楊玉婷 倪吉祥 徐彪 羅干

三峽大學(xué)人民醫(yī)院·宜昌市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科443000

特發(fā)性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種罕見(jiàn)且具有挑戰(zhàn)性的彌漫性肺部疾病,平均生存期僅3～5年[1],比許多腫瘤性疾病更短。IPF患者多死于與IPF直接相關(guān)的原因[2],其余的死亡原因則與共病相關(guān),特別是老年IPF患者。新的抗纖維化藥物 (吡非尼酮、尼達(dá)尼布)可以減緩疾病的進(jìn)展并穩(wěn)定肺功能,但只適用于輕中度患者,晚期疾病患者仍無(wú)藥可醫(yī)[2]。IPF 以中老年男性多見(jiàn),這種臨床背景下的共病多種多樣,臨床癥狀更多,可顯著影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后[3]。

1 IPF與共病

不同研究中IPF共病的患病率存在差異。Kreuter等[4]的一項(xiàng)包含272 例IPF 患者的回顧性單中心研究發(fā)現(xiàn),12%沒(méi)有共病,58%有1～3個(gè)共病,30%有4～7個(gè)共病。根據(jù)共病的發(fā)生率,中位生存期從無(wú)共病患者的66個(gè)月到有1～3個(gè)共病患者的48個(gè)月,以及有4～7個(gè)共病患者的35個(gè)月[4],且心血管疾病和肺癌是對(duì)死亡率影響最大的共病[4]。而丹麥的一項(xiàng)單中心研究表明心血管疾病、抑郁癥、高血壓和糖尿病是IPF患者最常見(jiàn)的共病[5]。包含19個(gè)中心、502例IPF患者數(shù)據(jù)的德國(guó)INSIGHTS-IPF 注冊(cè)登記中[6],肺癌在IPF共病中的患病率僅占1%,和丹麥報(bào)告的6%差距較小,與Kreuter等[4]的研究 (占15%)高度矛盾。而Tzouvelekis等[7]研究發(fā)現(xiàn)IPF患者中肺癌的發(fā)病率為3%～22%。這種差異可能是由于部分IPF 合并肺癌患者就診于腫瘤科,而不是呼吸科,從而導(dǎo)致這部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失。此外,生活方式、飲食習(xí)慣、吸煙史、樣本量、隨訪期的長(zhǎng)短以及研究方式等方面的差異也可能是各項(xiàng)研究存在差異的原因。胃食管反流病 (gastroesophageal reflux disease,GERD)是其他共病,我國(guó)3 項(xiàng)類似研究表明,IPF患者中,經(jīng)食管p H 監(jiān)測(cè)確診的GERD 的發(fā)病率分別為66.7%[8]、64%[9]和62.3%[10],顯著高于健康人群中GERD 的發(fā)生率。IPF 的某些共病具有相同的危險(xiǎn)因素,如COPD、肺癌以及心血管疾病等都與吸煙有關(guān)。另外,性別、年齡是IPF和心血管疾病共同的危險(xiǎn)因素。另一種關(guān)聯(lián)可能是端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶或端粒酶RNA 成分的突變和端粒縮短不僅參與了IPF 的發(fā)病機(jī)制[11-12],而且涉及癌癥[13]和肺氣腫[14]。有研究已證實(shí),IPF和癌癥之間可能存在某些共同的致病途徑[11]。IPF的進(jìn)展也與一些共病有關(guān):如GERD 可通過(guò)反復(fù)的微吸入反流物導(dǎo)致慢性炎癥,最終可導(dǎo)致肺纖維化變性[15]。

