李婷婷，白秀平

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，太原 030001)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty live disease，NAFLD)是指除酒精濫用及病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等慢性肝病外，肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變(肝臟活檢>5%或磁共振氫譜檢查>5.6%)的一種病理綜合征，其疾病譜包括良性的非酒精性單純性脂肪肝(non-alcoholic simple fatty liver，NAFL)、進展的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝纖維化、肝硬化以及肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。高糖高脂的飲食習(xí)慣及久坐少站的日常生活方式成為NAFLD發(fā)病的高危因素，導(dǎo)致全球NAFLD的患病率逐年增加，有關(guān)糖尿病的流行病學(xué)研究顯示，NAFLD的發(fā)病率呈逐漸遞增的趨勢[2]。最新指南指出，NAFLD與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的高發(fā)密切相關(guān)，在中國NAFLD患病率變化與T2DM的流行趨勢相平行[3]。Hu等[4]研究顯示，合并NAFLD的T2DM患者約占T2DM患者總數(shù)的90%。另一方面，胰島素抵抗是NAFLD的重要發(fā)病機制之一，Dongiovanni等[5]指出，肝臟脂肪沉積可作為胰島素抵抗的一種強有力的預(yù)測指標(biāo)，NAFLD患者由于存在胰島素抵抗較正常人更易患T2DM。最新的一項基于遺傳的研究顯示，基因驅(qū)動的T2DM可增加NAFLD的發(fā)生風(fēng)險，反之亦然[6]。由此可見，NAFLD與T2DM之間存在復(fù)雜的雙向關(guān)系。但目前兩者之間的發(fā)病機制尚未明確，臨床上也缺乏針對兩者合并存在的特效藥物?，F(xiàn)就NAFLD與T2DM的雙向關(guān)系及發(fā)病機制予以綜述。

1 NAFLD與T2DM的關(guān)系

因NAFLD在全球的高患病率而引起了廣泛的關(guān)注。楊蕊旭和范建高[7]指出，南美洲NAFLD的患病率約為30.45%(95%CI22.74%～39.40%)，歐洲NAFLD的患病率約為23.71%(95%CI16.12%～33.45%)，非洲NAFLD的患病率較低，約為13.48%(95%CI5.69%～28.69%)。Younossi等[8]指出，亞洲NAFLD的患病率有不斷增加的趨勢，約為27.4%(95%CI23.3%～31.9%)；中國NAFLD的患病率約為29.2%(95%CI27.7%～30.7%)[9]，預(yù)計到2030年，中國NAFLD患者可達(dá)3.148億[10]。除受地域因素影響外，NAFLD的患病率還與種族差異有關(guān)。一項針對非肥胖中國人群為期5年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD的發(fā)病率為8.88%，與西方國家的NAFLD表型存在一定差異[11]。另有研究表明，不同種族的身體成分組成比例以及遺傳因素的差異(如載脂蛋白3基因多態(tài)性)導(dǎo)致了亞洲人群對NAFLD的易感性[12-13]。另外，年齡、診斷標(biāo)準(zhǔn)、診斷方式的不同也會造成NAFLD患病率的巨大差異，但NAFLD的全球總患病率仍高達(dá)25%[9]，已成為全球高度重視的慢性肝病。

T2DM是全球最常見的慢性疾病之一。越來越多的證據(jù)證明了NAFLD與T2DM之間的相關(guān)性。例如，黨超志和唐超燕[14]關(guān)于非肥胖T2DM與NAFLD相關(guān)性的薈萃分析納入了10項相關(guān)研究，最終得出非肥胖T2DM與NAFLD具有相關(guān)性。一項關(guān)于中國NAFLD發(fā)病率、研究進展及診治的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD與糖尿病的發(fā)生呈正相關(guān)(OR=2.76；95%CI2.21～3.45)[9]。據(jù)統(tǒng)計，一般人群中NAFLD的患病率為20%～30%[8]，T2DM患者NAFLD、NASH的患病率約為55.5%和37.3%，肝臟晚期纖維化發(fā)生率為17%，遠(yuǎn)高于漸進型NAFLD一般人群[15]。NAFLD患者合并T2DM時更易向NASH進展，發(fā)生肝纖維化、終末期肝病及HCC的風(fēng)險也更高[16-17]。

