方遠 王艷麗 劉扣英 孔輝 解衛(wèi)平

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科210029

肺動脈高壓是以肺血管痙攣、重構(gòu)、狹窄甚至閉塞為特征的一類肺血管疾病,其診斷標(biāo)準(zhǔn)為海平面狀態(tài)下、靜息時,右心導(dǎo)管 (right heart catheterization,RHC)測得平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)≥25 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa)[1]。動脈型肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)定義為毛細血管前性肺動脈高壓,其血流動力學(xué)特征除mPAP≥25 mm Hg外,呼氣末肺小動脈楔壓≤15 mm Hg,肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)≥3 Wood[2]。肺動脈高壓患者可出現(xiàn)呼吸困難、運動耐量下降[3],心肺運動試驗 (cardiopulmonary exercise test,CPET)全面評估心肺、代謝、運動功能及呼吸困難的病理生理改變,可用于肺動脈高壓早期診斷、病情評估。CPET 通過連續(xù)動態(tài)監(jiān)測人體運動時肺通氣換氣功能、心電圖、血壓、血氧飽和度等指標(biāo),并通過分析其相互關(guān)系,評價機體的整體功能。隨著科技和臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展,CPET 的臨床應(yīng)用價值越來越受到關(guān)注和重視。歐洲心血管預(yù)防協(xié)會/美國心臟協(xié)會曾聯(lián)合發(fā)表 “CPET 在特定人群中的應(yīng)用科學(xué)聲明”,并不斷更新[4-5],強調(diào)了CPET 在肺動脈高壓診斷、病情評估中的應(yīng)用。2015年歐洲心臟病協(xié)會/歐洲呼吸病協(xié)會聯(lián)合制定的 “肺動脈高壓診斷與治療指南”中,應(yīng)用峰值攝氧量、通氣效率的斜率作為肺動脈高壓患者危險分層的參數(shù)之一[3]。本文重點綜述CPET 常用參數(shù)及其在肺動脈高壓診斷、病情評估中的意義。

1 CPET常用參數(shù)

機體運動時,肺小動脈舒張,肺循環(huán)血量增加,同時肺泡通氣量增高以排出生成增多的CO2,維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。肺動脈高壓患者肺血管重構(gòu)、閉塞,PVR 增加使肺血流灌注受限,而肺通氣功能常無明顯受限,死腔通氣量增高,通氣血流比例失調(diào),由此產(chǎn)生的低氧又可以刺激外周化學(xué)感受器使肺通氣量進一步增加,表現(xiàn)為通氣效率的升高、呼氣末二氧化碳分壓 (partial pressure of endtidal carbon dioxide,PETCO2)的降低;肺動脈高壓時肺動脈壓力升高,右心后負荷增大,右心室壁張力增高,室間隔移位,左心室舒張期充盈受限,心排量下降,進而影響氧向骨骼肌等組織器官的運輸,肺動脈高壓患者運動早期即出現(xiàn)乳酸堆積,易出現(xiàn)疲勞,運動耐量下降[6-7]。這些病理生理機制的改變,導(dǎo)致肺動脈高壓患者出現(xiàn)CPET 參數(shù)異?！，F(xiàn)進一步介紹CPET 的常用參數(shù)。

1.1 峰值攝氧量 峰值攝氧量指受試者在持續(xù)增量功率試驗中,最大用力持續(xù)30 s時達到的最大攝氧量。攝氧量大小取決于人體最大心排量、心排量向運動肌肉的分配指數(shù)、骨骼肌的用氧能力以及動脈血氧含量[4]。受試者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、種族、日常活動水平也影響峰值攝氧量。該指標(biāo)可綜合評價受試者整體功能,包括最大有氧代謝能力和心、肺、骨骼肌能力[4]。肺動脈高壓患者PVR 增高,右心室后負荷增加,右心排量下降,由于肺血管中的循環(huán)血量基本等同于體循環(huán)中循環(huán)血量,則左心排量減少,體循環(huán)血壓下降,組織供氧減少,機體耗氧量下降;肺動脈高壓患者肺血管重構(gòu),肺泡彌散功能下降,動脈血氧飽和度降低,骨骼肌等組織器官可用的氧氣減少,影響細胞代謝,機體用氧減少。因此肺動脈高壓患者峰值攝氧量下降。

