郭嬌嬌 侯建霞 陳慶勇

牙周病是發(fā)生在牙齒支持組織的慢性炎性疾病，是口腔的常見(jiàn)疾病之一。第四次全國(guó)口腔健康流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示:我國(guó)中老年人牙周健康者不足10%。大量的研究表明牙周病不僅累及牙周組織，還危害人們的全身健康，是某些系統(tǒng)性疾?。ㄈ缧哪X血管疾病、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等[1]）的潛在危險(xiǎn)因素。

心腦血管疾病已成為威脅我國(guó)城市和鄉(xiāng)村人群健康的主要原因之一，我國(guó)心腦血管疾病以腦卒中高發(fā)為特點(diǎn)。腦卒中具有極高的致殘率和較高的致死率，主要分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中兩種類型。其中，缺血性腦卒中約占80%，是由腦血管閉塞引起的局灶腦缺血所致，并且1/3 的患者會(huì)再發(fā)腦卒中。目前缺血性腦卒中尚無(wú)特效的治療藥物，所以重在預(yù)防。

近年來(lái)人們認(rèn)識(shí)到慢性感染、炎癥與缺血性腦卒中發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。牙周炎作為一種慢性感染性疾病，對(duì)缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生重要的影響。

一、牙周病與缺血性腦卒中的臨床研究

1989 年Syrjanen[2]等首次對(duì)牙周感染與腦卒中的關(guān)系進(jìn)行了探討，他們對(duì)40 例50 歲以下缺血性腦卒中患者和40 例性別、年齡相似的健康人群進(jìn)行口腔檢查，結(jié)果顯示重度的牙周感染與男性缺血性腦卒中患者的發(fā)病有關(guān)。該報(bào)道拉開(kāi)了牙周炎與缺血性腦卒中關(guān)系研究的序幕，30 年來(lái)，大量的病例對(duì)照研究、橫斷面研究及隊(duì)列研究對(duì)兩者的關(guān)系進(jìn)行探析。

Zielger[3]等對(duì)66 例急性腦缺血患者和60 例非腦卒中神經(jīng)性疾病患者進(jìn)行了病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示患有缺血性腦血管病的老年患者具有更嚴(yán)重的牙周炎；Pradeep[4]等在對(duì)印第安人腦卒中患者進(jìn)行調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，PD＞4.5mm 是腦卒中最主要的危險(xiǎn)因素，其次才是高血壓、抽煙，表明牙周炎是缺血性腦卒中的顯著危險(xiǎn)因素。Leira Y 等[5]發(fā)現(xiàn)慢性牙周炎與腔隙性腦卒中（缺血性腦卒中的亞型）存在獨(dú)立相關(guān)關(guān)系。有研究報(bào)道平均臨床附著喪失（clinical attachment loss，CAL）＞6mm 的牙周炎患者患缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是牙周健康人群的7.4 倍[6]，是輕度牙周炎或牙齦炎患者的4.3 倍[7]，這表明腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)隨著牙周炎的嚴(yán)重程度而增加。Souvik Sen[8]等發(fā)現(xiàn)重度牙周炎患者腦血管意外復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯大于輕度牙周炎，認(rèn)為重度牙周炎提高了腦卒中患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

如上所述，牙周病是缺血性腦卒中的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，而牙周干預(yù)治療能否降低缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，是學(xué)者們研究的熱點(diǎn)課題。

二、牙周干預(yù)對(duì)缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的影響

Sen Souvik 等[9]在美國(guó)四個(gè)社區(qū)隨機(jī)抽取年齡在45～64 歲之間的15792 名群眾，進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)15 年的隊(duì)列研究，結(jié)果顯示牙周炎是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，牙齦炎及輕度牙周炎也能增加缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，定期進(jìn)行牙周治療可以降低中風(fēng)的發(fā)病率。Lin HW[10]等認(rèn)為對(duì)牙周炎患者系統(tǒng)性牙周治療（潔治+ 刮治根平+ 手術(shù)治療）可以明顯降低缺血性腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)。

D' Aiuto[11]等研究發(fā)現(xiàn)，94 例牙周炎患者接受牙周非手術(shù)治療6 個(gè)月后，C 反應(yīng)蛋白（CRP）平均值下降了0.5mg/L，有13 例患者CRP 水平分級(jí)的危險(xiǎn)級(jí)別從高危降到中危，25 例患者由中危降到低危，2例患者由高危降到低危，認(rèn)為牙周治療可以有效降低CRP 危險(xiǎn)級(jí)別；高磊等[12]認(rèn)為牙周基礎(chǔ)治療能夠降低腦卒中高危人群伴中重度牙周炎患者血清可溶性白細(xì)胞分化抗原配體水平，在一定程度上降低腦卒中高危人群向腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

