王牧川 高鵬

（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730）

先天性巨指/趾畸形是以一個或多個手指/足趾甚至肢體過度生長為特征的罕見先天性疾病，其英文名macrodactyly（macro巨大，daktylos手指或足趾）由Von Klein 于1824 年首次提出，發(fā)病率為1/100 000～1/50 000，且因地區(qū)和種族而異[1-3]。由于巨指/趾畸形的臨床表型復雜多樣，如何在臨床診療過程中做出準確的診斷并施以最佳的處理，一直以來是手外科醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)。近年來生物學技術不斷發(fā)展，隨著患者異常增生組織中體細胞突變的發(fā)現(xiàn)，研究者們有機會進一步理解該類疾病的發(fā)病機制，完善疾病的診斷和分類，并有希望探索潛在的精準治療方案。

在很多文獻中，巨指/趾畸形（macrodactyly）一詞既可以指獨立的疾病，也可以用來描述相應的臨床表現(xiàn)（伴發(fā)其他先天性缺陷），為避免歧義，本文中先天性巨指/趾畸形特指孤立性的肢體過度生長這一類疾病。本綜述將著重對該疾病及癥狀與之相似的過度生長性疾病的發(fā)病機制進行總結，簡要描述常見臨床表現(xiàn)及鑒別方法，并介紹相關的治療決策，意在為廣大醫(yī)療工作者的臨床工作提供借鑒與幫助。

1 先天性巨指/趾畸形的分類

由于現(xiàn)有的先天性巨指/趾畸形的分類方法均基于臨床表現(xiàn)，缺乏生物學或病因?qū)W證據(jù)，故分類尚不完善，且各類別之間存在部分重疊的情況。一些學者以患肢的生長速度把疾病分為生長速度遠快于正常肢體的“進展型（progressive）”，以及與正常肢體等比例生長的“靜止型（static）”[4]。顧玉東等[5]以患肢的體積對疾病進行分類：體積為正常手指2倍以內(nèi)的為輕型，2～5倍為中型，5倍以上為重型。并提出依照此分類選擇相應手術方案。Upton等[6]提出將巨指/趾畸形分為4 型：Ⅰ型為脂肪增生或脂肪纖維瘤型；Ⅱ型為脂肪增生合并神經(jīng)纖維瘤型，常存在單一神經(jīng)異常增粗；Ⅲ型為脂肪增生伴骨肥大型，常造成鄰近關節(jié)畸形；Ⅳ型為合并偏身肢體肥大型。

2 先天性巨指/趾畸形的發(fā)病機制

2.1 既往認知

由于既往研究者們在巨指/趾畸形患者外周血DNA 中未發(fā)現(xiàn)特征性的基因突變，早期有關該疾病發(fā)病機制的研究多集中于組織學層面。一種觀點認為，巨指/趾畸形是一種由神經(jīng)誘導的病理改變，原因是異常增生的骨骼、脂肪等組織常分布于某一特定神經(jīng)的支配區(qū)域，如巨指癥多發(fā)生于正中神經(jīng)分布區(qū)域[7]，而巨趾畸形受累部位往往位于足底神經(jīng)支配區(qū)域[8]。此外，有研究表明在巨指畸形患者中，GRIN3A和MAPT基因可促進神經(jīng)過度生長，由此推測這些突變可能是導致巨指癥的原因[9]。與此同時，Yang 等[10]發(fā)現(xiàn)由病變區(qū)域脂肪組織培養(yǎng)獲得的脂肪源性干細胞的增殖活性增強，且成骨和軟骨分化能力增強，脂肪組織的異常增殖也是導致巨指/趾畸形重要原因。

2.2 PIK3CA基因體細胞突變

基因組技術的快速發(fā)展極大地促進了研究者在分子水平上對疾病的認知，大量文獻報道了巨指/趾畸形異常增生的組織中存在與腫瘤細胞相類似的PIK3CA基因的體細胞突變[11,12]，而高通量測序技術（next-generation sequencing,NGS）的應用也使得組織中較低的等位基因變異頻率（variant allele frequen?cies,VAF）可以被探測到，大大提高了以往Sanger 法測序的效率和敏感性[13,14]。PIK3CA基因編碼的蛋白為PI3K 酶的催化亞基，而PI3K 是控制細胞增殖、運動、存活和代謝的PI3K/AKT/mTOR 信號通路中的關鍵脂類激酶。PIK3CA基因突變可誘導局部細胞增殖并限制細胞程序性死亡，最終導致病理性組織過度生長[15]。研究表明，在巨指/趾畸形組織來源的骨髓間充質(zhì)干細胞中可檢測到PIK3CA基因突變，其成骨分化能力顯著增加[16]；而病變組織來源的脂肪源性干細胞中同樣可檢測到PIK3CA基因的激活突變，其脂肪生成能力明顯強于正常組織[17]。此外，有學者認為神經(jīng)周圍PIK3CA基因突變細胞的數(shù)量異常增加可能是巨指癥沿神經(jīng)走行發(fā)病的基礎[11]。

