息收集 收集患者的病歷資料，包括性別、年齡、疾病史、飲酒史、吸煙史、用藥史、影像資料、血壓、血脂及凝血相關指標，以及入院時的美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）評分等。

1.2.2 指標檢測 所有患者在入院次日采集2份空腹靜脈血標本。一份用于測定血小板計數(shù)（platelet，PLT）、尿酸（urine acid，UA）、肌酐（creatinine，Cr）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）及血脂相關指標，包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂 蛋白膽固 醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）。另一份以乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝保存，離心后保留血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清PTX3、Cav-1、hs-CRP水平。

1.2.3 神經功能損傷程度及預后評估 所有患者在入院后第1天，運用NIHSS量表評估神經功能損傷程度。NIHSS總分0～42分，評分越高表明神經功能缺損程度越嚴重。在發(fā)病3月后，通過電話隨訪或門診復查方式，運用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）對患者的預后情況進行評估。mRS 結果分為0～6 分，評分越高表明預后越差，mRS 評分＞2 分為預后不良，≤2分為預后良好。

1.3 統(tǒng)計學處理

使用SPSS23.0軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率（%）表示，χ2檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以（均數(shù)±標準差）表示，t檢驗，變量關系做Spearman相關性分析，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清PTX3、Cav-1、hs-CRP 水平對腦梗死患者預后不良的預測效能，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血清PTX3、Cav-1、hs-CRP與腦梗死患者病情的關系

98 例腦梗死患者的PTX3 為（15.20±3.86）ng/mL，Cav-1 為（21.60±8.21）ng/mL，hs-CRP 為（12.16±3.52）mg/L；NIHSS 評分為4～21分，平均（12.25±9.05）分。線性相關分析結果顯示，血清PTX3、Cav-1、hs-CRP 均 與NIHSS 評分呈正相關（r=0.863、0.747、0.689，P＜0.05），見圖1。

圖1 血清PTX3（A）、Cav-1（B）、hs-CRP（C）與NIHSS評分的關系

2.2 不同預后腦梗死患者的血清PTX3、Cav-1、hs-CRP 水平比較

98例患者治療3月隨訪死亡5例（5.10%）為死亡組、生存93例（94.90%）為生存組。93例生存者的mRS評分顯示預后良好74 例（79.57%）為預后良好亞組，預后不良19 例（20.43%）為預后不良亞組。死亡組的血清PTX3、Cav-1、hs-CRP 水平高于生存組（P＜0.05），生存組中預后不良亞組的血清PTX3、Cav-1、hs-CRP水平高于預后良好亞組（P＜0.05），見表1。

表1 不同預后腦梗死患者的血清PTX3、Cav-1、hs-CRP水平比較（±s）

表1 不同預后腦梗死患者的血清PTX3、Cav-1、hs-CRP水平比較（±s）

注：t1、P1為死亡組與生存組比較的統(tǒng)計值；t2、P2為預后良好亞組與預后不良亞組比較的統(tǒng)計值

組別死亡組生存組預后良好亞組預后不良亞組t1值P值t2值P值例數(shù)5 93 74 19 PTX3/(ng/mL)29.25±2.79 12.20±3.06 10.35±2.47 16.62±2.34 15.241＜0.05 14.028＜0.05 Cav-1/(ng/mL)48.82±18.75 20.13±7.96 16.33±6.21 28.69±8.01 13.004＜0.05 10.874＜0.05 hs-CRP/(mg/L)23.96±4.58 11.78±3.82 10.68±2.65 15.87±4.12 12.952＜0.05 11.138＜0.05

2.3 血清PTX3、Cav-1、hs-CRP對腦梗死預后不良的預測效能

ROC曲線分析顯示，PTX3預測腦梗死預后不良的曲線下面積（area under curve，AUC）值為0.813，最佳截斷值為17.24 ng/mL，預測敏感性、特異性分別為75.01%、77.62%；Cav-1的AUC值為0.898，預測腦梗死預后不良的最佳截斷值為18.58 ng/mL，預測敏感性、特異性分別為87.53%、77.64%；hs-CRP 的AUC 值為0.747，預測腦梗死預后不良的最佳截斷值為12.95 mg/L，預測敏感性、特異性分別為70.85%、77.66%，見圖2。