慢性肝病患者中有80%出現(xiàn)糖耐量異常，其中20%～30%進展為糖尿病[18]。全球NAFLD患者的糖尿病患病率是一般人群的2倍以上[15]。國外一項關(guān)于NAFLD與T2DM發(fā)病風(fēng)險的薈萃分析顯示，NAFLD患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險較非NAFLD患者更高，且隨著NAFLD患者病程進展，其發(fā)生糖尿病的可能性增加[19]。Bae等[20]對非糖尿病人群隨訪4 年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線無NAFLD人群糖尿病的總發(fā)生率為3.7%，基線NAFLD患者中糖尿病的總發(fā)生率達(dá)到9.9%。相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)研究也證實了這一結(jié)論[21]。

2 發(fā)病機制

肝臟是糖脂代謝的主要臟器。正常情況下，體內(nèi)的糖脂代謝處于動態(tài)平衡，當(dāng)機體糖脂代謝異常時，出現(xiàn)T2DM和NAFLD。然而，機體的代謝過程并非獨立存在，而是相互影響。一方面，T2DM促進NAFLD的發(fā)生、發(fā)展；另一方面，NAFLD增加T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。

2.1T2DM促進NAFLD的發(fā)生、發(fā)展 NAFLD的發(fā)病機制及進展是一個復(fù)雜的過程，“兩次打擊學(xué)說”已無法完全解釋這一過程，目前“多重打擊學(xué)說”逐漸被人們接受[22]。其中，胰島素抵抗、慢性炎癥、氧化應(yīng)激、肝毒性細(xì)胞因子的上調(diào)及腸道菌群改變在T2DM合并NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

2.1.1胰島素抵抗 正常情況下，脂肪在小腸內(nèi)通過各種酶及膽汁酸的作用，分解為甘油和非酯化脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)，最終被人體吸收。與葡萄糖代謝一樣，脂肪酸代謝也保持著動態(tài)平衡，這種平衡一旦被打破就會導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，形成脂肪肝，其發(fā)病機制可能為：高脂飲食或脂肪組織的脂解作用增強等導(dǎo)致FFA增多；FFA的氧化減少；肝脂肪酸從頭合成(de novo lipogenesis，DNL)增加；肝極低密度脂蛋白-三酰甘油分泌增加，血清極低密度脂蛋白-三酰甘油的清除率降低[23]。其中，F(xiàn)FA增多及DNL增加是主要因素。

胰島素抵抗是肝細(xì)胞脂肪堆積的主要原因，胰島素只有與胰島素受體結(jié)合后才能通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程發(fā)揮降糖作用，而胰島素受體主要分布在肝臟、骨骼肌和脂肪組織的細(xì)胞膜上。激素敏感性脂肪酶主要由脂肪組織分泌，是脂肪分解的限速酶。T2DM時，由于脂肪組織胰島素抵抗，胰島素抑制激素敏感性脂肪酶的活性降低，脂肪大量動員，更多的FFA被釋放[24]。一方面過多的FFA通過門靜脈系統(tǒng)流入肝臟，導(dǎo)致肝臟對FFA的氧化和利用減少，從而脂化形成三酰甘油，加上肝脂肪的轉(zhuǎn)運能力有限，共同導(dǎo)致了脂肪肝的形成[25-26]；另一方面大量的FFA通過c-Jun氨基端激酶激活肝細(xì)胞的凋亡通路，促進NAFLD疾病譜的進一步發(fā)展[27]。另有研究發(fā)現(xiàn)，年輕、瘦弱、胰島素敏感的受試者可將大部分?jǐn)z入的能量儲存在肝糖原和肌糖原中，而年輕、瘦弱、胰島素抵抗的受試者在肌糖原合成方面存在顯著缺陷，表明骨骼肌胰島素抵抗早于肝及脂肪組織胰島素抵抗；同時發(fā)現(xiàn)，更多的攝入能量由骨骼肌轉(zhuǎn)移至肝DNL，導(dǎo)致DNL增加，促進NAFLD的發(fā)生[28]。