2.3 PIK3CA相關的過度生長疾病譜

迄今為止，科學家們發(fā)現(xiàn)，PIK3CA的體細胞嵌合突變參與多種過度生長性疾病的發(fā)生，臨床中常見的包括先天性巨指/趾畸形、纖維脂肪增生或過度生長（fibroadipose hyperplasia or overgrowth,FAO）、先天性脂肪瘤生長過度、血管畸形、表皮痣、脊柱側凸和脊柱畸形（congenital lipomatous overgrowth,vascular malformations,epidermal nevi,scoliosis and spinal de?formities,CLOVES）綜合征、血管骨肥大綜合征（Klip?pel-Trenaunay-Weber syndrome，KTS）、巨腦毛細血管畸形（megalencephaly-capillary malformation,MCAP）、淋巴管畸形等[18-21]。由于上述疾病的臨床表現(xiàn)復雜，分類和診斷存在一定程度的交叉，學術界依據(jù)致病基因?qū)⑵錃w類為“PIK3CA相關的過度生長疾病譜（PIK3CA-related overgrowth spectrum,PROS）”。然而，同為PIK3CA基因突變，患者所具有的臨床表型也可大不相同，突變細胞的比例與癥狀的嚴重程度之間亦無明顯相關性[22]。綜合相關文獻，突變位點及突變形式的差異可能是導致PROS 臨床表型差異的重要因素。Mirzaa等[14]通過對來自于181例顱腦或肢體過度生長患者的241 份樣本進行NGS 測序，發(fā)現(xiàn)PROS 中各疾病的突變譜存在差異，MCAP 的突變譜明顯較廣泛，而KTS、CLOVES 綜合征及先天性巨指/趾畸形等疾病通常與癌癥熱點突變相關。Tian 等[13]通過基因型-表型關聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)在孤立性巨指/趾畸形患者中，上肢畸形的PIK3CA突變往往位于螺旋結構域之外，而下肢畸形則與之相反。此外，體細胞突變在肢體發(fā)育過程中的起始時間及部位，或其他遺傳變異的共存等因素均可導致患者的臨床表現(xiàn)存在差異[23]。

3 先天性巨指/趾畸形的臨床及影像學特征

3.1 臨床表現(xiàn)

在先天性巨指/趾畸形患者中，多個手指/足趾同時發(fā)病的情況更為常見，單側肢體發(fā)病遠多于雙側同時受累；患肢通常表現(xiàn)為手指/足趾遠端及掌側（跖側）的異常增大[24]；示指、拇指、中指間及二者間指蹼等正中神經(jīng)走行區(qū)域為巨指畸形最常見的發(fā)病部位[25]，而巨趾畸形最常出現(xiàn)在足底內(nèi)側神經(jīng)走行區(qū)，以第二趾最常見[26]。過量的成熟脂肪組織會出現(xiàn)在皮下或充斥組織間隙，近端肢體甚至胸壁可出現(xiàn)大量脂肪非對稱性堆積。骨骺在骨骼成熟過程中表現(xiàn)出不對稱性發(fā)育且生長速度明顯加快，導致受累區(qū)域骨骼的長度、寬度及周徑異常增大，關節(jié)間隙異常并過早的出現(xiàn)骨關節(jié)炎改變[16]。神經(jīng)受累表現(xiàn)為長度和周徑的增加，有不少研究認為神經(jīng)的脂肪瘤樣變與周圍軟組織的過度生長密切相關[27]?；疾〔课坏母杏X功能在早期一般正常，隨著脂肪組織對感覺神經(jīng)的直接浸潤，以及手掌表面皮膚的增厚，患肢的淺感覺會不可避免地下降。而患肢發(fā)生骨關節(jié)炎以及軟組織增厚也可導致運動能力受損[6]。

3.2 影像學特點

畸形處在X 線可見指/趾骨不同程度的體積增大，掌骨或跖骨增大較少見且僅見于進展型[26]，骨密度可較正常增加；當病變累及關節(jié)時，可見骨贅形成，關節(jié)間隙變窄甚至完全融合；畸形處可見明顯異常增生的軟組織影。MRI 可見皮下大量增生的脂肪信號，可沿神經(jīng)走行分布，部分患者有神經(jīng)增粗表現(xiàn)，無異常血管影。巨指癥病理改變包括：病變處皮下脂肪組織呈彌漫性或結節(jié)樣增厚且界限不清；神經(jīng)外膜及神經(jīng)束周圍結締組織纖維性變伴神經(jīng)束間脂肪組織增生，致使神經(jīng)粗大迂曲[27]。