1.2 通氣效率 通氣效率指每排出1 L CO2與所需的通氣量之間的關(guān)系,反映了肺通氣血流匹配程度。其數(shù)值受心排量、通氣血流比、死腔量、中樞和外周化學(xué)感受器等影響[4]。通氣效率有2種表達方式:通氣效率的斜率和通氣效率在無氧閾值的比值。通氣效率升高提示存在通氣血流比例失衡。肺動脈高壓患者存在肺血管痙攣、重構(gòu)、管腔狹窄甚至閉塞,肺通氣血流失衡。因此,肺動脈高壓患者通氣效率升高,且通氣效率數(shù)值越高,肺動脈高壓病情越嚴重,預(yù)后越差[3]。

1.3 PETCO2PETCO2指受試者呼氣末肺泡最高二氧化碳分壓,體現(xiàn)了肺內(nèi)通氣血流與心功能的匹配程度。PETCO2受CO2排出量、每分鐘通氣量、心排量影響。其在肺動脈高壓診治中的意義與通氣效率相似,肺動脈高壓患者PETCO2下降。

1.4 心率恢復(fù) 心率恢復(fù)是指運動時峰值心率與終止運動1 min后的心率之差。心率恢復(fù)受交感與副交感神經(jīng)功能影響。隨著運動負荷增高,交感神經(jīng)興奮,心率增快;運動結(jié)束,交感神經(jīng)興奮減弱,副交感神經(jīng)興奮增強,心率減慢。肺動脈高壓患者右心功能下降,心排量下降,右心房和右心室的室壁張力增加,交感神經(jīng)興奮性增加,上述病理生理改變導(dǎo)致交感與副交感神經(jīng)功能紊亂,肺動脈高壓患者終止運動后1 min 心率不易恢復(fù),心率恢復(fù)數(shù)值降低。

1.5 攝氧效率斜率 (oxygen uptake efficiency slope,OUES) OUES是在功率遞增運動負荷中,相對于每分鐘通氣量的攝氧量增加斜率。1996年Baba等[8]首次提出OUES的概念,OUES反映氧進入機體以及利用氧的效率。OUES受以下3個因素影響: (1)死腔通氣量與潮氣量的比值;(2)PaCO2;(3)CO2產(chǎn)生量。器官灌注狀態(tài)影響組織細胞代謝所產(chǎn)生的CO2量和碳酸氫鹽緩沖系統(tǒng)所產(chǎn)生的CO2量,影響OUES的數(shù)值。肺動脈高壓患者肺小動脈血流量減少,而死腔通氣量與潮氣量的比值增大,肺動脈和外周動脈血流量減少,導(dǎo)致OUES下降。

1.6 氧脈搏 氧脈搏是攝氧量與心率的比值,反映心臟每搏量能運輸?shù)难趿?取決于外周組織對氧的攝取量[4]。其大小等同于心臟每搏量與動脈-混合靜脈肺血氧含量差的乘積。肺動脈高壓患者峰值運動時,動脈-混合靜脈肺血氧含量差相對穩(wěn)定,因此氧脈搏主要反映峰值運動時心臟每搏量的變化。肺動脈高壓患者峰值運動時心臟每搏量降低,導(dǎo)致氧脈搏下降。

1.7 侵入性心肺運動試驗 (invasive cardiopulmonary exercise test,iCPET) iCPET 是 在CPET 基 礎(chǔ) 上 置 入RHC和橈動脈導(dǎo)管,監(jiān)測運動過程中心排量、肺動脈壓、肺動脈及橈動脈血氣分析變化,結(jié)合CPET 所測參數(shù),同時評估運動前后及運動時機體心功能、呼吸功能和代謝功能,用于鑒別不明原因的運動誘發(fā)的呼吸困難,包括早期肺動脈高壓、舒張性心力衰竭等多種疾病[9]。研究提示[10]早期使用iCPET 可縮短不明原因呼吸困難疾病的診斷時間,提高早期診斷效率。iCPET 為有創(chuàng)操作,患者接受度低,技術(shù)要求高,僅有部分醫(yī)院能夠開展?，F(xiàn)行指南推薦超聲心動圖作為肺動脈高壓患者首選的無創(chuàng)診斷指標(biāo)[3]。研究表明CPET 結(jié)合超聲心動圖、6 分鐘步行距離 (sixminute walking distance,6MWD)、WHO 功能分級、氨基末端腦鈉肽前體 (N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)等無創(chuàng)檢查,可提高其對肺動脈高壓診斷效能和預(yù)后評估[11-12]。

