張永玲 王麗娟 方卉 黎福成 郭輝 景象一 高慧 馬迪 袁鵬輝 金鑫榮 李茹*

(1.廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 產(chǎn)前診斷中心，廣東 廣州 510623；2.深圳市人民醫(yī)院，廣東 深圳 518020；3.杭州迪安醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心，浙江 杭州 310030)

18號(hào)染色體屬于E組較小近中部著絲粒染色體，總長(zhǎng)78 077 248bp(hg19)，包含775個(gè)基因，其中OMIM基因226個(gè)。檢索OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)(https:∥omim.org/)顯示共有127個(gè)Phenotype與18號(hào)染色體有關(guān)，包括18p缺失綜合征(OMIM#146390)、18q缺失綜合征(OMIM#601808)等。本綜述根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)18-三體、嵌合18-三體及18號(hào)染色體單親二體(uniparental disomy，UPD)產(chǎn)生機(jī)制、發(fā)生率、常見臨床表型、治療預(yù)后及再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行總結(jié)，以對(duì)18號(hào)染色體產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷及遺傳咨詢提供幫助。

1 18號(hào)染色體三體及嵌合三體

1.1 發(fā)生率及產(chǎn)生機(jī)制 18-三體綜合征也稱愛德華茲綜合征(Edwards syndrome)，是由于18號(hào)染色體多一個(gè)拷貝導(dǎo)致，由愛德華茲于1960年首次報(bào)道[1]。18-三體綜合征活產(chǎn)患病率為1/6000～1/8000，但由于產(chǎn)前診斷后胎兒丟失和終止妊娠的頻率較高，總患病率較高(1/2500～1/2600)?；町a(chǎn)女性患病率高于男性(女性患病人數(shù)÷男性患病人數(shù)×100%=60.4%)[2]，但活產(chǎn)女性的存活率更高[3, 4]。在絨毛染色體異常導(dǎo)致自然流產(chǎn)中的比例約為3.00%～6.00%[5, 6]。

18-三體通常是由親本配子減數(shù)分裂或細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中染色體不分裂導(dǎo)致。18號(hào)染色體不分離大多發(fā)生在卵子生成減數(shù)分裂Ⅱ期(約58.7%)[7]。完全18-三體(約94%)指所有細(xì)胞都含有3條完整的18號(hào)染色體，額外多出的1條染色體多為母源。嵌合18-三體(<5%)指同一個(gè)體存在2種不同的細(xì)胞系，一種細(xì)胞系18號(hào)染色體為2個(gè)拷貝，另一種細(xì)胞系為3個(gè)拷貝。這些細(xì)胞系來(lái)自同一個(gè)受精卵，由于染色體不分離導(dǎo)致不同，表型差異非常大，大多患者存活期相對(duì)較長(zhǎng)。

1.2 臨床特征 完全18-三體通常過(guò)期分娩、胎動(dòng)少、羊水過(guò)多、胎盤小及單一臍動(dòng)脈、出生體重低、肌張力增高、發(fā)育遲緩、嚴(yán)重智力障礙。產(chǎn)前超聲可發(fā)現(xiàn)18-三體綜合征特征性臨床表現(xiàn)為“草莓頭”，特殊握拳姿勢(shì)(第3、4指緊貼手掌，第2、5指壓在其上)，搖椅狀足底、心臟畸形、脈絡(luò)叢囊腫(約1/3)[8]。活產(chǎn)兒三體主要特征性表現(xiàn)包括：胸骨短、鉗狀手和手指弓形紋過(guò)多。此外，18-三體綜合征會(huì)增加腎母細(xì)胞瘤和肝母細(xì)胞瘤風(fēng)險(xiǎn)[8，9]。