4 先天性巨指/趾畸形的鑒別診斷

肢體過度生長可作為某些疾病的外在臨床表現(xiàn)之一，其形態(tài)與先天性巨指/趾畸形類似，可能導致臨床醫(yī)師的混淆。這些疾病包括CLOVES 綜合征、Pro?teus 綜合征、KTS、Parkes Weber 綜合征、神經(jīng)纖維瘤病等（表1）。

4.1 CLOVES綜合征

CLOVES綜合征是一種罕見的過度生長綜合征，臨床表現(xiàn)包括先天性脂肪瘤樣增生、血管畸形、表皮痣以及側彎和其他脊柱畸形，其發(fā)病機制與PIK3CA基因的體細胞激活突變有關，屬于PROS 的一種[19]。該綜合征與先天性巨指/趾畸形均存在局部的脂肪堆積以及骨骼的增大；然而，CLOVES 綜合征的受累部位更加多樣且過度生長不一定符合沿神經(jīng)走行增生的模式?；颊呙娌靠捎捎谥境练e或顱骨過度生長而不對稱，軀干部位的脂肪瘤樣增生往往合并毛細血管畸形所致的表皮痣，可出現(xiàn)脈管畸形導致的動靜脈瘺，大量脂肪組織聚集于一側軀干導致的巨大包塊及脊柱側凸。此外，CLOVES患者肢體的過度生長表現(xiàn)為手掌橫向增寬伴手指向尺側偏斜，掌指關節(jié)或指間關節(jié)側方韌帶松弛，足異常增大伴拇趾及第二趾間距離增寬[28]。

4.2 Proteus綜合征

Proteus 綜合征是一種罕見的進展性先天性畸形，Wiedemann等[29]于1983年以“Proteus（希臘神話中變幻不定的海神）”為其命名，以形容其臨床表現(xiàn)的復雜多樣。在發(fā)病機制方面，研究者在Proteus 綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了ATK1基因的體細胞激活突變，該基因編碼與PI3K 相互作用的AKT1 酶，進而影響RTK/PI3K/AKT通路導致組織異常增生[30]。Proteus綜合征的肢體過度生長特征為不規(guī)則、變形性和無限制性生長，長骨增長伴有骨皮質(zhì)變薄及軟組織缺乏，一般不伴有皮下脂肪組織浸潤或聚集。大部分患者可存在標志性的腦回狀結締組織痣，最常發(fā)生于足跖側，增長的高峰常于10 歲左右出現(xiàn)，青春期后維持穩(wěn)定。此外，超過半數(shù)的患者可合并表皮痣、脂肪組織異常及毛細血管、淋巴管或靜脈血管畸形；少數(shù)患者可存在認知或運動功能障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，面部畸形，脊柱側彎，以及內(nèi)臟過度增大等臨床表現(xiàn)[31,32]。

4.3 KTS

KTS是一種罕見的散發(fā)的先天性脈管畸形疾病，由兩位法國醫(yī)師于1900年發(fā)現(xiàn)。目前該病的發(fā)病機制尚不明確，染色體易位、血管生成因子基因AGGF1過表達以及PIK3CA基因的體細胞功能獲得性突變等均可導致該病的發(fā)生[33-35]。KTS多發(fā)生于嬰幼兒或少年時期，典型臨床表現(xiàn)為血管畸形、靜脈曲張、軟組織及骨肥大的三聯(lián)征，病變于下肢多見，可出現(xiàn)典型的“皮膚血管瘤（port-wine stain，紅酒樣斑痣病變）”。該疾病的肢體過度生長常表現(xiàn)為骨骼增長和軟組織增生導致的手指、足趾增大，部分患者可有發(fā)育缺失及并指等畸形[36]。疾病常見的皮膚并發(fā)癥包括水泡、表皮增厚、皮膚潰瘍出血及軟組織感染等[37]；脈管畸形可增加靜脈血栓栓塞的風險[38]；部分患者可合并脊髓神經(jīng)血管管畸形[39]。

4.4 Parkes Weber綜合征

Parkes Weber 綜合征（PWS）屬于毛細血管畸形-動靜脈畸形綜合征的一種，表現(xiàn)為肢體過度生長，毛細血管畸形以及廣泛的動靜脈瘺。發(fā)病機制方面，RASA1及EPHB4為常見的致病基因，而近期有研究者在PWS患者外周血中通過NGS手段檢測到體細胞突變（VAF 8%）[40]。RASA1 是RAS 的抑制劑，而RAS是PIK3CA活性的直接刺激物[41]，后者通過RTK/PI3K/AKT 通路促進細胞增生，抑制細胞凋亡?；颊叱錾鷷r患肢可無明顯異常，僅表現(xiàn)為患處皮膚成粉紅色或肢體末端皮溫升高及多汗，而后逐漸出現(xiàn)肢體增大及其他癥狀，骨骼呈對稱性過度生長，且進展更為緩慢和局限。雖然PWS 與KTS 同屬血管畸形類疾病，PWS以動脈參與的血管畸形為主要病理表現(xiàn)，先天性動靜脈瘺較常見[42]。

