隋坤鵬，孫一丹，王海燕，曲輝

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒科，哈爾濱150001)

川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種主要發(fā)生于5歲以下兒童的、以血管炎為主要病變的發(fā)熱性疾病，其特點是急性發(fā)熱期所有中型動脈和多個器官、組織的全身性炎癥，其中冠狀動脈損害(coronary artery lesion，CAL)是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，未經(jīng)治療的患兒約25%會發(fā)生CAL，且有心肌梗死及猝死的風(fēng)險，是發(fā)達地區(qū)兒童獲得性心臟病的首要原因[1]。1983年，有學(xué)者首次應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)治療川崎病取得了成功[2]，使目前CAL的發(fā)生率降至約4%，但仍有10%～20%的患兒初次IVIG后仍持續(xù)發(fā)熱36 h以上或再度發(fā)熱，稱為IVIG無反應(yīng)或IVIG耐藥[1]。發(fā)生IVIG無反應(yīng)的原因目前尚不清楚，但IVIG無反應(yīng)患兒發(fā)生CAL的風(fēng)險較高[1]。目前針對IVIG無反應(yīng)尚無決定性證據(jù)來確定最佳治療方法，除二次應(yīng)用IVIG治療外，近年來還出現(xiàn)了許多輔助治療方法，為難治性川崎病的治療提供了更多選擇。阿司匹林具有抗炎及抗血小板聚集作用，一直以來作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案的一部分，但療效及不良反應(yīng)限制了阿司匹林的應(yīng)用。因此，為減少CAL的發(fā)生，改善臨床癥狀，需要進一步探索新的治療方法?，F(xiàn)就川崎病治療研究的新進展予以綜述。

1 急性期標(biāo)準(zhǔn)治療

1.1IVIG 2017年美國心臟病學(xué)會提出，川崎病一經(jīng)診斷，10 d內(nèi)應(yīng)盡早給予單次大劑量IVIG(2 g/kg)[1]。2004年美國心臟病學(xué)會指南曾指出，發(fā)熱5 d內(nèi)應(yīng)用IVIG不能降低CAL的發(fā)生率，并且有發(fā)生IVIG耐藥的風(fēng)險[3]，但2017年的指南中未再提到[1]。近期也有學(xué)者對不同時間應(yīng)用IVIG治療的川崎病患兒進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著IVIG治療時機選擇的不同，CAL發(fā)病的分布也有顯著差異，認(rèn)為盡早使用IVIG是抑制全身炎癥和預(yù)防CAL的有效方法[4]。發(fā)病10 d以后如伴有紅細胞沉降率增快或C反應(yīng)蛋白>30 mg/L并伴有不能用其他原因解釋的發(fā)熱或CAL(Z值≥2)，建議應(yīng)用IVIG，如已熱退，且炎癥指標(biāo)無顯著異常，冠狀動脈正常者不推薦IVIG[1]。

IVIG治療川崎病已有30余年，但IVIG的作用機制目前尚不明確，可能的作用機制包括中和感染性抗原或超抗原、中和致病的自身抗體、抑制免疫炎癥因子的釋放以及調(diào)節(jié)T淋巴細胞和B淋巴細胞的功能等[5]。自然調(diào)節(jié)性T細胞(natural regulatory T cell，nTreg細胞)對維持免疫耐受起重要作用，nTreg細胞能夠識別免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G的重鏈恒定區(qū)(Fc片段)是Burns等[6]發(fā)現(xiàn)的IVIG治療川崎病的重要機制，接受IVIG治療后，川崎病患兒的nTreg細胞能夠識別IgG的Fc片段并在體外增殖，而有CAL的川崎病患兒nTreg細胞不能識別該片段而失去增殖能力。用Fc片段上的某些抗原表位多肽作為免疫原刺激原本不能識別完整Fc片段的nTreg細胞，這些nTreg細胞在體外開始增殖，說明并不是T細胞功能障礙導(dǎo)致了對Fc片段的無反應(yīng)。因此，利用多肽治療川崎病可能較IVIG更能有效預(yù)防CAL的發(fā)生，且更加精準(zhǔn)、易于再生，有可能成為取代IVIG的一種新的治療藥物。

