朱歡 李龍

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院730000;2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科730000

特發(fā)性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)發(fā)病機(jī)制仍不明確,是以持續(xù)的炎癥浸潤(rùn)、肌成纖維細(xì)胞激活及膠原的過(guò)度沉積為特征的間質(zhì)性肺疾病。IPF 主要發(fā)生在老年患者,可有較長(zhǎng)的臨床穩(wěn)定期,后期病情快速惡化常伴呼吸衰竭[1]。目前尚無(wú)有效治愈手段,預(yù)后較差,中位生存期估計(jì)僅為3～4年,病死率達(dá)50%～60%,發(fā)病率也不斷上升,已成為全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。

纖維化是肺組織對(duì)損傷的一種反應(yīng)機(jī)制。在纖維化病理過(guò)程中發(fā)現(xiàn),早期在各種致病因子及刺激因素影響下,肺泡上皮細(xì)胞 (alveolar epithelial cell,AEC)及血管內(nèi)皮細(xì)胞彌漫性損傷,從而激活肺泡炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),引起肺泡間隔破壞、血管通透性增強(qiáng),促進(jìn)分泌多種生長(zhǎng)因子及促炎介質(zhì),導(dǎo)致大量成纖維細(xì)胞募集、增殖,驅(qū)動(dòng)膠原形成及細(xì)胞外基質(zhì)沉積,導(dǎo)致肺組織異常修復(fù)和功能破壞[3]。上述過(guò)程相互影響,交織存在,最終導(dǎo)致肺組織的纖維化病變?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)腎素-血管緊張素系統(tǒng) (renin-angiotensin system,RAS)與肺纖維化發(fā)生有關(guān)[4]。本文就RAS系統(tǒng)對(duì)肺纖維化影響進(jìn)行綜述。

1 RAS組成

1.1 經(jīng)典血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (angiotensin-converting enzyme,ACE)-血管緊張素Ⅱ (angiotensin Ⅱ,AngⅡ)-血管緊張素Ⅱ1 型受體 (angiotensin Ⅱtype 1 receptor,AT1R)軸 腎素由腎小球近球細(xì)胞合成,切割血管緊張素原形成AngⅠ,AngⅠ在ACE 的作用下形成AngⅡ,主要與AT1R 結(jié)合后發(fā)揮血管收縮、水鈉潴留、炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞生長(zhǎng)和重塑[5]等作用?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ受體有4種不同亞型:AT1R、AT2R、AT3R、AT4R,但對(duì)AT1R外其他3種受體具體作用尚未明確[6]。

1.2 新成員ACE2-Ang (1-7)-Mas受體軸 2000年研究者發(fā)現(xiàn)ACE的同源物ACE2,但其作用與ACE 大不相同。ACE2最主要的活性產(chǎn)物是Ang (1-7),一方面,ACE2可以直接水解AngⅡ產(chǎn)生Ang (1-7);其次,ACE2 可以將AngⅠ轉(zhuǎn)化為Ang (1-9),后者被中性內(nèi)肽酶或ACE裂解,產(chǎn)生Ang (1-7)。研究發(fā)現(xiàn),ACE2對(duì)AngⅡ的催化效率大約是對(duì)AngⅠ的400 倍,是形成Ang (1-7)的主要途徑[7]。隨著研究的不斷深入,Ang (1-7)的重要性逐漸被人們認(rèn)識(shí),通過(guò)與其特異性Mas受體結(jié)合后介導(dǎo)血管舒張、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、抗血栓形成和抗心律失常等與AngⅡ拮抗的作用[8]。

ACE2-Ang (1-7)-Mas軸構(gòu)成了RAS 系統(tǒng)的另一個(gè)分支,該分支拮抗ACE-AngⅡ-AT1R 軸的作用,二者相互協(xié)調(diào)、相互拮抗,對(duì)協(xié)調(diào)機(jī)體生理功能平衡具有重要意義。