三、牙周炎對(duì)缺血性腦卒中的可能影響機(jī)制

1.牙周致病菌與腦卒中相關(guān)性

在慢性牙周炎患者牙周袋內(nèi)存在著數(shù)百種的菌斑微生物，其中多數(shù)為革蘭陰性菌。一個(gè)重度牙周炎患者的牙周袋內(nèi)壁的潰瘍面可達(dá)72cm2，相當(dāng)于一個(gè)手掌大小，這個(gè)潰瘍面長(zhǎng)期存在，為細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物與血管間的物質(zhì)交換提供了充足空間。慢性牙周炎的主要致病菌包括牙齦卟啉單胞菌（porphyromonas gingivalis，Pg）、伴放線放線桿菌（aggregatibacter actinomycetemcomitans，Aa）、中間普氏菌（prevotella intermedia，Pi）、具核梭桿菌（fusobacterium nucleatum， Fn）、 福 賽 坦 式 菌（tannerella forsythia，Tf）、變黑普氏菌（prevotella nigresc，Pn）等，學(xué)者們對(duì)腦卒中患者血清及粥樣硬化斑塊進(jìn)行了牙周致病菌的檢測(cè)。

Pussinen PJ[13]發(fā)現(xiàn)Aa 的血清IgA 抗體水平升高與腦卒中的發(fā)生相關(guān)，Pg 的血清IgA 抗體水平升高與陳舊性腦卒中的復(fù)發(fā)相關(guān)，從血清學(xué)水平證明了牙周致病菌的感染會(huì)增加腦卒中發(fā)生的概率。Hosomi[14]等人發(fā)現(xiàn)抗Pi 抗體水平升高與頸動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)，并推測(cè)抗Pi 抗體通過(guò)影響頸動(dòng)脈粥樣硬化的形成來(lái)影響腦卒中的發(fā)生。Szulc M 等[15]檢測(cè)了91 例動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者的動(dòng)脈內(nèi)膜，其中21 例（23%）檢測(cè)到Pg 的DNA。歐陽(yáng)翔英[16]、劉冬宇[17]等在動(dòng)脈粥樣硬化患者的動(dòng)脈粥樣斑塊中檢測(cè)到Pg、Tf、Pn。

此外，Chukkapalli SS[18]等學(xué)者使用四種牙周致病菌感染ApoEnull 小鼠，在24 周時(shí)，感染組小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積明顯大于對(duì)照組，并且多細(xì)菌感染小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積大于單細(xì)菌感染小鼠。這表明，牙周致病菌能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，并且多細(xì)菌感染具有協(xié)同作用。

2.牙周致病菌參與腦卒中進(jìn)程

顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化狹窄、不穩(wěn)定斑塊破裂是缺血性腦卒中的最重要原因，而動(dòng)脈粥樣硬化與血脂異常和炎性疾病密切相關(guān)。即在高膽固醇血癥下，炎性因子活化血小板，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，導(dǎo)致顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄、粥樣斑塊破裂脫落形成血栓，進(jìn)而發(fā)展成為不同類型的缺血性腦卒中。牙周致病菌通過(guò)多種途徑參與這個(gè)進(jìn)程之中。

（1）牙周炎與高膽固醇血癥:有研究顯示牙周炎與血清總膽固醇、 低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）升高密切相關(guān)[19，20]，而以低密度脂蛋白膽固醇或總膽固醇升高為特點(diǎn)的高膽固醇血癥，是腦卒中等動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素。Ji-Young Joo 等[21]發(fā)現(xiàn)Pg 的熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）60 具有較強(qiáng)的誘導(dǎo)LDL氧化的能力，高水平的氧化LDL 是動(dòng)脈粥樣硬化的既定危險(xiǎn)因素。此外，Pg 能誘導(dǎo)高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）氧化，降低HDL 對(duì)血管的保護(hù)功能，并且氧化的HDL 會(huì)加速脂質(zhì)聚集。牙周治療能降低牙周炎患者血液中的總膽固醇和低密度脂蛋白水平[22]，從而降低動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中等疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是Silva NLC 等[23]的大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，盡管高膽固醇血癥能加速牙周炎引起的骨質(zhì)破壞，高膽固醇血癥和牙周炎均能增加大鼠的血小板聚集和血管反應(yīng)性，但二者對(duì)于血小板聚集和血管反應(yīng)性無(wú)相加或協(xié)同作用。