2 肺氣腫

國(guó)外研究顯示,IPF患者中肺氣腫的發(fā)病率占21%～33%,男女比例約9∶1,98%有吸煙史 (現(xiàn)在或既往吸煙);我國(guó)報(bào)道的數(shù)據(jù)也以男性居多,吸煙者＞80%,這與國(guó)外的報(bào)道基本相符[16]。肺纖維化合并肺氣腫 (combined pulmonary fibrosis and emphysema,CPFE),被視為一種潛在的獨(dú)特的IPF 表型,影像學(xué)上多表現(xiàn)為上肺肺氣腫、下肺纖維化[17]。對(duì)CPFE患者行肺功能檢查,肺容積可出現(xiàn) “假性正?；?纖維化和肺氣腫對(duì)肺容積的相反影響),DLCO 極度嚴(yán)重和不成比例的降低,因此FVC 顯著降低不一定表明下肺肺纖維化嚴(yán)重,也可能表明CPFE 處于過(guò)度肺纖維化重塑階段[18]。CPFE 還與肺動(dòng)脈高壓和肺癌的頻繁發(fā)生有關(guān),并且與單純IPF 相比預(yù)后更差[17,19]。但也有研究認(rèn)為,CPFE預(yù)后與單純IPF 相比無(wú)明顯差異[20]。目前尚無(wú)關(guān)于CPFE 治療相關(guān)的建議,大部分CPFE 患者均有吸煙史,因此戒煙治療應(yīng)作為首選。其次家庭氧療、肺康復(fù)訓(xùn)練、避免受涼以及恰當(dāng)?shù)目垢腥局委煹瓤赡苁墙?jīng)驗(yàn)性的治療,有助于改善患者癥狀及預(yù)防急性加重的發(fā)生[21-22]。吸入性糖皮質(zhì)激素/長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑可能有助于改善CPFE患者的肺功能,并減少急性加重的頻率,以及減輕急性加重時(shí)病情的嚴(yán)重程度,但對(duì)于糖皮質(zhì)激素在CPFE急性加重中的應(yīng)用還有待商榷,肺移植適用于部分病情嚴(yán)重的CPFE患者[23-24]。

3 肺癌

IPF是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,IPF患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)為正常人群的5 倍,IPF 患者中肺癌的發(fā)病率為3%～20%[7,25],且在確診后的幾年內(nèi),其累計(jì)發(fā)病率不斷上升[26]。IPF和肺癌間具有某些相同的發(fā)病機(jī)制,如細(xì)胞衰老、遺傳和表觀遺傳改變、miRNA 異常表達(dá)、遲發(fā)性凋亡以及特異性轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活[7,11]。特發(fā)性肺纖維化合并肺癌 (idiopathic pulmonary fibrosis with lung cancer,IPF-LC)、肺癌惡化以及治療相關(guān)并發(fā)癥均是加速IPF 患者死亡的重要原因,提示肺癌對(duì)IPF患者的生存率有顯著的負(fù)面影響[27]。IPF-LC 的治療存在矛盾性和復(fù)雜性。一方面,放療、靶向治療可引起肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生;另一方面,雖然外科治療對(duì)早期肺癌是有效的,但手術(shù)、晚期肺癌、術(shù)后復(fù)發(fā)及放化療也是導(dǎo)致IPF病情惡化的重要危險(xiǎn)因素[26,28]。IPF急性加重被認(rèn)為是IPF-LC治療過(guò)程中無(wú)法預(yù)測(cè)和避免,且能夠帶來(lái)致命性危害的難題[28]。因此,IPF-LC的治療不僅要注重抗纖維化、抗腫瘤治療的療效,而且要盡量減少或避免IPF急性加重的發(fā)生。吡非尼酮和尼達(dá)尼布的臨床應(yīng)用為IPF-LC 的治療開(kāi)辟了新局面。Miura等[27]研究發(fā)現(xiàn),吡非尼酮能夠抑制與腫瘤血管生成以及肺纖維化相關(guān)的酪氨酸激酶,并激活腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞凋亡通路,從而發(fā)揮抗腫瘤和延緩IPF-LC 病情進(jìn)展的作用。尼達(dá)尼布作為一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,也可以通過(guò)阻斷上述激酶受體達(dá)到抑制腫瘤血管生成的作用,進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[29]。Reck等[30]的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),多西他賽聯(lián)合尼達(dá)尼布方案可延長(zhǎng)腺癌患者的中位生存期 (由10.3個(gè)月延長(zhǎng)至12.6個(gè)月)。也有研究提示,吡非尼酮聯(lián)合順鉑可用于治療非小細(xì)胞肺癌[31],吡非尼酮治療可降低肺癌的發(fā)病率[27]。因此,吡非尼酮及尼達(dá)尼布的抗腫瘤和抗增殖作用可能與肺癌的化療方案存在協(xié)同作用,但仍需進(jìn)一步研究。如果患者肺功能穩(wěn)定但仍有臨床惡化,或在IPF 中出現(xiàn)新的非典型癥狀,臨床醫(yī)師應(yīng)考慮CT 檢查,尤其是那些有CPFE 和/或嚴(yán)重吸煙史的IPF 高危患者,可以考慮每年用低劑量CT 進(jìn)行肺癌篩查[3]。

