鄭林歆，陳舒悅，許峰

原發(fā)性腦出血，簡稱“ 腦出血”（intracerebral hemorrhage，ICH），是最嚴重和最難治療的卒中類型，全球每年約200 萬例患者罹患ICH[1]，在我國，ICH 占所有卒中的17.1%～55.4%[2]，遠高于國外。即使這樣，ICH后的高死亡率，在最近30年一直居高不下，所以如何更好地降低死亡率和改善功能預后是目前ICH 的研究熱點，而急性期的血壓管理正是其中的重要環(huán)節(jié)。本文擬討論ICH急性期血壓與預后的關系，總結ICH急性期血壓變化的機制，重點關注急性期血壓管理的現(xiàn)行策略，歸納常用靜脈降壓藥物的臨床應用進展。

1 腦出血急性期的高血壓與預后的關系

ICH 急性期常出現(xiàn)高血壓[ 收縮壓（systolic blood pressure，SBP）＞140 mm Hg]，這也是患者死亡的一個強有力的預測因子。1995年的一項研究發(fā)現(xiàn)，入院時平均動脈壓（mean artery pressure，MAP）超過145 mmHg 與較高的30 d 死亡率相關[3]。后續(xù)研究也發(fā)現(xiàn)，SBP＞180 mmHg 與發(fā)病后1 年內的死亡相關[4]。ICH 患者在發(fā)病后24 h 內常出現(xiàn)血腫擴大，后者高度預示臨床病情和功能預后的惡化。急性控制收縮壓可能會降低該事件的幾率，然而血壓的過度矯正又可能以減少兩個關鍵區(qū)域的灌注為代價：血腫灶周腦組織和終末器官灌注。血腫周圍灌注減少可能擴大灶周血腫的缺血范圍，而終末器官的灌注減少則很有可能引起急性腎損傷[5]。

大型隨機對照臨床試驗對強化（＜140 mm Hg）和標準（＜180 mm Hg）收縮壓管理進行比較，見表1。由于INTERACT2 試驗[6]發(fā)現(xiàn)強化降壓可能會改善ICH 的功能預后，最新的美國自發(fā)性ICH 治療指南[7]關于急性血壓管理有2 項建議：對于SBP 150～220 mmHg 的患者，SBP 迅速降至140 mmHg 是安全的；SBP 超過220 mmHg 的患者，積極降低血壓和連續(xù)靜脈輸注是合理的。然而，基于ATACH-2試驗發(fā)表提出的安全問題[7]，最近美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會的高血壓指南，建議“自發(fā)性成人ICH發(fā)病后6 h內的收縮壓，如果之前為150～220 mmHg，立即降至140 mmHg 以下，并不能減少死亡或嚴重殘疾，甚至可能有害”[8]，這與之前的ICH 治療指南相互矛盾[7]。而且最近的一項薈萃分析評估了六項研究中的共4 385 例患者，發(fā)現(xiàn)急性期血壓降至140 mmHg 以下并不會使ICH 總人群獲益[9]。我國最新的ICH 急性期治療指南[10]推薦，對于病前SBP 150～220 mmHg的患者，在沒有降壓禁忌的情況下，SBP迅速降至130～140 mmHg是安全的，但對于神經(jīng)功能預后的影響尚不明確；對于SBP超過220 mmHg的患者，收縮壓的目標血壓值為160 mmHg，但證據(jù)級別偏低。所以，目前ICH急性期的目標血壓值仍存在爭議。

2 ICH急性期血壓變化的病理生理機制

通常在ICH發(fā)病后24 h內血壓會高于發(fā)病前[11]，該現(xiàn)象的確切病理生理機制尚不清楚；然而，在涉及調節(jié)血壓和心臟功能的大腦區(qū)域，包括腦島、扣帶皮質、杏仁核、前額葉區(qū)域受損或腦干受到血腫壓迫時，該反應更常見[12]。這可能是因為這些區(qū)域的損傷會釋放各種激素（如醛固酮和血管緊張素）、兒茶酚胺（如去甲腎上腺素和腎上腺素），并增加壓力感受器的敏感性。島葉皮質出血的患者體內發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺水平的變化，這些變化導致交感神經(jīng)自主功能的顯著增加，導致血壓（blood pressure，BP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）和心率（heart rate，HR）升高[13]。而在生理條件下，腦血管緊張素Ⅱ和一氧化氮則可抑制交感神經(jīng)活動從而控制血壓[14]。