2.1.2慢性炎癥及氧化應(yīng)激 T2DM患者體內(nèi)有大量FFA蓄積，造成脂肪組織局部缺氧，引起巨噬細(xì)胞募集、活化，分泌大量的炎癥細(xì)胞因子，如單核細(xì)胞趨化因子1、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6等，增加全身炎癥反應(yīng)，使更多的炎癥因子進入肝臟，作用于胰島素靶細(xì)胞，從而抑制胰島素發(fā)揮作用，加重胰島素抵抗[29]。活化的Kupffer細(xì)胞可以促進肝星狀細(xì)胞活化，產(chǎn)生膠原，導(dǎo)致瘢痕組織形成和隨后的肝纖維化[30]。炎癥多與氧化應(yīng)激增多、線粒體功能失調(diào)伴隨存在。FFA在線粒體通過β氧化與三羧酸循環(huán)代謝，當(dāng)FFA增多時其代謝產(chǎn)物檸檬酸亦增多，從而抑制糖酵解，減少骨骼肌對葡萄糖的氧化吸收，產(chǎn)生胰島素抵抗[31]。β氧化過程還可產(chǎn)生大量活性氧類導(dǎo)致線粒體功能受損，加速NAFLD進展[32]。近年的研究表明，激活T2DM患者體內(nèi)核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1信號通路可通過改善氧化應(yīng)激而改善NASH[33]。一項動物研究顯示，高劑量靈芝多糖具有抗炎作用，通過改善T2DM小鼠肝組織中核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，能夠?qū)筎2DM引起的肝脂肪變性、氧化應(yīng)激和炎癥[34]。但該研究對于T2DM患者合并NAFLD過程中該信號通路的具體作用機制仍未明確，還有待進一步研究。

2.1.3肝毒性細(xì)胞因子上調(diào) T2DM患者由于存在高胰島素血癥和高血糖，分別通過上調(diào)肝臟類固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-1c和糖調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白(carbohydrate response element binding protein，ChREBP)的活性，激活糖分解和脂肪生成酶，刺激DNL，促進脂質(zhì)沉積[35]。一項有關(guān)肝臟ChREBP對糖脂代謝影響機制的動物研究指出，ChREBP過表達(dá)不僅通過增加DNL影響肝臟及循環(huán)脂代謝，還可通過前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9影響循環(huán)中的脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致ChREBP過表達(dá)小鼠的脂肪肝加重，且肝臟及循環(huán)中的三酰甘油水平亦顯著增加；另外，ChREBP亦可導(dǎo)致血糖水平顯著降低[36]。合并胰島素抵抗時，ChREBP的失活能否減輕脂肪肝的發(fā)生目前尚不明確，但ChREBP在高血糖時可促進脂肪肝形成。高血糖可刺激胰腺、腎臟和骨骼肌ChREBP的激活，加重脂質(zhì)沉積，破壞胰島素的分泌，惡化胰島素抵抗。肝臟X受體(liver X receptor，LXR)也是DNL的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。Beaven等[37]發(fā)現(xiàn)，LXR剔除的小鼠脂質(zhì)合成減少80%，提示在脂質(zhì)合成過程中LXR起重要作用。LXR一方面直接與脂肪酸合成酶、乙酰輔酶A羧化酶以及硬脂酰輔酶A脫飽和酶啟動子區(qū)的LXR反應(yīng)元件結(jié)合，促進脂質(zhì)的合成；另一方面通過調(diào)節(jié)肝臟類固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-1c和ChREBP的活性間接促進DNL[38]。

2.1.4腸道菌群改變 隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及人類元基因組計劃的啟動，腸道菌群作為腸道微生態(tài)的重要組成部分成為研究熱點。與健康人群相比，T2DM患者存在腸道菌群組成及數(shù)量的改變，腸道菌群參與了T2DM的發(fā)生、發(fā)展。多項研究發(fā)現(xiàn)，改善T2DM大鼠腸道菌群狀態(tài)可更好地控制血糖和糖化血紅蛋白水平，增加胰島素敏感性、改善胰島素抵抗[39-41]。一項有關(guān)益生菌對T2DM影響的薈萃分析納入了15項隨機對照試驗(共902例參與者)，最終得出，益生菌治療能夠降低T2DM患者空腹血糖、糖化血紅蛋白以及胰島素抵抗水平[42]。

菌群失調(diào)也是一種炎癥反應(yīng)。T2DM患者腸道屏障功能受損，黏膜通透性增加，導(dǎo)致脂多糖吸收增加，而脂多糖是炎癥級聯(lián)反應(yīng)的始發(fā)因子，通過激活肝細(xì)胞表面特定的Toll樣受體信號通路導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗，從而加速NAFLD形成[43]。何澤慧等[44]指出，調(diào)節(jié)腸道菌群可以通過以下幾個方面改善NAFLD：①干擾部分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)，繼而抑制肝細(xì)胞凋亡，減輕肝臟炎癥反應(yīng)；②加快肝臟對三酰甘油、膽固醇等物質(zhì)的代謝速率，減少脂質(zhì)沉積，緩解肝脂肪變性；③恢復(fù)腸道屏障功能，減少脂多糖、內(nèi)毒素等有害物質(zhì)在腸道的吸收。但目前缺乏NAFLD與T2DM并存時機體腸道菌群變化的動物實驗及臨床研究，關(guān)于NAFLD合并T2DM時調(diào)節(jié)腸道菌群對T2DM的影響及T2DM合并NAFLD時調(diào)節(jié)腸道菌群對NAFLD影響的相關(guān)研究較少見，需要更多的證據(jù)來闡明腸道菌群在兩者之間的作用。