4 肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓是IPF 的常見(jiàn)共病,IPF 中肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病率可達(dá)30%～50%,尤其是在疾病進(jìn)展和晚期[32]。有研究表明,合并肺動(dòng)脈高壓的IPF患者的死亡率與平均肺動(dòng)脈高壓呈線性關(guān)系,心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)?zāi)茌^好地反映肺動(dòng)脈高壓與IPF患者的死亡率有相關(guān)性[33]。對(duì)于嚴(yán)重缺氧的患者或6分鐘步行試驗(yàn)與其肺功能不相符以及當(dāng)DLCO 值異常低時(shí),應(yīng)始終懷疑肺動(dòng)脈高壓的存在。臨床上,右心衰竭的跡象可能變得明顯,胸部CT 可顯示肺動(dòng)脈直徑增大,但由于纖維組織對(duì)血管系統(tǒng)存在牽拉作用,影像學(xué)檢查可能高估肺動(dòng)脈高壓的存在。IPF 合并肺動(dòng)脈高壓患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[34],特別是在超聲心動(dòng)圖上收縮壓超過(guò)50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)時(shí),肺動(dòng)脈高壓患者的死亡率可增加3倍[35]。肺動(dòng)脈高壓患者的治療過(guò)程不能簡(jiǎn)單地歸結(jié)為單純的藥物治療,它應(yīng)包括初始的嚴(yán)重性評(píng)估和后續(xù)的治療反應(yīng)。肺動(dòng)脈高壓患者的一般治療措施包括避孕、預(yù)防感染 (接種流感和肺炎球菌疫苗)、氧療(PaO2始終低于60 mm Hg的患者)以及避免過(guò)度的體育活動(dòng)等[36]?？诜鼓委煼蝿?dòng)脈高壓的潛在益處尚不清楚,一般來(lái)說(shuō),肺動(dòng)脈高壓患者在沒(méi)有禁忌證的情況下接受長(zhǎng)期靜脈注射前列腺素的治療抗凝,有額外增加導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[37]。臨床經(jīng)驗(yàn)顯示,利尿劑對(duì)于液體潴留的患者有明顯的癥狀獲益,但在使用利尿劑時(shí)需監(jiān)測(cè)血生化,避免低鉀血癥和血管內(nèi)容量減少導(dǎo)致腎前性腎衰竭[36]。研究表明,43%的肺動(dòng)脈高壓患者存在鐵缺乏,且靜脈補(bǔ)鐵獲益更大[38]。近年來(lái),對(duì)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓常用藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑 (波生坦、安貝生坦等)的研究顯示,其在減緩無(wú)肺動(dòng)脈高壓的IPF患者的疾病進(jìn)展以及改變患者的血流動(dòng)力學(xué)方面無(wú)效[39-41]。一項(xiàng)針對(duì)晚期IPF 患者 (DLCO%pred≤35%)的研究[42]發(fā)現(xiàn),西地那非雖不能減緩IPF患者的疾病進(jìn)展,但其生活質(zhì)量評(píng)分及血氧飽和度可得到改善。隨后一項(xiàng)研究證明了西地那非 (一種磷酸二酯酶-5抑制劑)僅能使右心室功能不全的IPF 患者獲益[43]。在此基礎(chǔ)上,進(jìn)一步研究了西地那非聯(lián)合吡非尼酮或尼達(dá)尼布治療晚期IPF合并肺動(dòng)脈高壓的療效。與單獨(dú)使用尼達(dá)尼布相比,西地那非和尼達(dá)尼布的聯(lián)合治療對(duì)生活質(zhì)量評(píng)分沒(méi)有顯著地改善[44],西地那非聯(lián)合吡非尼酮治療IPF合并肺動(dòng)脈高壓患者的研究仍在進(jìn)行中。多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用在肺動(dòng)脈高壓的治療中也占據(jù)重要地位,但值得注意的是磷酸二酯酶-5 抑制劑與鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑(如利奧西呱)合用,有引起癥狀性低血壓的可能,應(yīng)禁止[36]。