2 CPET禁忌證

CPET 安全性好,受試者接受CPET 前應(yīng)做臨床評估,并在受過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師監(jiān)督下完成試驗。CPET 絕對禁忌證[13]包括:急性心肌梗死;不穩(wěn)定心絞痛;暈厥;未控制的心律失常;急性心肌炎或心包炎;失代償性心力衰竭;急性肺水腫;重度心臟瓣膜狹窄;可疑的夾層動脈瘤;靜息時氧飽和度＜85%;急性腎功能衰竭;未治療的甲狀腺功能亢進;急性感染。相對禁忌證[13]包括:藥物治療不能控制的高血壓(收縮壓＞200 mm Hg,舒張壓＞120 mm Hg);中度心臟瓣膜狹窄;肥厚梗阻型心肌病;高度房室傳導(dǎo)阻滯;重度肺動脈高壓;晚期妊娠。

3 CPET在肺動脈高壓診治中的應(yīng)用

肺動脈高壓是PVR、mPAP升高為主要特點的肺血管疾病[1]。肺動脈高壓時,肺血管痙攣、重構(gòu)、管腔狹窄、閉塞,PVR 升高,導(dǎo)致通氣血流比例失調(diào),死腔通氣增加,表現(xiàn)為通氣效率增加、PETCO2下降[7]。肺血管狹窄,PVR 增加,右心后負荷增大,室間隔左移,左心室舒張期回心血量減少,心輸出量下降,運動時組織缺氧明顯,局部乳酸堆積,受試者易出現(xiàn)疲勞,運動耐量下降[14]。CPET 較好地反映肺動脈高壓患者運動狀態(tài)下的病理生理改變,可用于肺動脈高壓的早期診斷、病情評估及藥物療效的評價。

3.1 CPET 在肺動脈高壓診斷中的應(yīng)用 肺動脈高壓患者肺血管痙攣、重構(gòu)、狹窄,PVR 增加,運動耐量下降,CPET 可早期發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓患者運動狀態(tài)下病理生理改變,提示CPET 在PAH、左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓、呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)性肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓 (chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)診斷中均有較好運用。

Dumitrescu等[15]納入173例臨床懷疑合并肺動脈高壓的系統(tǒng)性硬化癥患者進行前瞻性研究,患者均接受CPET和RHC檢查。RHC檢查顯示48例患者合并毛細血管前性肺動脈高壓,10 例患者合并毛細血管后性肺動脈高壓,115例患者未合并肺動脈高壓。研究發(fā)現(xiàn)CPET 參數(shù)與RHC血流動力學(xué)檢查之間具有良好相關(guān)性,特別是峰值攝氧量、通氣效率與mPAP、跨肺壓差及PVR 密切相關(guān)。ROC曲線分析顯示峰值攝氧量診斷肺動脈高壓有較高的準(zhǔn)確 率 (以13.8 ml·min-1·kg-1為 臨 界 值,敏 感 度 為87.5%,特異度為74.8%),與RCH 檢查結(jié)果一致性良好。提示CPET 是一種篩查系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性肺動脈高壓的有效的無創(chuàng)檢測手段,CPET 提示肺動脈高壓可能性低的患者可能無需行RHC檢查。