ICH急性期高血壓反應是對腦損傷的一種生理反應，而控制血壓以前被認為可能會誘發(fā)血腫灶周的缺血。ICH-ADAP研究[15]發(fā)現(xiàn)，在ICH后迅速降低血壓并不會減少血腫灶周的腦血流，因此不會誘發(fā)ICH患者的顱內缺血。此外，因為收縮壓超過200 mmHg是患者血腫擴大的獨立危險因素，所以收縮壓可作為治療目標。盡管表1 為一般的ICH 患者定義了收縮壓目標值，但目標血壓值的設定需要結合整體病情。例如，大面積ICH患者伴明顯占位效應，確保腦灌注壓維持在50～70 mmHg 非常重要，這樣才能保證充分的腦血流灌注[16,17]。另一方面，由于收縮壓升高與ICH擴大之間的密切聯(lián)系，為了充分控制收縮壓，同時保證足夠的腦灌注，采用傳統(tǒng)干預手段（如滲透療法或者手術）來控制顱高壓就顯得至關重要。

表1 ICH后急性期收縮壓管理研究

3 腦出血急性期常用靜脈降壓藥物

雖然目前ICH急性期目標血壓尚不完全明確，臨床醫(yī)生仍然需要根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，來確定降壓治療對于特定的ICH人群是否有益，并了解現(xiàn)行的降壓策略以改善ICH患者的預后。由于迅速起效、代謝快的靜脈降壓方式是高血壓急癥的常見治療手段，因此，本文綜述ICH急性期常用的靜脈降壓藥物，見表2。

表2 ICH急性期常用靜脈降壓藥物

3.1 鈣通道阻滯劑

尼卡地平作為一種二氫吡啶鈣通道阻滯劑，已成為高血壓急重癥的主要搶救藥，在神經(jīng)重癥中，也是血壓管理的一線藥物。它可以阻斷心臟中l(wèi) 型或長期的電壓門控鈣通道，減少導致肌肉收縮的鈣流入。尼卡地平對血管平滑肌選擇性更強，因此可在不降低心臟收縮力的情況下降低血壓，偶見的心臟不良反應包括反射性心動過速、心肌梗死風險增加和心絞痛。它的給藥方式是持續(xù)靜脈輸注，并可滴定以達到目標血壓。

靜脈輸注尼卡地平的降壓療效確切，不良反應少，在神經(jīng)危重癥患者中應用較普及。對于ICH患者，尼卡地平不影響腦動脈血流速度、顱內壓或腦灌注壓。Maleske 等[23]發(fā)現(xiàn)，與拉貝洛爾相比，尼卡地平在30 min 內達到目標血壓的比例更高（83%v.s.67%，P=0.04）。一項在腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中比較尼卡地平和拉貝洛爾療效的研究[24]中，兩種藥物在給藥后的第一個小時內都有效控制了血壓，而且兩者引起低血壓或心動過緩的風險類似，不過尼卡地平達到目標血壓更快。與其他研究類似，與拉貝洛爾相比，尼卡地平需要聯(lián)合第二種藥物來控制血壓的可能性更小。盡管ATACH-2 試驗[25]的設計目的不是為了驗證特定藥物的療效，但該試驗只使用尼卡地平作為主要降壓藥物來對ICH 后3 h 內的患者進行血壓干預，并比較收縮壓目標≤140 mmHg 和≤180 mmHg 的2 組患者的血壓。2 組患者前2 h 的平均最低收縮壓分別為（128.9±16.0）和（141.1±14.8）mmHg。這些值遠低于在沒有涉及尼卡地平的INTERACT2試驗[6]中觀察到的值。

3.2 β-腎上腺素能受體拮抗劑

腎上腺素能受體拮抗劑可抑制兒茶酚胺在β-和α-受體的作用。β-腎上腺素能受體拮抗劑（簡稱“β受體阻滯劑”），通過結合β受體不同亞型，內在擬交感神經(jīng)活性，對α-腎上腺素能受體的阻滯，及擴張血管而發(fā)揮作用。β受體阻滯劑的降壓機制是多因素的，可能包括拮抗兒茶酚胺、減少交感神經(jīng)輸出和/或抑制腎素活性。由于其良好的藥代動力學特性，拉貝洛爾和艾斯洛爾代表了腦出血急性期最常用的β受體阻滯劑針劑。