5 睡眠呼吸暫停

IPF與阻塞性睡眠呼吸暫停 (obstructive sleep apnoea syndrom,OSAS)也有著非常復(fù)雜的關(guān)系。IPF 為限制性肺疾病,肺容積的減少會(huì)導(dǎo)致上呼吸道易塌陷,增加了OSAS的發(fā)生率[45]。另外,OSAS的存在有利于GERD 的發(fā)作,GERD 反過(guò)來(lái)又會(huì)引起炎癥并促進(jìn)肺纖維化的發(fā)展[46],而間歇性夜間低氧血癥的發(fā)作則與氧化應(yīng)激的增加有關(guān),這2種機(jī)制都會(huì)促進(jìn)肺纖維化的出現(xiàn)[47]。相關(guān)診治指南明確指出OSAS作為IPF 的重要共病需同時(shí)治療[1]。Mermigkis等[48]發(fā)現(xiàn),在IPF診斷時(shí)約65%的病例被發(fā)現(xiàn)合并中重度OSAS。持續(xù)氣道正壓通氣作為中重度OSAS的一線治療,在良好依從性下,可改善IPF合并OSAS患者的日常生活活動(dòng)、血氧飽和度、睡眠及生活質(zhì)量,并能延 緩IPF 的 進(jìn) 展,提 高 生 存 率[1,49-51]。IPF 患 者 合 并OSAS,可導(dǎo)致夜間氧飽和度降低,肺泡上皮細(xì)胞損傷,從而參與IPF的發(fā)生發(fā)展并影響生存率。OSAS 可增加IPF患者死亡率,2011年IPF指南推薦對(duì)IPF患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)[1]。

6 肺栓塞

IPF患者肺癌發(fā)生率高于普通人群,尤其是晚期老年男性患者,長(zhǎng)期臥床,活動(dòng)性降低,存在缺氧和機(jī)體脫水等癥狀,導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)或下肢深靜脈血栓形成,促進(jìn)了肺栓塞的發(fā)生[52]。目前認(rèn)為,纖維化與凝血過(guò)程相互交錯(cuò),凝血瀑布直接或間接參與IPF發(fā)生發(fā)展[3]。研究發(fā)現(xiàn),IPF患者肺栓塞的發(fā)病率幾乎是無(wú)IPF患者的3倍[53],因此,對(duì)于癥狀進(jìn)展和肺功能穩(wěn)定的疑診患者,應(yīng)排除肺栓塞。Kubo等[54]發(fā)現(xiàn),在IPF 患者中,潑尼松龍聯(lián)合抗凝治療與單獨(dú)使用潑尼松龍相比,前者IPF急性加重相關(guān)死亡率顯著降低,提示治療IPF的高凝狀態(tài)可以提高生存率。然而,2012年一項(xiàng)臨床試驗(yàn)提示,華法林會(huì)增加無(wú)靜脈血栓栓塞的IPF患者的病死率[55]。結(jié)合臨床,對(duì)有抗凝指征的IPF患者,仍可給予抗凝藥物,但其安全性及有效性有待進(jìn)一步研究。