嵌合18-三體表型差異非常大，有些表現(xiàn)為完全18-三體綜合征表型，甚至早期死亡，而有些表型完全正常且可以生育，智力水平也可從嚴(yán)重智力缺陷到智力正常甚至超過(guò)平均水平[10]。Tucker等[10]研究已報(bào)道的33例嵌合18-三體綜合征患者臨床表型及嵌合比例發(fā)現(xiàn)，其中21例女性、12例男性，患者出生時(shí)母親平均年齡為35歲(19～45歲)，父親平均年齡為38歲(22～51歲)，外周血18-三體細(xì)胞平均比例為53%(2%～100%)，皮膚成纖維細(xì)胞18-三體細(xì)胞平均比例為29%(0～100%)；嵌合18-三體產(chǎn)前可表現(xiàn)出胎動(dòng)不良(4/8)，患兒臨床表型主要為出生時(shí)身長(zhǎng)/體重/頭圍≤3個(gè)百分位數(shù)(比例分別為7/13、10/19、4/7)，短指(9/16)，高腭穹(10/14)，小頭畸形(9/15)，骨齡延遲(4/7)，復(fù)發(fā)性呼吸道感染(5/10)和中耳炎(5/9)，室間隔缺損(6/13)，第五指彎曲(5/11)，小頜畸形(8/19)，肌張力減退(7/16)，吸吮不良(4/6)，發(fā)育遲緩(16/28)，語(yǔ)言發(fā)育遲緩(7/20)，青春期延遲(4/10)和卵巢功能早衰(3/8)。除此之外還可表現(xiàn)出異常面容(如濃眉、寬鼻梁、蒜頭鼻/短鼻、薄上唇、低位耳、小嘴、高額頭)，牙齒發(fā)育不良，脊柱側(cè)彎，關(guān)節(jié)過(guò)度伸展，色素沉著，腎臟異常，多毛癥等，這些表型頻率比較低；患者智力水平差異也非常大，43.3%患者智力正常或超過(guò)平均水平(13/30)，30%為輕度至中度智力低下(9/30)，26.7%為重度智力低下(8/30)；患者可有正常生育能力，有12例患者年齡超過(guò)20歲，其中7例可生育：4例患者生育過(guò)1個(gè)孩子為完全性18-三體，3例患者共生育5個(gè)孩子。并不是所有嵌合18-三體患者一出生就被診斷，有些是反復(fù)流產(chǎn)或生育過(guò)18-三體嵌合體的孩子才被診斷，其他有些是因?yàn)楸憩F(xiàn)出嚴(yán)重精神發(fā)育遲滯、畸形特征或其他醫(yī)學(xué)并發(fā)癥，提示染色體異常，如心臟缺陷被診斷，這也提示多數(shù)嵌合18-三體患者可長(zhǎng)期存活。

1.3 嵌合比例與表型異常嚴(yán)重程度關(guān)系 Smith等[11]總結(jié)英國(guó)及美國(guó)研究數(shù)據(jù)，提示羊水18-三體細(xì)胞大于50%的病例中75%(6/8)表現(xiàn)異常，而羊水18-三體細(xì)胞小于50%病例中52%(11/21)表現(xiàn)異常。該研究提示隨著羊水三體細(xì)胞比例增加，胎兒表現(xiàn)異常的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加(妊娠結(jié)果正常的羊水三體細(xì)胞小于10%，當(dāng)三體細(xì)胞大于31%則未觀察到正常活產(chǎn)兒)。

嵌合18-三體臨床表型差異非常大，根據(jù)既往文獻(xiàn)病例報(bào)道提示外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中三體細(xì)胞的百分比與個(gè)體的表型及嚴(yán)重程度或智力水平無(wú)相關(guān)關(guān)系；在任何一個(gè)個(gè)體中，外周血白細(xì)胞中三體細(xì)胞的百分比與成纖維細(xì)胞之間無(wú)相關(guān)關(guān)系；嵌合三體細(xì)胞組織分布對(duì)表型及嚴(yán)重程度影響很大，但因無(wú)法獲知大腦、生殖器官及其他重要器官的三體細(xì)胞比例，僅憑嵌合三體比例無(wú)法預(yù)測(cè)產(chǎn)前表型嚴(yán)重程度及預(yù)后[10, 12-14]。