拉貝洛爾是非選擇性β上腺素能受體拮抗劑。不同于單一的β1選擇性受體阻滯劑，拉貝洛爾還可同時作用于α受體，所以能更大程度降低外周血管阻力和血壓。拉貝洛爾可持續(xù)輸注，也可靜脈推注。靜脈推注時注射時間應大于2 min，以避免心率或血壓的急劇下降。靜脈注射拉貝洛爾后5 min，降壓效果最明顯。與其他β受體阻滯劑一樣，拉貝洛爾禁用于竇性心動過緩、心傳導阻滯、心源性休克或失代償性心力衰竭患者。國外研究已證實拉貝洛爾靜脈推注或持續(xù)輸注控制腦出血后的高血壓的療效和安全性。Hecht等[26]觀察了99例接受注拉貝洛爾或尼卡地平持續(xù)輸注的急性卒中患者，其中81 例（82%）為腦出血患者。拉貝洛爾組和尼卡地平組在達到目標血壓時所需時間沒有差異（68%v.s.67%，P=0.885），而且達到目標血壓的時間、血壓變異性、不良反應發(fā)生率也相近。Liu-DeRyke 等[27]觀察卒中患者隊列來比較靜脈推注拉貝洛爾和持續(xù)輸注尼卡地平進行血壓管理的療效，共納入90例患者，其中ICH患者49例（54%），64例使用拉貝洛爾，26例使用尼卡地平。在最初的24 h內，與尼卡地平相比，盡管拉貝洛爾與較高的血壓變異性有關（10.78 mmHgv.s.8.19 mmHg，P=0.003），因為2 組之間的收縮壓大約僅相差2 mmHg，所以這種差異的臨床意義不明。此外拉貝洛爾靜脈輸注也可能需更多的劑量調整或更多降壓藥物的聯(lián)合應用。與其他研究結果一致，2 組間低血壓或心動過緩的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。所以，拉貝洛爾的靜脈推注也可用于ICH急性期降壓治療，但是對于需要反復靜脈推注拉貝洛爾或難治性高血壓患者，拉貝洛爾則需考慮持續(xù)靜脈輸注。關于拉貝洛爾降壓的臨床ICH病例在國內也有報道，需進一步深入研究[28]。

艾司洛爾是一種超快速起效的高選擇性β1受體阻滯劑，以連續(xù)靜脈輸注的形式給藥，可用于室上性心動過速、竇性心動過速、圍手術期心動過速和高血壓。給藥后，艾司洛爾被紅細胞的血漿酯酶迅速分配和水解，導致作用時間短。艾司洛爾的代謝不受肝功能或腎功能障礙的影響，可快速滴定，以達到理想的血流動力學效果。艾司洛爾一般耐受性良好，但常見的不良反應包括低血壓、輸液反應、惡心、頭暈和嗜睡。為避免輸注部位的局部反應和外滲，建議使用中心靜脈給藥。據(jù)報道，作為一種短效靜脈降壓藥，艾司洛爾可有效緩解神經(jīng)外科全麻手術患者的圍手術期高血壓反應，并且療效和拉貝洛爾相當[29]。然而，由于艾司洛爾對β1受體具有高選擇性，其主要的血流動力學效應是降低心率，因此目前尚缺少證據(jù)證明艾司洛爾能有效控制ICH急性期的血壓。雖然艾司洛爾已被推薦用于出現(xiàn)高血壓危象的患者，但循證醫(yī)學證據(jù)主要局限于胸主動脈疾病患者，而非神經(jīng)急癥患者[8]。

3.3 血管緊張素轉換酶抑制劑

依拉普利拉是一種靜脈注射制劑，是血管緊張素轉換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）抑制劑依拉普利拉的活性代謝物。血管緊張素轉換酶抑制劑通過抑制血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ的轉化而對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)產生影響。最終結果包括血管擴張以及通過降低醛固酮活性和減少交感神經(jīng)活動來排泄鈉和水[30]。依拉普利拉的起效時間約為15 min，用藥后1～4 h內降壓效果達到峰值，藥效持續(xù)時間超過6 h。潛在的不良反應包括低血壓、頭痛、惡心、咳嗽、高鉀血癥，以及由于緩激肽積聚引起的血管性水腫。低血壓在腎功能不全、血容量和/或鈉缺乏、腎素活性高的患者中更常見。對于腎功能不全的患者，應謹慎使用依拉普利拉，因為這些患者出現(xiàn)高鉀血癥的風險很高。依拉普利拉和其他ACE抑制劑一樣，孕婦禁用。因為起效偏慢，藥效持續(xù)時間較長及相關安全性風險，依拉普利拉目前尚難以列為ICH患者急性期的一線降壓藥。國內也尚未見ICH患者應用依拉普利拉的臨床報道。