左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓是臨床上較常見的肺動脈高壓類型之一。Lim 和Theodosiou[16]回顧性分析了131例射血分數(shù)降低的左心功能不全患者的RHC 和CPET 數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),CPET 中通氣效率的斜率 (＞41)、PETCO2的變化值 (＜1.2 mm Hg)、運動振蕩通氣3 項檢查參數(shù)與RHC診斷左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓相關(guān)性最高。當(dāng)CPET 中3項檢測參數(shù)均無異常時,基本可排除射血分數(shù)降低的左心功能不全相關(guān)性肺動脈高壓。

慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性肺動脈高壓 (chronic obstructive pulmonary disease associated pulmonary hypertension,COPD-PH)患者存在運動耐量下降和有效通氣的降低。Skj?rten等[17]應(yīng)用CPET 及動脈血氣分析結(jié)合RHC檢查,前瞻性研究了93例COPD 患者,根據(jù)RHC結(jié)果發(fā)現(xiàn)22例COPD 患者可診斷為COPD-PH [mPAP=(28±4.6)mm Hg],其余71例為單純COPD 患者[mPAP=(18±3.5)mm Hg]。線性混合模型分析顯示COPD-PH 患者的CPET 中運動耐量、PaO2、血氧飽和度明顯低于單純COPD 患者。提示低運動耐量和低PaO2可能是鑒別COPD-PH 和單純性COPD 患者的重要手段之一。

CTEPH 是急性肺血栓栓塞的并發(fā)癥之一。急性肺血栓栓塞發(fā)生后,2%～4%的患者發(fā)生CTEPH[18]。CPET參數(shù)中的通氣效率的斜率、PETCO2、肺泡-動脈血氧分壓差、動脈-潮氣末二氧化碳分壓差簡稱為4-P-CTEPH 評分[12]。Held等[12]通過對42 例經(jīng)RHC 診斷的CTEPH 患者與51例RHC檢查肺動脈壓正常的肺栓塞患者CPET 和超聲心動圖檢查結(jié)果分析發(fā)現(xiàn),CTEPH 組患者通氣效率的斜率、PETCO2、肺泡-動脈血氧分壓差、動脈-潮氣末二氧化碳分壓差與肺動脈壓正常的肺栓塞患者存在顯著差異,CPET 中的4-P-CTEPH 評分診斷CTEPH 的敏感度為83.3%,特異度為92.2%。42 例RHC 診斷的CTEPH 患者中,超聲心動圖診斷肺動脈高壓29例 (右心室收縮壓＞35 mm Hg),其余13例CTEPH 患者的超聲心動圖顯示右心室收縮壓正常或無法測量,但有12例 (12/13)經(jīng)4-PCTEPH 評分診斷CTEPH,提示CPET 是超聲心動圖正常的疑診CTEPH 患者的一種有效的無創(chuàng)篩查手段,其敏感度可能高于超聲心動圖。另一項研究[19]提示最低通氣效率≥34.35 L/min是預(yù)測急性肺血栓栓塞發(fā)生CTEPH 的較好指標(biāo),且通氣效率隨肺栓塞的恢復(fù)出現(xiàn)一定改善。

3.2 CPET 在肺動脈高壓病情評估中的應(yīng)用 臨床工作中應(yīng)用CPET 聯(lián)合6MWD、WHO 功能分級、NT-proBNP、超聲心動圖等無創(chuàng)檢查,用于肺動脈高壓患者風(fēng)險評估[3]。6MWD 及WHO 功能分級受主觀、客觀等因素影響較大,CPET 參數(shù)相對客觀、可定量,CPET 中峰值攝氧量和通氣效率的斜率與RHC 檢查結(jié)果相關(guān)性好,提示相較于其他無創(chuàng)評估指標(biāo),CPET 可提供更客觀科學(xué)的病情評估依據(jù)[20]。