1.2阿司匹林 阿司匹林具有抗炎和抗血小板凝集的作用，一直以來被用作川崎病的輔助治療。在川崎病急性期，美國采用高劑量阿司匹林[80～100 mg/(kg·d)]，而日本和西歐國家則采用中等劑量[30～50 mg/(kg·d)]，熱退48～72 h改為低劑量[3～5 mg/(kg·d)]，持續(xù)口服6～8周，發(fā)生CAL的患兒則需口服至冠狀動脈正常為止[1]。雖然中、高劑量阿司匹林在川崎病急性期能減輕炎癥反應(yīng)，但能否降低CAL和IVIG的耐藥發(fā)生率仍存在爭議。目前，按照慣例熱退后持續(xù)口服6～8周，在用藥時間上沒有依據(jù)，而且川崎病患兒接受阿司匹林治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)(包括胃炎、上消化道出血、貧血和Reye綜合征等)已經(jīng)被報道，用藥最佳劑量和時間也存在爭議[7-8]。

近期的多項研究結(jié)果均表明，與低劑量阿司匹林相比，中、高劑量阿司匹林在預(yù)防CAL發(fā)生方面并無優(yōu)勢[7,9-12]。Dhanrajani等[11]對加拿大兩個中心的川崎病患者分別采用IVIG聯(lián)合低劑量阿司匹林與IVIG聯(lián)合高劑量阿司匹林治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低劑量阿司匹林組IVIG耐藥發(fā)生率較高劑量阿司匹林組升高了3倍(23%比8.7%)，但兩者住院時間和冠狀動脈瘤(coronary artery aneurysms，CAA)(Z值≥2.5)的發(fā)生率無顯著差異。高劑量阿司匹林可能不僅不能減少CAL的發(fā)生，還可能與川崎病患兒CAL的高發(fā)生率有關(guān)。Kim等[12]的研究納入了第八次韓國川崎病調(diào)查數(shù)據(jù)中的8 456例川崎病患兒，對中、高劑量阿司匹林治療急性期川崎病預(yù)防CAA的效果進行了分析，單變量分析及多元Logistic分析結(jié)果均顯示，使用中、高劑量阿司匹林是CAA發(fā)生的危險因素。同樣，Amarilyo等[9]的研究也提到，在高劑量阿司匹林組患者CAL的發(fā)生率顯著增加，且住院時間更長，因此認(rèn)為川崎病急性期使用高劑量阿司匹林無顯著的臨床益處，應(yīng)慎重使用。另外，阿司匹林的使用還可能存在用藥時間過長的問題。Yoo等[8]研究發(fā)現(xiàn)，川崎病患兒熱退后應(yīng)使用小劑量阿司匹林至各項炎癥指標(biāo)及血栓形成標(biāo)志物正常(平均3～4周)且無心血管并發(fā)癥后停藥，隨訪6～8周，除急性期已經(jīng)發(fā)生CAL的患兒外，未出現(xiàn)新發(fā)CAL，說明熱退后應(yīng)用6～8周阿司匹林可能存在用藥時間過長的問題。

2 輔助治療

2.1糖皮質(zhì)激素 在預(yù)測IVIG耐藥與CAA高風(fēng)險方面日本已經(jīng)有比較成熟的評分體系[13]，可利用評分的方法在初治前識別出有高風(fēng)險IVIG耐藥或CAA的患兒。日本的一項臨床試驗，將用評分方法識別出的IVIG耐藥高風(fēng)險患兒分為兩組，除給予標(biāo)準(zhǔn)的IVIG聯(lián)合阿司匹林治療外，兩組還分別給予靜脈注射潑尼龍[2 mg/(kg·d)，連續(xù)5 d 后改為口服逐漸減量]和安慰劑共4～5周直至C反應(yīng)蛋白正常，結(jié)果顯示，應(yīng)用潑尼龍的患兒發(fā)生CAL的比率遠低于應(yīng)用安慰劑的患兒(P<0.000 1)[14]?；诖祟愖C據(jù)，2017年美國心臟病學(xué)會首次推薦將糖皮質(zhì)激素用于預(yù)測IVIG耐藥和CAA高風(fēng)險川崎病患兒的初始治療[1]。但這種預(yù)測日本患兒IVIG耐藥的評分體系并不適用于西方及其他亞洲國家兒童。近期一項薈萃分析結(jié)果顯示，在川崎病急性期，糖皮質(zhì)激素可降低IVIG耐藥高風(fēng)險和低風(fēng)險患兒的CAA發(fā)生率、臨床癥狀持續(xù)時間、實驗室參數(shù)正?；瘯r間和住院時間，但IVIG耐藥高風(fēng)險患兒獲益更大[15]。糖皮質(zhì)激素不僅可用于川崎病急性期輔助治療，也可用于IVIG耐藥的治療。Chan等[16]關(guān)于IVIG耐藥川崎病治療方法選擇的薈萃分析指出，英夫利昔單抗、靜脈注射甲潑尼龍以及二次IVIG在保護心臟和耐藥率方面無差異，英夫利昔單抗和靜脈注射甲潑尼龍在退熱效果上優(yōu)于二次應(yīng)用IVIG，其中靜脈注射甲潑尼龍因更低的藥物注射不良反應(yīng)發(fā)生率而更具優(yōu)勢。Huang等[17]為明確激素治療川崎病的最佳時機進行了一項隊列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，川崎病患兒在應(yīng)用IVIG治療前類固醇激素受體的表達較低，可能使激素的治療作用降低，而IVIG治療后類固醇激素受體表達升高，提示類固醇激素在IVIG后應(yīng)用可作為川崎病有效的輔助治療。