2 ACE-AngⅡ-AT1R 促進(jìn)纖維化

2.1 AngⅡ與AEC 凋亡 AEC 凋亡被視為IPF發(fā)病的起始過(guò)程,AEC凋亡導(dǎo)致了隨后的纖維化反應(yīng)[9]。AEC分為Ⅰ、Ⅱ型 (AECⅠ、AECⅡ),AECⅠ占肺泡表面積的95%以上,負(fù)責(zé)進(jìn)行氣體交換;AECⅡ占剩余肺泡表面積的2%～5%,交錯(cuò)排列于AECⅠ之間,是肺泡表面活性物質(zhì)的主要來(lái)源,在維持正常的肺泡結(jié)構(gòu)及功能方面起重要作用[10]。在IPF患者及動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)了AEC 的凋亡及其凋亡誘導(dǎo)的纖維化反應(yīng),阻斷AEC凋亡則可抑制纖維化反應(yīng)[9],這說(shuō)明了肺泡細(xì)胞凋亡與肺纖維化的關(guān)系。為探究其具體機(jī)制,Abdelwahab等[11]用博來(lái)霉素處理小鼠肺外植體細(xì)胞,暴露24 h后檢測(cè)到肺組織中血管緊張素原蛋白、AngⅡ及caspase-9顯著增加。caspase-9是凋亡蛋白家族 (caspase家族)中作為凋亡啟動(dòng)子的一種蛋白酶,可激活A(yù)EC線粒體介導(dǎo)的內(nèi)源性凋亡途徑,而ACE 抑制劑賴諾普利可阻斷caspase-9 升高并抑制細(xì)胞凋亡。Abdelwahab等[11]的實(shí)驗(yàn)表明在肺損傷組織中,AngⅡ通過(guò)對(duì)線粒體途徑的激活來(lái)介導(dǎo)AEC 的凋亡反應(yīng)。此外,Wang等[12]證明AEC表面Fas激活后介導(dǎo)的細(xì)胞外源性凋亡途徑也與肺纖維化有關(guān)。Fas 系統(tǒng)包括Fas 及其配體FasL,屬于腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor,TNF)受體超家族,廣泛分布于多種組織,是近年研究發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的膜表面分子。更深入的研究證明,Fas激活可引起AngⅡ產(chǎn)生,而Ang的反義低聚核苷酸及阻滯劑能抑制Fas激活后的細(xì)胞凋亡[13];在慢性腎損傷的小鼠模型中出現(xiàn)廣泛腎小管細(xì)胞死亡伴Fas和FasL mRNA 水平增高,使用AngⅡ抑制劑處理后細(xì)胞凋亡及Fas和Fas L m RNA 水平表達(dá)降低[14];AngⅡ還通過(guò)上調(diào)絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase,MAPK)介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[15]。

2.2 AngⅡ與炎癥反應(yīng) IPF發(fā)病初期,可見(jiàn)肺泡間隔增厚、炎性細(xì)胞浸潤(rùn),大量炎性細(xì)胞因子分泌、活化,刺激肺間質(zhì)纖維化。在體研究發(fā)現(xiàn)[16],在心血管及腎臟等臟器損傷的局部炎癥反應(yīng)中,AngⅡ的濃度明顯升高,通過(guò)調(diào)節(jié)單核細(xì)胞活化,以促進(jìn)巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞分泌TNF-α、IL (IL-1、IL-6、IL-8等)、干擾素及單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白1 等細(xì)胞因子的釋放,加重了炎癥損傷作用。IL-1、IL-6、IL-17是眾多炎癥因子的起始因子,能刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分泌粒細(xì)胞刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞

集落刺激因子等,激活中性粒細(xì)胞、活化其他炎癥因子,加重機(jī)體炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和結(jié)構(gòu)破壞的程度。IL-1可上調(diào)肺成纖維細(xì)胞血小板源性生長(zhǎng)因子表達(dá),在纖維結(jié)締組織增生過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[17];IL-6能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖與遷移,同時(shí)抑制細(xì)胞外基質(zhì)分解[18];IL-17 可通過(guò)p38 MAPK途徑促進(jìn)細(xì)胞遷移并抑制自噬引起的細(xì)胞凋亡[19]。核轉(zhuǎn)錄因子κB (nuclear factor-κB,NF-κB)是一種基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白,廣泛存在于各種細(xì)胞中,通常在細(xì)胞中以p50-p65異二聚體的形式與抑制蛋白κB結(jié)合而呈非活化狀態(tài)。胞外刺激信號(hào)如創(chuàng)傷、病毒、炎癥因子、吸煙、輻射等可以使NF-κB 發(fā)生磷酸化后快速降解,釋放激活NF-κB,從而啟動(dòng)炎癥反應(yīng),使受其調(diào)控的多種炎癥細(xì)胞因子表達(dá)增加[20]。而AngⅡ可通過(guò)蛋白激酶C、蛋白激酶A、活性氧 (reactive oxygen species,ROS)等多種途徑促進(jìn)抑制蛋白κB 降解[21],導(dǎo)致持續(xù)性組織損傷。同時(shí)這些被激活的炎癥細(xì)胞又激活了局部RAS系統(tǒng),使AngⅡ濃度升高,形成惡性循環(huán),持續(xù)加重肺組織損傷[22]。