應(yīng)用CPET 對210 例特發(fā)性肺動脈高壓患者的研究中[21],平均隨訪41 個月,其中85 例發(fā)生臨床惡化事件,31例患者死亡,1 例患者接受肺移植。單因素分析顯示OUES、攝氧效率斜率指數(shù) (oxygen uptake efficiency slope index,OUESI)、峰值攝氧量、通氣效率的斜率、心率恢復(fù)、PVR、心指數(shù)、NT-proBNP均為臨床惡化與死亡事件發(fā)生的影響因素。多因素分析發(fā)現(xiàn)OUESI和心指數(shù)是特發(fā)性肺動脈高壓患者發(fā)生臨床惡化事件的獨立預(yù)測因素;OUESI與NT-proBNP是特發(fā)性肺動脈高壓患者臨床死亡事件的獨立危險因素;OUESI≤0.52 m-2(n=86)的患者5年生存率低于OUESI＞0.52 m-2(n=124)的患者(41.9% 比89.8%,P＜0.000 1)[20]。另一項聯(lián)合應(yīng)用超聲心動圖與CPET,對130例未經(jīng)治療的特發(fā)性肺動脈高壓患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)[11],超聲心動圖中的低右心室面積變化分數(shù)和CPET 中的低氧脈搏可預(yù)測臨床惡化事件發(fā)生風(fēng)險。Schwaiblmair等[22]聯(lián)合應(yīng)用CPET 和RHC,對116例肺動脈高壓患者 (85例PAH 患者、31例CTEPH 患者)研究,隨訪24個月,其中29例患者死亡。通過比較分析死亡組與生存組患者CPET 數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),生存組通氣量和通氣效率(42.1±2.1、47.5±2.2)顯著低于死亡組 (56.9±2.6、64.4±2.3)。因此,CPET 是評估肺動脈高壓患者預(yù)后的重要手段之一。

3.3 CPET 在肺動脈高壓藥物療效中的評價 一氧化氮、內(nèi)皮素及前列環(huán)素通路的靶向藥物可明顯改善PAH 患者的血流動力學(xué)、運動耐量及預(yù)后。有效的藥物治療可使肺動脈高壓患者肺小動脈舒張,PVR 下降,血流動力學(xué)改善,CPET 參數(shù)也會隨著改善,CPET 中峰值攝氧量、峰值氧脈搏、PETCO2、通氣效率可作為治療藥物療效觀察的敏感指標(biāo)[6,23-24]。應(yīng)用CPET,結(jié)合超聲心動圖、WHO功能分級、6 MWD 和NT-proBNP 等,對接受西地那非治療的25例PAH 患者隨訪18個月[25],發(fā)現(xiàn)西地那非治療(8±2)個月時,用氧能力 (峰值攝氧量、峰值氧脈搏、PETCO2)、通氣效率明顯改善,同時WHO 功能分級、6 MWD 和NT-proBNP 均出現(xiàn)改善;隨著隨訪時間延長,治療 (16±2)個月時,NT-proBNP 開始升高,6MWD 無明顯增加,CPET 中峰值攝氧量、峰值氧脈搏較 (8±2)個月時下降。因此,目前建議絕大部分肺動脈高壓患者起始聯(lián)合藥物治療,改善長期預(yù)后。一項評估波生坦治療PAH 和CTEPH 的研究發(fā)現(xiàn)[26],波生坦可以顯著改善PAH 患者的峰值攝氧量、PETCO2、通氣效率的斜率,但對于CTEPH 患者僅能改善峰值PETCO2,不能改善峰值攝氧量、通氣效率的斜率。因此,這可能是波生坦目前尚無CTEPH 的治療適應(yīng)證的原因之一。

綜上所述,CPET 可較好地反映肺動脈高壓患者運動狀態(tài)下的病理生理變化。盡管超聲心動圖是篩查肺動脈高壓的重要無創(chuàng)檢查手段之一,但CPET 聯(lián)合應(yīng)用超聲心動圖、6MWD、WHO 功能分級、NT-proBNP,可綜合評估肺動脈高壓患者靜息和運動狀態(tài)下的肺循環(huán)參數(shù),更敏感、精準(zhǔn),早期診斷肺動脈高壓,評估肺動脈高壓患者的病情、危險分層、治療藥物療效。隨著計算機等科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,遠程CPET 及iCPET 應(yīng)用,CPET 在肺動脈高壓的診斷與病情評估中將會得到更廣泛應(yīng)用,使肺動脈高壓患者得到早期診斷、及時精準(zhǔn)治療,改善預(yù)后、提高患者生存率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突