（2）牙周炎與血小板活化:Pg 是牙周炎的主要致病菌，其能分泌一對(duì)蛋白酶，即賴氨酸特異性牙齦蛋白酶（lys-specific gingipain，Kgp）和精氨酸特異性牙齦蛋白酶（arg-specific gingipain，Rgp）。每株P(guān)g 都能表達(dá)兩種形式的Rgp，即RgpA 和RgpB。RgpA 翻譯后修飾能形成幾種不同形式的蛋白酶，其中一種可溶性的RgpA 能與RgpB 結(jié)合形成HRGPA，其能通過(guò)蛋白酶激活受體、PAR1、PAR4 刺激血小板，激活血小板內(nèi)的異源三聚體鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（G-protein），并激活下游信號(hào)，促進(jìn)血小板活化[24]。此外，Rgp 還能通過(guò)誘導(dǎo)胞漿中鈣離子的聚集而激活血小板的活化過(guò)程[25]。Naito M 等[26]認(rèn)為Kgp、Rgp 處理的HGP44 黏附素才是血小板聚集的關(guān)鍵因子。

P.g LPS 與血小板的TLR4 受體結(jié)合，使血小板釋放細(xì)胞因子、TNFα，IL-1β 等， 激活下游的MyD88 信號(hào)通路，血小板活化，活化的血小板與受損的血管內(nèi)皮之間發(fā)生相互作用，啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程[27]。

Brousseau-Nault M 等[28]發(fā)現(xiàn)牙周炎患者血小板的活化與血小板因子4（PF4）的釋放增加有關(guān)。有研究顯示LPS 能促進(jìn)Cdc42（負(fù)責(zé)絲狀偽足形成的酶）的激活，促進(jìn)血小板的擴(kuò)散及絲狀偽足形成，從而加快凝血速度[29]。Jockel-Schneider Yvonne 等[30]發(fā)現(xiàn)從侵襲性牙周炎患者齦溝中提取的Pg 能使血小板的活化程度、速度甚至活化途徑發(fā)生變異，部分菌株能在治療性血小板活性抑制劑的條件下誘導(dǎo)血小板的聚集。

（3）牙周炎與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷:血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的先兆。PuniA 等[31]發(fā)現(xiàn)慢性牙周炎患者存在血管內(nèi)皮功能障礙的情況，且牙周炎患者的血管內(nèi)皮相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)與動(dòng)脈粥樣硬化患者相似。 牙周炎使血清中的多形核白細(xì)胞（polymorphonuclear leucocytes，PMN） 過(guò)度激活，并釋放大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）。PMN 的過(guò)渡激活導(dǎo)致其與內(nèi)皮細(xì)胞的作用模式改變，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性及滲透性增加，使PMN 在血管壁中積聚，這將導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[32]。ROS 具有高度破壞性，其能誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，它還誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放，損傷內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜，參與粥樣斑塊的形成[33]。此外有研究表明ROS 與氧化氮（nitric oxide，NO）相互作用引起應(yīng)激反應(yīng)，造成動(dòng)脈血管功能紊亂，血管功能紊亂會(huì)加重腦卒中的發(fā)生與發(fā)展[34]。

Pg 能夠通過(guò)上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）-1 的生成。MIF 是炎癥信號(hào)通路的中上游因子，能將巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為血管壁的泡沫細(xì)胞，起到調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用[35]；MIF 還能促進(jìn)基質(zhì)降解，這將導(dǎo)致粥樣斑塊不穩(wěn)定[36]。ICAM-1 是血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生的關(guān)鍵炎癥因子，它不僅是白細(xì)胞黏附的重要分子，還能通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞激活和促進(jìn)血管壁的炎癥反應(yīng)來(lái)加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[37]。這表明牙周炎可能通過(guò)MIF、ICAM-1 參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。此外，PgLPS 還能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生內(nèi)皮- 間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化[38]，這將加劇動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度。

慢性牙周炎能通過(guò)增加小膠質(zhì)細(xì)胞/ 星型膠質(zhì)細(xì)胞的活化和Nod 樣受體蛋白3 炎性小體的分泌來(lái)加重缺血性腦卒中造成的腦損傷[39]。但O'Boyle C等[40]的研究結(jié)果顯示，盡管牙周炎能提高全身的炎性因子水平，但并沒(méi)有改變實(shí)驗(yàn)性中風(fēng)的梗塞體積、血腦屏障破壞程度，即牙周炎不會(huì)改變?nèi)毖阅X卒中的急性預(yù)后。

綜上所述，牙周病，尤其是牙周炎與缺血性腦卒中相關(guān)，可以作為缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期的牙周致病菌感染及其引發(fā)的局部和全身的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)是其影響腦卒中發(fā)生、發(fā)展的主要因素。積極的牙周干預(yù)治療能夠降低缺血性腦卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)。隨著對(duì)牙周病等炎癥性疾病在腦血管疾病發(fā)病機(jī)制中作用的深入研究，牙周病的早期診斷，早期干預(yù)，早期治療，可能對(duì)減少患腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防和控制腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展及復(fù)發(fā)具有重要的臨床價(jià)值。然而，對(duì)于牙周致病菌感染引起的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)缺乏特異性指標(biāo)，動(dòng)物研究缺乏長(zhǎng)期性效果，因此我們今后可以開(kāi)展此方向的研究。