1.4 治療和預(yù)后 目前，18-三體綜合征大多可通過(guò)產(chǎn)前診斷被發(fā)現(xiàn)，90%以上胎兒至少存在一項(xiàng)超聲結(jié)構(gòu)異常[15]。產(chǎn)前診斷后約60%～80%的孕婦選擇終止妊娠[16,17]。18-三體胎兒早產(chǎn)發(fā)生率(35%)及分娩期間死亡率(38.5%)高于一般人群[18]。

目前對(duì)18-三體新生兒有兩種醫(yī)學(xué)態(tài)度：保守姑息性干預(yù)和延長(zhǎng)生命干預(yù)。保守姑息行為以醫(yī)療舒適為基礎(chǔ)(包括姑息手術(shù)的可能性)，通過(guò)干預(yù)兒童的存活率第一年接近13%，5年時(shí)高達(dá)12.3%；延長(zhǎng)生命干預(yù)指包括心臟手術(shù)、心肺復(fù)蘇、插管和機(jī)械通氣連接等在內(nèi)的積極治療，這種干預(yù)顯著提高了存活率：1歲時(shí)接近84%，5歲時(shí)達(dá)到23%[19]。

18-三體患兒預(yù)后差，出生后大多因中樞性呼吸暫停、心力衰竭很快夭折。約50%的18-三體嬰兒生存期大于1周，5%～10%的患兒可活至超過(guò)1歲。由于患兒出生后1年生存率低，且存活兒童存在嚴(yán)重的發(fā)育障礙，目前最常見的醫(yī)療方法是姑息治療，拒絕任何特定治療。當(dāng)18-三體綜合征患者在純舒適護(hù)理下接受治療時(shí)，呼吸暫停和停止治療為主要死亡原因，當(dāng)接受強(qiáng)化治療時(shí)，常見死亡原因會(huì)發(fā)生改變，生存率會(huì)增加，例如在日本5%的18-三體患兒在心臟手術(shù)后能活1年[8,19]。

嵌合18-三體表型差異大，大部分嵌合18-三體患者可長(zhǎng)期存活，表型輕微則預(yù)后相對(duì)較好，青少年或成年女性需提示卵巢早衰風(fēng)險(xiǎn)，確切風(fēng)險(xiǎn)值未知，如選擇生育建議盡早[10, 12]。若表型較重且涉及多系統(tǒng)，需跨學(xué)科評(píng)估。目前對(duì)嵌合18-三體患兒主要還是對(duì)癥和支持治療，包括機(jī)械通氣、氣管切開術(shù)、胃管喂食、先天性心臟病的外科手術(shù)和發(fā)育遲緩的支持治療等[13,14,20]，涉及肝母細(xì)胞瘤可進(jìn)行肝臟移植[21]。少數(shù)患兒在早期夭折，Carter等[22]報(bào)道48例18-三體患者，其中4例為嵌合型，3例在出生后不久夭折(分別是2h、1周及7周)，但缺乏詳細(xì)臨床信息。

1.5 實(shí)驗(yàn)室檢查 對(duì)于18-三體及嵌合三體檢測(cè)，產(chǎn)前可通過(guò)母親年齡、血清學(xué)篩查、無(wú)創(chuàng)非整倍體檢測(cè)及胎兒超聲等進(jìn)行篩查，診斷可使用染色體核型分析G顯帶技術(shù)，中期熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)技術(shù)，也可用染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)檢測(cè)。由于嵌合細(xì)胞組織分布不同，檢測(cè)樣本類型應(yīng)選取不同組織進(jìn)行確認(rèn)。若產(chǎn)前絨毛檢測(cè)到嵌合18-三體，須行羊水或臍血確認(rèn)。