2.2NAFLD增加T2DM及其并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險 在排除年齡、肥胖等干擾因素后，NAFLD被認(rèn)為是T2DM的獨立危險因素[19]。按照組織病理學(xué)分類，NAFLD分為NAFL和NASH兩大部分，其中NAFL僅有脂肪堆積，是良性病變，病程長，一般不會進展為NASH；NASH是NAFL進展后出現(xiàn)炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)，但NASH的出現(xiàn)也可不經(jīng)過NAFL。NASH進一步發(fā)展為相關(guān)肝纖維化、肝硬化、HCC等各種慢性肝病導(dǎo)致肝細(xì)胞功能障礙時會出現(xiàn)糖代謝紊亂。

首先，肝臟是機體重要的代謝器官，承擔(dān)著許多物質(zhì)的合成、代謝及作用。慢性肝病時，由于肝細(xì)胞功能受損，肝酶生成障礙或活性減弱，一方面抑制葡萄糖去路，導(dǎo)致肝臟及外周組織對葡萄糖的利用障礙；另一方面促進糖異生，增加葡萄糖的產(chǎn)生，造成糖代謝異常發(fā)生[45]。同時，胰島素拮抗物(如胰高血糖素、兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、生長激素)在肝臟降解減少，負(fù)反饋加強對胰島素的抑制作用，導(dǎo)致血糖升高[46]。胰島素受體在肝細(xì)胞膜上分布，當(dāng)大量肝細(xì)胞損害后，胰島素受體構(gòu)象改變、活性降低，最終與胰島素結(jié)合發(fā)揮作用的受體數(shù)目減少，產(chǎn)生高胰島素血癥[47]。肝細(xì)胞繼續(xù)損害，當(dāng)NASH進展為肝硬化時，出現(xiàn)門體分流，此時胰島素可直接進入體循環(huán)，使肝臟對胰島素滅活作用減弱，加重機體高胰島素血癥，產(chǎn)生胰島素抵抗，最終導(dǎo)致糖尿病[48]。

其次，一些體液因子[如胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)]可以通過胰島素抵抗干擾葡萄糖代謝過程。IGF-1是肝臟產(chǎn)生的具有胰島素樣活性的因子，通過抑制胰島素和生長激素的分泌，增加胰島素敏感性，改善高胰島素血癥，因IGF-1受生長激素調(diào)控，高胰島素血癥時抑制生長激素發(fā)揮生物活性，致IGF-1生成受抑制，胰島素抵抗加重[47]。AGEs指在非酶促條件下，由還原糖的醛基與蛋白質(zhì)等大分子的氨基反應(yīng)后產(chǎn)生的不可逆終末產(chǎn)物。肝臟是AGEs代謝的主要場所，肝功能受損時可導(dǎo)致AGEs蓄積，而蓄積的AGEs可通過誘發(fā)胰島素抵抗和β細(xì)胞損傷參與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，并進一步促進糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[49-51]。

最后，由于NAFLD患者存在脂質(zhì)代謝紊亂，當(dāng)脂質(zhì)異位沉積于胰腺時，胰島β細(xì)胞直接損傷，胰島素分泌減少，出現(xiàn)糖代謝異常[52]。

3 小 結(jié)

從流行病學(xué)及發(fā)病機制來看，NAFLD與T2DM具有相關(guān)性，且這種關(guān)系是相互的。盡管目前兩者間的相互作用機制尚未明確，但當(dāng)一種疾病合并另一種疾病時，往往會促進兩者的病程進展，較患單一疾病時的預(yù)后更差，而控制一種疾病時可顯著改善另一種疾病的病程進展，為臨床治療提供了方向。NAFLD合并糖尿病患者的臨床癥狀極不典型，如果不進行相關(guān)檢查往往難以發(fā)現(xiàn)，常在疾病病程進展時才被發(fā)現(xiàn)，此時已造成不可逆的臟器損害，因此應(yīng)做到早篩查、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。良好的治療需要對因治療，因此T2DM與NAFLD的雙向關(guān)系及發(fā)病機制亟待更多研究加以明確。