2.3 AngⅡ與成纖維細(xì)胞增殖 成纖維細(xì)胞是肺臟結(jié)締組織中最常見(jiàn)的細(xì)胞,主要分泌膠原蛋白,尤其是膠原蛋白Ⅰ。生理?xiàng)l件下,成纖維細(xì)胞主要構(gòu)造和維持肺臟的正常形態(tài),幾乎無(wú)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生,為肺組織進(jìn)行高效的氣體交換提供物質(zhì)基礎(chǔ),在組織損傷后及時(shí)大量聚集以修復(fù)損傷組織。病理?xiàng)l件下,在受多種刺激因素,特別是大量細(xì)胞因子刺激后,成纖維細(xì)胞通過(guò)不斷的異常自我增殖與轉(zhuǎn)換,成為肌成纖維細(xì)胞,分泌大量細(xì)胞外基質(zhì),造成損傷組織的過(guò)度修復(fù),導(dǎo)致纖維化產(chǎn)生[23]。肌成纖維細(xì)胞明顯表達(dá)α平滑肌肌動(dòng)蛋白,其分泌細(xì)胞外基質(zhì)能力是成纖維細(xì)胞的4～5倍[24]。劉珊珊等[25]對(duì)人肺成纖維細(xì)胞進(jìn)行繼代培養(yǎng),然后添加AngⅡ,發(fā)現(xiàn)AngⅡ呈時(shí)間和濃度依賴性地促進(jìn)人肺成纖維細(xì)胞中膠原蛋白Ⅰ的表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),AngⅡ可激活MAPK 磷酸化,調(diào)節(jié)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子,引起細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)反應(yīng)。MAPK 包括ERK、JNK、p38MAPK 等亞家族。隨著不斷研究發(fā)現(xiàn)[26],除了成纖維細(xì)胞異常增殖外,部分AEC向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化是局部肌成纖維細(xì)胞的重要來(lái)源之一,即 “上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化”過(guò)程。而AngⅡ可上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1),激活TGF-β/Smad3信號(hào)通路,對(duì)促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞起重要作用[27]。AngⅡ與AT1R 結(jié)合后還可以通過(guò)G 蛋白偶聯(lián)刺激磷脂酶C,釋放細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的鈣離子,激活蛋白激酶C 通路,促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成[28];Meng等[29]研究發(fā)現(xiàn),AngⅡ誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)所產(chǎn)生的ROS可通過(guò)Rho A/Rock途徑促進(jìn)成纖維細(xì)胞的遷移和合成膠原蛋白Ⅰ;AngⅡ還可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解來(lái)促進(jìn)膠原累積[30]。

2.4 Ang與TGF-β1TGF-β1被認(rèn)為是幾乎所有組織纖維化過(guò)程中的最強(qiáng)調(diào)節(jié)因子,能有效刺激成纖維細(xì)胞分化及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成。肺損傷組織中的多種細(xì)胞可見(jiàn)TGF-β1表達(dá)[27]。TGF-β1通過(guò)與其受體結(jié)合,激活細(xì)胞內(nèi)

典型Smad信號(hào)通路,誘導(dǎo)Smad2/Smad3蛋白磷酸化,進(jìn)一步與Smad4結(jié)合成復(fù)合體,激活結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子1等多種纖維化基因的轉(zhuǎn)錄。TGF-β1 還可激活ERK、p38、JNK、PI3K、Akt/PKB和Rock等非典型通路,促進(jìn)纖維化進(jìn)程[31]。研究證明,AngⅡ與AT1R 結(jié)合后會(huì)激活MAPK 和Smad,刺激TGF-β1的合成和釋放[27],并在TGF-β1上游起驅(qū)動(dòng)作用[32];TGF-β1的高表達(dá)同樣可誘導(dǎo)AngⅡ合成增多[33],產(chǎn)生正反饋?zhàn)饔?推動(dòng)纖維化進(jìn)展。