圖2 血清PTX3、Cav-1、hs-CRP預測腦梗死預后不良的ROC曲線

3 討論

現(xiàn)有的研究普遍認為缺血性腦損傷的多種發(fā)病機制中，免疫炎癥、缺血再灌注損傷發(fā)揮主要作用，其次為缺血導致的腦損傷[6]。hs-CRP 是臨床常用的炎癥標志物，研究認為其與腦卒中的發(fā)病風險及預后情況密切相關[7]。PTX3 和hs-CRP 均為正五聚蛋白超家族成員，近年來PTX3 在缺血性腦損傷中的應用也受到高度重視。PTX3主要由內皮細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞、單核巨噬細胞等產生，這些細胞均會直接參與動脈粥樣硬化過程，其在IL-1、TNF-α等促炎因子的刺激下會分泌大量的PTX3[8]。而PTX3 又能反過來刺激和增強血管內皮細胞、巨噬細胞功能，增加血栓形成風險及已形成斑塊的不穩(wěn)定性。由此可見，PTX3 可作為反映血管損傷后炎癥反應和新生內膜增厚程度的有效指標。國外有報道指出，急性腦梗死患者的血清PTX3水平明顯高于健康人，并且血清PTX3升高程度與腦梗死嚴重程度顯著相關[9]。急性心肌梗死患者的hs-CRP水平能正向預測神經功能缺損程度[10]。本研究顯示，急性腦梗死患者的血清PTX3、hs-CRP水平與NIHSS評分呈正相關，其作用機制可能為：患者發(fā)生急性腦梗死時有明顯的炎癥反應，炎性信號作用于小膠質細胞，激活其M1表型，促炎性細胞因子會激活并誘導轉錄M1 型小膠質細胞，其核轉錄因子被激活后會產生大量的促炎性細胞因子[11]。肝細胞在促炎性細胞因子的作用下分泌大量的hs-CRP，同時促炎性因子還能作用于血管平滑肌細胞和內皮細胞，使其產生大量的PTX3，進而加重炎癥反應，進一步加劇腦損傷。

Cav-1是細胞膜窖的主要分泌蛋白，血管平滑肌細胞、內皮細胞、脂肪細胞中均含有大量的細胞膜窖，Cav-1具有調節(jié)神經炎癥、氧化應激、血腦屏障滲出等重要作用，同時還會參與髓鞘修復、血管及神經元突觸再生[12]。近年來，Cav-1在缺血性腦血管疾病中的探究越來越多，不少研究都顯示急性腦梗死病情的演進與Cav-1 關聯(lián)密切。動物模型實驗顯示，在急性腦梗死早期，Cav-1蛋白表達會隨梗死面積和水腫帶的擴大而升高，并在發(fā)病后12 h達到峰值，72 h后開始降低[13]。促進Cav-1表達可加重急性腦梗死小鼠神經功能缺損癥狀，同時擴大梗死面積。本研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者的血清Cav-1 水平明顯高于正常健康人，而急性腦梗死患者的血清Cav-1 水平與NIHSS 評分呈正相關。這與相關報道[14]結論一致。

急性腦梗死患者的預后預測一直倍受臨床關注，找尋可準確預測急性腦梗死患者預后的相關指標，對于指導臨床工作具有重大意義。本研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死后死亡患者的血清PTX3、Cav-1、hs-CRP水平明顯比存活者更高，并且存活者中預后不良患者的血清PTX3、Cav-1、hs-CRP要高于預后良好者，由此提示血清PTX3、Cav-1、hs-CRP 水平可能與急性腦梗死患者預后相關。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清PTX3、Cav-1、hs-CRP對腦梗死后預后不良均有一定的預測價值，其中Cav-1＞18.58 ng/mL 對腦梗死預后不良的預測敏感性最高，PTX3＞17.24 ng/mL、hs-CRP＞12.95 mg/L 對腦梗死預后不良也有較好的預測效能。這與瞿倫學等[15]和許位等[16]的報道結論相符，證實血清PTX3、Cav-1、hs-CRP 在急性腦梗死患者預后評估的價值。這可能是因為腦梗死發(fā)生后，血清PTX3 水平要比hs-CRP 更早達峰值，是心血管系統(tǒng)局部炎癥狀態(tài)的高敏感炎性標志物，其血清濃度反映局部動脈壁損傷后的炎癥反應，所以其對腦梗死后預后不良的預測敏感性要比hs-CRP 更高。血清Cav-1 可發(fā)揮血腦屏障保護作用，在血清Cav-1表達升高時會增加血腦屏障通透性，破壞血腦屏障完整性，從而增加出血轉化風險，而出血轉化是導致腦梗死預后不良的重要因素。另一方面，Cav-1 水平的升高還會通過上調VEGF/bFGF/CD34 通路來促進血管內皮細胞的增殖、遷移，從而促進微血管形成，增加血管栓塞風險，因此血清Cav-1水平的升高往往預示著預后不良。

綜上所述，急性腦梗死患者的血清PTX3、Cav-1、hs-CRP表達明顯升高，并且PTX3、Cav-1、hs-CRP 水平與病情嚴重程度、預后情況密切相關，血清PTX3、Cav-1、hs-CRP水平升高預示著預后不良。監(jiān)測急性腦梗死早期血清PTX3、Cav-1、hs-CRP 水平，可為臨床預測急性腦梗死患者預后提供一定參考。