3.4 其他血管擴張劑

烏拉地爾（urapidil）為新型抗高血壓藥，屬于腎上腺素能α受體阻滯劑，具有中樞和外周雙重作用機制：在外周，可阻斷突觸后α1 受體、抑制兒茶酚胺的縮血管作用，從而降低外周血管阻力和心臟負荷；在中樞，通過興奮5-羥色胺-1A 受體，調整循環(huán)中樞的活性，防止因交感反射引起的血壓升高及心率加快。烏拉地爾不良反應較輕微且短暫，最常見的不良反應有頭痛、頭暈、惡心、疲乏、心悸、蕁麻疹等。該藥3～5 min 起效，既可以靜脈推注，也可以持續(xù)靜脈輸注，臨床上常用于治療高血壓急癥和圍手術期的血壓管理[31]。Interact2 研究中，大量中國ICH 患者急性期采用烏拉地爾來控制血壓，提示烏拉地爾在我國應用廣泛[32]。據(jù)報道，ICH 急性期通過烏拉地爾來強化降壓可能會減少再出血的風險和血腫灶周的水腫，改善短期預后[33]。也有學者認為，雖然烏拉地爾和尼卡地平的安全性相似，但是烏拉地爾的降壓速度和平穩(wěn)性可能不及尼卡地平[34]。目前烏拉地爾相關的大型隨機對照臨床研究仍較少，其研究證據(jù)主要來自于規(guī)模較小的觀察性臨床研究。因此，今后的研究工作應積極引入規(guī)模較大、以臨床事件為終點的隨機臨床試驗，以期更深入客觀地認識烏拉地爾的臨床作用。

硝普鈉是一種有效的動脈和靜脈血管擴張劑，可降低全身血管阻力和右心房的靜脈回心血量[35]。它起效迅速，在1～2 min內就可出現(xiàn)降壓作用，而且作用持續(xù)時間很短，只有2～10 min。硝普鈉最令人關注的副作用之一是氰化物和硫氰酸鹽（硝普鈉的代謝產物）的毒性。氰化物中毒的患者可能表現(xiàn)為靜脈高氧血癥、乳酸性酸中毒、呼吸窘迫和精神錯亂、癲癇發(fā)作[36]。此外，硝普鈉還可能通過擴張腦血管和破壞血管的自動調節(jié)功能而增加ICH 的顱內壓[20]。在一項對ICH 患者的多中心觀察研究中，入院后24 h內硝普鈉的使用與較高的住院死亡率相關。所以，ICH患者急性期應避免使用硝普鈉[17]。

硝酸甘油是一種有機硝酸鹽，通過松弛血管平滑肌使外周動脈、靜脈和冠狀動脈擴張。硝酸甘油起效迅速（2～5 min），藥效持續(xù)短（3～10 min）。最常見的副作用包括頭痛、惡心、低血壓和反射性心動過速。此外，硝酸甘油還可能通過作用于顱內容量血管而增加顱內壓[37]。目前尚缺乏ICH患者使用硝酸甘油靜脈降壓的安全性和有效性的證據(jù)。該人群中規(guī)模最大的降壓藥物相關研究是Interact 2 試驗，268 例患者（包括14.9%的強化組）接受硝酸甘油的經(jīng)皮制劑，即甘油三硝酸酯（GTN）[6]。另一方面，一氧化氮腦卒中療效（Efficacy of Nitric Oxide in Stroke，ENOS）試驗對4 011 例急性腦卒中患者進行GTN 評估，發(fā)病后48 h 內出現(xiàn)缺血性或出血性卒中、收縮壓為140～220 mmHg 的患者被隨機分為接受GTN 組（n=2 000）或不接受GTN 組（n=2 011），對ICH患者（n=629）進行ENOS試驗的亞組分析。與無GTN 組相比，GTN 組的血壓顯著降低（P＜0.05），但2 組第90 天的功能預后差異無統(tǒng)計學意義[38]。因此，有學者建議應盡量避免使用該藥物[17]。

4 總結

綜上所述，ICH 后高血壓與臨床預后惡化相關。雖然鑒于現(xiàn)有文獻[39]，ICH急性期血壓目標值仍不明確，但是臨床醫(yī)生應該熟悉ICH急性期的現(xiàn)行血壓管理策略。本文創(chuàng)新之處在于介紹了目前國內外常用的ICH急性期靜脈降壓藥物的特點、使用方法和注意事項，希望能為臨床實踐提供參考，從而促進關于ICH 急性期血壓管理的臨床研究在國內的進一步開展，從而改善ICH患者的預后。