2.2英夫利昔單抗 川崎病患兒體內(nèi)促炎細胞因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高，且在發(fā)生CAL的川崎病患兒體內(nèi)更高，提示TNF-α可能是川崎病嚴(yán)重并發(fā)癥的重要原因[18]。Jiang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠誘導(dǎo)非編碼RNA(pregnancy induced noncoding RNA，PINC)(一種長鏈非編碼RNA)對血管內(nèi)皮細胞的存活有重要作用，TNF-α可使血管內(nèi)皮細胞過高表達PINC導(dǎo)致細胞凋亡。鑒于TNF-α在川崎病和CAL機制中的重要作用，利用其阻滯劑治療川崎病可能是正確的。另有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α的單克隆抗體英夫利昔單抗可下調(diào)活化的單核細胞，上調(diào)Treg細胞水平，使失衡的免疫向正常發(fā)展[20]。因此，英夫利昔單抗治療可能有助于減輕川崎病患兒的炎癥反應(yīng)。

一項Ⅲ期臨床試驗將英夫利昔單抗(5 mg/kg，靜脈注射>2 h)加入川崎病標(biāo)準(zhǔn)的IVIG治療方法中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，英夫利昔單抗可以縮短發(fā)熱時間，降低紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白水平、中性粒細胞計數(shù)以及冠狀動脈左前降支的Z值，且患兒耐受性良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但并未減少IVIG耐藥的發(fā)生以及右冠狀動脈近端的Z值[18]。Han和Zhao[21]的研究也表明，在川崎病急性期英夫利昔單抗聯(lián)合IVIG療法在發(fā)熱時間、C反應(yīng)蛋白水平、白細胞計數(shù)等方面均優(yōu)于單獨使用IVIG，但此種聯(lián)合用藥能否減少CAA的發(fā)生還需進一步研究。英夫利昔單抗作為初治的輔助用藥，在控制炎癥、改善臨床癥狀等方面似乎有效，但在減少CAL發(fā)生等方面并未見顯著效果。Jone等[22]的研究納入了69例在初始治療前就已經(jīng)發(fā)生CAL的川崎病患者，比較初治時單獨使用IVIG與IVIG聯(lián)合英夫利昔單抗的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，初治時單獨使用IVIG的川崎病患兒治療失敗的比例更高(44.1%比11.4%，P=0.003)，說明IVIG聯(lián)合英夫利昔單抗作為初始治療顯著降低了合并CAL的川崎病患兒對二線治療的需求，但兩組患者在冠狀動脈Z值改善方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有學(xué)者對韓國16家醫(yī)院的102例接受英夫利昔單抗治療的IVIG耐藥川崎病患兒進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡早應(yīng)用英夫利昔單抗可降低IVIG耐藥川崎病患兒CAL的發(fā)生率[23]。同樣，Masuda等[24]對日本274家醫(yī)療機構(gòu)的434例使用英夫利昔單抗作為輔助治療的難治性川崎病患兒進行了全面調(diào)查，部分結(jié)果也顯示英夫利昔單抗對IVIG耐藥的川崎病有潛在療效。