2.5 AngⅡ與氧化應(yīng)激 “氧化與抗氧化失衡”是近年公認(rèn)的纖維化重要發(fā)病機(jī)制之一。在纖維化組織中發(fā)現(xiàn)ROS過(guò)量生成[34],破壞體內(nèi)氧化/抗氧化動(dòng)態(tài)平衡,對(duì)細(xì)胞中大分子物質(zhì)如脂質(zhì)、DNA、線粒體和蛋白質(zhì)產(chǎn)生氧化損傷導(dǎo)致病變。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 (NADPH氧化酶)是ROS的主要來(lái)源,NADPH 氧化酶包括7個(gè)成員,分別為NOX1-5、Duox-1和Duox-2。其中NOX4作為最重要的活性氧來(lái)源,可介導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞分化、上皮細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)生成和收縮,加速肺纖維化進(jìn)程[35]。實(shí)驗(yàn)證明[36]AngⅡ通過(guò)促進(jìn)NOX4 的表達(dá),激活ROS 介導(dǎo)的Rho A/Rock途徑加重肺纖維化程度。此外,TGF-β1能增加ROS的產(chǎn)生并下調(diào)抗氧化酶,從而導(dǎo)致體內(nèi)氧化還原失衡,而ROS反過(guò)來(lái)會(huì)誘導(dǎo)TGF-β1,并介導(dǎo)TGF-β1的許多纖維化作用,形成惡性循環(huán)[37]。

3 ACE2-Ang(1-7)-Mas抑制纖維化

3.1 Ang (1-7)抑制AEC 凋亡 與AngⅡ相反,ACE2已被證明可改善肺組織損傷。在脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷模型中[38],發(fā)現(xiàn)AngⅡ、NF-κB、IL-1、TNF-α等炎癥因子及細(xì)胞凋亡率均升高,而ACE2/ACE比值下降,Ang(1-7)保護(hù)作用也被抑制;將ACE2 cDNA 注射到小鼠肺中2周后,發(fā)現(xiàn)ACE2上調(diào)Ang (1-7)水平,抑制MAPK 途徑,減輕肺組織損傷,而Mas受體拮抗劑A779或ACE2抑制劑MLN-4760則逆轉(zhuǎn)了ACE2對(duì)肺組織的保護(hù)作用,加重肺功能破壞。在同種小鼠模型中也證明,ERK、p38、JNK和NF-κB通路均被激活,A779預(yù)處理更加明顯地激活上述信號(hào)通路[39]。綜上所述,ACE2-Ang (1-7)-Mas通過(guò)抑制肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中MAPK/NF-κB 通路拮抗LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。另有研究者發(fā)現(xiàn),ACE2 能夠通過(guò)減少抑制Bcl-2 (抗凋亡蛋白)翻譯的miRNA-4262,從而增加Bcl-2的表達(dá)并減少肺內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[40];Ang (1-7)也可通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)來(lái)減輕肺組織細(xì)胞的破壞[41]。

3.2 Ang (1-7)抑制成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型 Zhou等[42]將人肺成纖維細(xì)胞用不同濃度的AngⅡ(10-8、10-7、10-6mmol/L)持續(xù)處理0、12、24、48 h,發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的細(xì)胞中α平滑肌肌動(dòng)蛋白、TGF-β1和膠原蛋白Ⅰ蛋白表達(dá)顯著增加,并且AngⅡ (10-6mmol/L)刺激48 h被認(rèn)為是誘導(dǎo)人肺成纖維細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變的最佳條件。他們證明Ang (1-7)可以阻斷AngⅡ誘導(dǎo)的PI3K、Akt、p38 MAPK 和JNK 通路激活,抑制人肺成纖維細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)變并下調(diào)膠原蛋白Ⅰ、α平滑肌肌動(dòng)蛋白和TGF-β1的表達(dá)。其他研究證明,在肺纖維化過(guò)程中,細(xì)胞自噬水平明顯下降,而抑制自噬同樣也加重肺纖維化的進(jìn)程,ACE2-Ang (1-7)則可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬改善肺部膠原合成[30];Ang(1-7)還通過(guò)改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化中成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)換來(lái)延緩組織纖維化[41]。其他器官纖維化模型對(duì)此也有證明,AVE 0991是一種Ang (1-7)非肽類(lèi)似物,被認(rèn)為具有與Ang (1-7)類(lèi)似的對(duì)心血管有益的作用,通過(guò)抑制NOX2、NOX4和炎性因子TGF-β1、TNF-α的過(guò)表達(dá),減緩心肌肥厚和減少膠原合成,從而抑制心室重構(gòu)和改善心功能[16]。