4.5 1型神經(jīng)纖維瘤病

1型神經(jīng)纖維瘤病是一種以皮膚、神經(jīng)和骨骼增生為特征的較為常見的遺傳病。神經(jīng)纖維瘤病是由NF-1基因的功能喪失突變引起的，呈常染色體顯性遺傳模式[43]。NF-1基因的產(chǎn)物能夠起到抑制癌基因RAS 表達的作用，其功能的缺失可導致RAS 表達上升而刺激PI3K-AKT途徑下游活化，進而導致良性的過度生長或惡性腫瘤的發(fā)生。1 型神經(jīng)纖維瘤病肢體的過度生長遵循神經(jīng)支配模式且圍繞神經(jīng)走行區(qū)域，與先天性巨指畸形相類似[6]。此外，患者可于指骨或掌骨的骨骺處出現(xiàn)骨軟骨腫塊。

5 先天性巨指/趾畸形的治療選擇

5.1 手術治療

目前先天性巨指/趾畸形的治療以手術治療為主，常用手術治療方法包括軟組織切除術、骨骺遏止術、截骨術、截趾術及趾列切除術等[44]。對于靜止型巨指/趾畸形患者，一次手術往往可以取得較滿意的效果，癥狀較輕的患者可僅行觀察或彈力繃帶束縛等保守治療；而對于進展型患者則需要行多次手術治療甚至最終需要切除患指/趾或趾列，且手術效果往往不甚滿意[45]。巨指畸形的手術對外觀和功能的要求較高，手術相對復雜；巨趾畸形的治療則相對簡單，使患足與正常足穿相同尺碼的鞋，維持正常姿勢且能無痛行走即達到治療目標[46]。

對于手術時機的選擇，疾病發(fā)展速度快且生長潛能大的患者往往需要盡早的進行手術干預。Gluck等[47]提出將患者的父母（與患者同性別的一方）與患者過度增大的手指/足趾相對應的肢體作為參照，進而采取不同的治療方案。對于截指/趾指征的把握，Cerrato 等[2]認為嘗試組織減容后的增生復發(fā)、疼痛或嚴重畸形也是截指/趾的相對適應證。然而，手術很難從根本上遏止患肢的繼續(xù)增長，手術醫(yī)生需向患者及家屬充分說明手術僅能在一定程度上改善外觀及功能，大部分患者在其一生中需要多次手術治療，了解患者及家屬的心理狀況并充分疏導十分重要。

5.2 非手術治療

雖然目前尚未有關于非手術治療有效改善先天性巨指/趾畸形的研究報道，但已有部分PI3K/AKT/mTOR 通路的抑制劑正被應用于小規(guī)模的臨床試驗。其中PI3K/AKT 下游的抑制劑雷帕霉素（西羅莫司）已被用于同為PROS 的CLOVES 綜合征患者的藥物治療，并在一定程度上有效改善了肢體過度生長的癥狀[48,49]。Venot 等[50]將PIKC3A 的抑制劑BYL719用于與先天性巨指/趾畸形同屬PROS 的CLOVES 綜合征患者的靶向治療，19例受試者的難治性血管瘤、偏身肥大及脊柱側凸等臨床癥狀均獲好轉(zhuǎn)。

6 總結

先天性巨指/趾畸形可表現(xiàn)為指/趾不同程度、速率的過度生長，受影響的指/趾數(shù)量及鄰近肢體異常的表現(xiàn)多種多樣。然而，當疾病表現(xiàn)出家族性遺傳傾向，或脈管網(wǎng)絡、內(nèi)臟組織等其他系統(tǒng)異常增生時，應警惕CLOVES 綜合征、Proteus 綜合征及KTS 等以巨指/趾為臨床表現(xiàn)的過度生長性疾病。在制定治療方案時，需要綜合考慮患者的年齡、受累部位、疾病進展速度以及康復潛能之后行個體化的手術設計，同時也應當了解患者及家屬的心理狀況并充分疏導。

隨著世界各國研究者對這一疾病發(fā)病機制的深入探索以及基因靶向治療的不斷成熟，相信未來有望實現(xiàn)針對巨指/趾畸形的藥物聯(lián)合手術的系統(tǒng)性治療，取得更為滿意的臨床療效。