2.3環(huán)孢素A 環(huán)孢素A是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可抑制某些細胞因子的合成，同時能抑制T淋巴細胞的活化，在細胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)及炎癥反應(yīng)中起重要作用[25]。目前鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療川崎病存在矛盾的結(jié)果。Shimizu等[26]關(guān)于鈣信號通路SLC8A1(solute carrier family 8 member A1)基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，鈣信號通路的基因變異與川崎病易感性和疾病結(jié)局相關(guān)，SLC8A1基因的產(chǎn)物鈉鈣交換體1(sodium-calcium exchanger 1，NCX1)是一種鈉鈣通道蛋白，可介導(dǎo)鈣內(nèi)流并產(chǎn)生TNF-α，在川崎病患者尸檢的心肌細胞中可檢出，這一發(fā)現(xiàn)支持使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療川崎病。但Rodrigues-Diez等[27]和Murata等[28]的研究均證實了鈣調(diào)磷酸酶抑制劑對內(nèi)皮細胞的毒性。Murata等[28]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A在高劑量(超過人類中毒水平)或脂多糖(革蘭陰性菌細胞壁成分)存在時可加重川崎病小鼠的冠狀動脈炎。

Okada等[29]報道了1例應(yīng)用環(huán)孢素A作為輔助療法治療的難治性川崎病患兒，該患兒在3次IVIG后臨床癥狀未緩解，口服環(huán)孢素A后迅速熱退，應(yīng)用7 d未見不良反應(yīng)。日本的一項Ⅲ期臨床試驗，用評分的方法將預(yù)測IVIG耐藥高風(fēng)險的患兒隨機分為兩組，除標(biāo)準(zhǔn)的IVIG治療外，分別給予環(huán)孢素A[5 mg/(kg·d)，共5 d]或單獨使用IVIG(標(biāo)準(zhǔn)療法)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用環(huán)孢素A組川崎病患兒的冠狀動脈異常發(fā)生率顯著低于單獨使用IVIG組(14%比31%，P=0.01)，因此認(rèn)為IVIG與環(huán)孢素A聯(lián)合治療對IVIG耐藥高風(fēng)險患兒的冠狀動脈預(yù)后有利[30]。目前，美國心臟病學(xué)會建議，對于難治性的川崎病患者，如果第二次應(yīng)用IVIG、英夫利昔單抗或類固醇激素治療均失敗，可考慮使用環(huán)孢素A[1]。

2.4阿托伐他汀 阿托伐他汀是一種3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，通常作為一種降膽固醇藥物，但也有抗炎、抗氧化以及內(nèi)皮修復(fù)的功能。川崎病是一種急性的血管炎，目前對于已經(jīng)發(fā)生CAL的患兒尚無有效的治療方法，他汀類藥物或許對防止CAL進展有一定益處[31]。He等[32]在川崎病內(nèi)皮-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化的分子基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，川崎病患者血清抑制了內(nèi)皮細胞的Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子4/miR-483軸，導(dǎo)致結(jié)締組織生長因子高表達，并誘導(dǎo)了內(nèi)皮-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，內(nèi)皮細胞這種變化過程可導(dǎo)致川崎病患者CAL，而阿托伐他汀可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞Kruppel樣轉(zhuǎn)錄因子4/miR-483的表達，從而抑制結(jié)締組織生長因子與內(nèi)皮-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，為其治療川崎病冠狀動脈病變提供了依據(jù)。

為了確定川崎病患兒用藥的安全性，Niedra等[33]納入了20例患有巨大CAA的川崎病患兒，阿托伐他汀平均用藥時間2.5年，用藥期間監(jiān)測多項生化指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀對兒童是安全的，但該研究并未對是否能使并發(fā)CAL的患兒獲益做出評估。一項Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗表明，川崎病CAA患兒應(yīng)用阿托伐他汀6周[0.75 mg/(kg·d)]耐受性良好，未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但較成人對阿托伐他汀的代謝較慢[34]?；谀壳暗难芯?，尚未明確阿托伐他汀在治療川崎病并發(fā)CAL患兒中的療效，特別是在抑制炎癥、控制CAL進展以及促進損傷冠狀動脈的重構(gòu)等方面。