3.3 Ang (1-7)抑制炎癥反應(yīng) Magalh?es等[43]在過(guò)敏性肺炎小鼠模型中注射Ang (1-7),發(fā)現(xiàn)Mas抑制Ig E 和ERK1/2磷酸化,使得損傷部位促炎性細(xì)胞因子IL-4、IL-5、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和趨化因子的水平下降,降低肺損傷部位炎癥細(xì)胞水平,改善肺組織損傷。同時(shí)他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),Ang (1-7)輸注會(huì)改變組織ACE2的表達(dá),這可能會(huì)增加肺中Ang (1-7)的水平及其發(fā)揮的保護(hù)作用。Ang (1-7)-Mas抑制NF-κB 活化、刺激一氧化氮、前列腺素和內(nèi)皮衍生性舒張因子、IL-10 等發(fā)揮擴(kuò)血管、抗炎作用,并減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積[44]。然而一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)向大鼠中持續(xù)輸注Ang (1-7)可刺激MAPK/NF-κB通路,上調(diào)炎癥反應(yīng)并增加肺中膠原蛋白的沉積[45],因此Ang (1-7)作用可能具有多重性,仍需深入探究。

3.4 Ang (1-7)抗氧化應(yīng)激作用 Pan等[46]在吸煙引起的肺纖維化體內(nèi)和體外模型中證明,Ang (1-7)可通過(guò)抑制NOX4衍生的ROS 介導(dǎo)的Rho A/Rock 途徑,抑制了AngⅡ誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移和膠原蛋白Ⅰ、α平滑肌肌動(dòng)蛋白的合成、ROS引起的氧化應(yīng)激并減少受損的自噬積累,從而減輕吸煙引起的肺纖維化。在另一項(xiàng)用95%高氧導(dǎo)致小鼠肺損傷實(shí)驗(yàn)中[47],分別使用ACE2激動(dòng)劑三氮脒和抑制劑MLN-4760處理,發(fā)現(xiàn)高氧與后者顯著降低肺ACE2 的表達(dá)活性,并增加AngⅡ/Ang (1-7)比率,而三氮脒則可以增強(qiáng)ACE2活性,改善AngⅡ/Ang (1-7)比率,減輕高氧造成的肺損傷。這些實(shí)驗(yàn)均可證明ACE2、Ang (1-7)的氧化抑制作用。

4 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blockage,ARB)類(lèi)藥物在IPF中的治療

通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或ARB 類(lèi)藥物治療IPF 的有效性進(jìn)行分析[48],治療后DLCO、第1秒用力呼氣容積以及肺活量較對(duì)照組均有所改善,證明血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及ARB類(lèi)藥物在IPF的治療中起到保護(hù)性作用。ACE 與ARB 治療IPF 一方面可能直接作用于肺組織,抑制炎癥發(fā)展,抵制氣道重塑,延緩肺功能減退,對(duì)IPF肺損傷起保護(hù)作用;另一方面在治療IPF的同時(shí),一些相關(guān)的并發(fā)疾病如糖尿病、肺動(dòng)脈高壓、高血壓等可得到一定改善,從而間接引起肺功能的改善,其治療的有效性及具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究[49-50]。但也曾有研究發(fā)現(xiàn)ARB類(lèi)藥物并不能改善博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化,這可能與獨(dú)立于AT1R 之外的其他受體作用相關(guān),提示ARB治療肺纖維化的有限性。

5 結(jié)語(yǔ)

RAS系統(tǒng)參與了肺纖維化的形成過(guò)程,其中AngⅡ/AT1R 促進(jìn)組織纖維化、Ang (1-7)/Mas拮抗纖維化進(jìn)程,這不僅為IPF提供了新的研究靶點(diǎn),也使我們學(xué)習(xí)到該系統(tǒng)生物活性及作用的多樣性。RAS系統(tǒng)引起的各種病理變化過(guò)程,也與除肺纖維化外的其他疾病息息相關(guān),這將為臨床疾病診治提供更廣闊的治療;但RAS系統(tǒng)與機(jī)體各個(gè)系統(tǒng),以及RAS系統(tǒng)中各成員間的復(fù)雜聯(lián)系,仍需繼續(xù)探索,以解決其臨床應(yīng)用中的難點(diǎn)與挑戰(zhàn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突