7 GERD

有學(xué)者從IPF患者的支氣管肺泡灌洗液中提取到了胃蛋白酶,其含量遠(yuǎn)高于普通人群[56]。微量誤吸反流內(nèi)容物可能是重復(fù)性肺損傷的原因,并在IPF合并GERD 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[46]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國(guó)IPF 患者中GERD 的患病率為62.3%[10]。雖然有研究表明,服用質(zhì)子泵抑制劑＞4個(gè)月的IPF 患者,其IPF 相關(guān)死亡率較使用質(zhì)子泵抑制劑＜4個(gè)月者明顯降低,提示長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑治療對(duì)IPF 患者有保護(hù)作用,可延緩FVC 下降速度,減少IPF 急性加重的發(fā)生[57-58]。但質(zhì)子泵抑制劑在IPF中的作用仍然存在爭(zhēng)議。有研究表明,患者是否使用抗酸藥物,其生存時(shí)間無(wú)差異[4];IPF 患者使用奧美拉唑后,下呼吸道感染輕微加重,FVC 也略有下降[59];抗GERD 藥物的使用會(huì)誘發(fā)呼吸道感染,加重肺纖維化,影響晚期IPF患者的預(yù)后[4,60]。雖然抗反流手術(shù)也存在爭(zhēng)議,不應(yīng)常規(guī)進(jìn)行,但最近有研究證明腹腔鏡抗反流手術(shù)對(duì)病情嚴(yán)重的IPF合并GERD 患者是一種安全且耐受性好的手術(shù)[61]。IPF合并GERD 患者能否從質(zhì)子泵抑制劑抑酸治療中獲益,需要進(jìn)一步的隨機(jī)研究來(lái)闡明。

8結(jié)論

共病多見(jiàn)于老年IPF患者,其中許多可影響患者生存,如肺癌、肺動(dòng)脈高壓和心血管疾病,目前尚不清楚共病在IPF預(yù)后和生存中的真正作用。研究其影響的數(shù)據(jù)是有限的,甚至是相互矛盾的,這可能是因?yàn)闃颖玖可?以及用于描述個(gè)體共病的定義不同。由于臨床實(shí)踐中新的抗纖維化藥物的引入,IPF 患者的生存率得到提高,共病的患病率和嚴(yán)重程度可能進(jìn)一步增加。因此,臨床醫(yī)師了解IPF共病的嚴(yán)重性和重要性是至關(guān)重要的。越來(lái)越多的證據(jù)表明,早期診斷和治療共病在IPF 的治療中不可或缺。對(duì)IPF疾病本身進(jìn)行治療,可延緩疾病進(jìn)展,改善患者的生活質(zhì)量。治療IPF共病的一些可能的策略包括改變生活方式、治療有癥狀的GERD 和睡眠呼吸暫停、識(shí)別心血管風(fēng)險(xiǎn)、戒煙,并在需要時(shí)提供長(zhǎng)期家庭氧療,肺康復(fù)對(duì)抑郁、焦慮、心血管疾病和生活質(zhì)量也有積極的影響[62-63]。晚期疾病或癥狀控制不佳的患者的姑息治療是另一個(gè)需要考慮的重要問(wèn)題[64]。IPF患者的診療涉及多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作,且越來(lái)越傾向于個(gè)體化管理,及時(shí)發(fā)現(xiàn)、有效治療IPF 合并癥是未來(lái)研究的方向,有利于提高IPF患者的整體管理水平和生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突