2.5白細胞介素(interleukin，IL)-1拮抗劑 IL-1是固有免疫及炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細胞因子。有研究證實，IVIG增加了人單核細胞IL-1受體拮抗物質(zhì)的表達[35]。遺傳研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾個影響川崎病易感性和CAL發(fā)生的等位基因，如三磷酸肌醇酶基因和鈣釋放激活鈣通道蛋白基因，其多態(tài)性均可導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子持續(xù)升高，最終導(dǎo)致炎癥小體核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3的激活和具有生物活性的IL-1釋放[36]。Gorelik等[37]用IL-1受體拮抗劑阿那白滯素干預(yù)川崎病小鼠模型，不僅緩解了急性期冠狀動脈及心肌的炎癥，同時也預(yù)防了遠期心功能障礙及心室擴大?？笽L-1療法在預(yù)防川崎病患兒CAL方面可能較英夫利昔單抗更有優(yōu)勢，Stock等[38]發(fā)現(xiàn)，川崎病小鼠模型急性期TNF信號活躍，導(dǎo)致了急性的心肌炎癥，IL-1通路缺陷小鼠雖然在急性期出現(xiàn)廣泛的急性炎癥，但不會發(fā)展為冠狀動脈血管炎，證明TNF在川崎病急性炎癥反應(yīng)中可能起主要作用，而IL-1則在冠狀動脈血管炎的形成中起重要作用。這與Lee等[39]的實驗結(jié)果一致，該實驗在誘導(dǎo)川崎病小鼠前，分別用英夫利昔單抗和阿那白滯素進行預(yù)處理，與英夫利昔單抗組相比，阿那白滯素預(yù)處理小鼠的CAL發(fā)生率更低。這可以解釋在英夫利昔單抗治療川崎病的臨床試驗中，英夫利昔單抗在縮短發(fā)熱時間、更快降低炎癥指標(biāo)方面具有優(yōu)勢，但在控制CAL方面卻無顯著效果。

Guillaume等[40]報道了1例應(yīng)用阿那白滯素成功治療伴有CAA的18個月男性難治性川崎病患兒，患兒發(fā)熱5 d且伴有一系列川崎病臨床表現(xiàn)，診斷為川崎病后即應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)IVIG聯(lián)合阿司匹林治療，患兒出現(xiàn)IVIG耐藥，應(yīng)用IVIG及激素沖擊治療后效果仍不理想，隨后采用阿那白滯素治療[6 mg/(kg·d)，皮下注射]，結(jié)果治療后24 h患兒熱退，隨訪時冠狀動脈Z值降低，巨大CAA消失，且患兒對阿那白滯素治療耐受性良好，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。目前關(guān)于抗IL-1療法治療川崎病的相關(guān)報告均是個例報道，缺乏對照研究，且川崎病自然發(fā)展也可能產(chǎn)生相同的結(jié)果，因此，目前還不能得出抗IL-1療法使川崎病患兒獲益的結(jié)論，更可靠的證據(jù)還有賴于臨床試驗。目前一項Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗正在進行中，該試驗將對阿那白滯素在急性期川崎病伴有CAA患兒中使用2～4周的安全性、藥動學(xué)、抗炎以及內(nèi)皮修復(fù)特性進行評估[41]。

2.6血漿置換 當(dāng)某些川崎病患兒應(yīng)用IVIG及其他免疫抑制療法療效不佳時，可考慮血漿置換[1]。Koizumi等[42]關(guān)于川崎病患兒進行血漿置換對免疫細胞影響的研究發(fā)現(xiàn)，血漿置換可下調(diào)活化的單核細胞，上調(diào)Treg細胞至正常水平，這有助于減輕炎癥反應(yīng)。Noguchi等[43]回顧了分析重癥監(jiān)護病房中4例進行血漿置換的難治性川崎病患兒，治療后患兒的體溫、C反應(yīng)蛋白水平、白細胞計數(shù)均顯著降低，其中2例患兒發(fā)生了CAL，并在1個月后逐漸改善，值得注意的是，其中1例患兒在治療后即使輸注了新鮮冰凍血漿，仍出現(xiàn)了嚴(yán)重的凝血因子減少，由于存在凝血功能異常的可能，故在治療時應(yīng)注意凝血因子的變化，尤其對于需要反復(fù)血漿置換的患兒。

3 小 結(jié)

川崎病患兒治療最主要的目的是預(yù)防CAL的發(fā)生，盡管機制尚不完全明確，但IVIG仍是治療川崎病的主要方法。IVIG對一些難治病例的作用十分有限，且有部分患兒會發(fā)生耐藥或CAL。目前一些輔助療法的藥物研究均取得了一定進展，其中英夫利昔單抗和糖皮質(zhì)激素是目前研究最多、使用經(jīng)驗最豐富的兩種二線藥物，而抗IL-1療法則有望成為阻止CAL發(fā)生、發(fā)展的藥物，但仍需要更多、更完善研究的確定。另外，免疫球蛋白價格昂貴，積極尋找IVIG的替代藥物或減少部分患兒反復(fù)使用IVIG的次數(shù)具有重要意義。