1.6 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及遺傳咨詢意見 對(duì)于生育過(guò)18-三體的父母再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)<1%，加上母親年齡背景可能會(huì)超過(guò)1%。當(dāng)產(chǎn)前或新生兒診斷為18-三體時(shí)，應(yīng)清楚解釋結(jié)果，告知父母為各種可能性做準(zhǔn)備，因?yàn)楦改副仨氉龀鼋K止妊娠或給予復(fù)蘇、手術(shù)及生命支持的實(shí)際決定[8,9]。目前還不清楚嵌合18-三體再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是否更高。由于缺乏可預(yù)測(cè)性，嵌合18-三體遺傳咨詢比較困難，需要做更多額外評(píng)估。懷疑嵌合18-三體兒童，建議考慮做腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、腦超聲心動(dòng)圖、腎臟超聲、皮膚成纖維細(xì)胞染色體分析等[10]。

2 18號(hào)染色體單親二體

在活產(chǎn)兒中發(fā)生率很低，查閱http:∥cs-tl.de/DB/CA/UPD/0-Start.html網(wǎng)站和文獻(xiàn)僅發(fā)現(xiàn)8例UPD(18)相關(guān)的報(bào)道(表1)，且多為節(jié)段性UPD。

2.1 父源性和母源性18號(hào)染色體單親二體及印記基因 無(wú)臨床表現(xiàn)父源性合并母源性報(bào)道 1例，胎兒因父母同時(shí)攜帶18號(hào)染色體臂間倒位inv(18)(p11.2q21.3)，并有一哥哥帶有母親來(lái)源的重排染色體dup(18q)/del(18p)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，胎兒也發(fā)生復(fù)雜染色體重排，除18q21.33到18qter段為母源性UPD外，同時(shí)18pter到18p11.31段為父源性UPD[23]，產(chǎn)前超聲或其他檢查無(wú)異常表現(xiàn)，出生后表型無(wú)異常。無(wú)臨床表現(xiàn)父源性UPD(18)報(bào)道1例因血清學(xué)篩查異常行產(chǎn)前診斷，產(chǎn)前未見異常表型，出生后1年無(wú)異常(http:∥cs-tl.de/DB/CA/UPD/18-UPDp.html)。有父源性UPD(18)相關(guān)臨床表型報(bào)道1例，患者存在覆蓋LOXHD1基因的UPD片段，導(dǎo)致該基因表現(xiàn)出c.3071A>G純合變異，從而出現(xiàn)早發(fā)性雙側(cè)對(duì)稱性重度非綜合征耳聾[24]。有父源性 UPD18相關(guān)性不明確報(bào)道1例，被檢者為3歲兒童，檢出18號(hào)染色體約61.9Mb父源性UPD片段，可見語(yǔ)言發(fā)育遲緩和第四指重疊表現(xiàn)[25]。有未明確父源性或母源性，但有臨床表型UPD(18)報(bào)道1例，患者18q12到18q22.1區(qū)段的UPD覆蓋DSC2基因，導(dǎo)致該基因表現(xiàn)出c.1913_1916delAGAA純合變異，從而出現(xiàn)心律失常性心肌病[26]。

此外，Wang等[27]在流產(chǎn)組織檢出1例嵌合型18號(hào)染色體片段UPD(未注明父母來(lái)源)，同時(shí)伴有Xp21.1缺失和16號(hào)三體。

18號(hào)染色體包含3個(gè)印記基因，其中TCEB3C為母源性表達(dá)，與小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相關(guān)[28]；另預(yù)測(cè)BRUNOL4和FAM59A也可能為印記基因，分別為母源性表達(dá)和父源性表達(dá)(http:∥www.geneimprint.com/site/genes-by-species)。

2.2 UPD(18)與18號(hào)染色體非整倍體和嵌合體 有與母源性 UPD(18)相關(guān)性不明確報(bào)道1例，胎兒為由于雙胎反向動(dòng)脈灌注而行減胎術(shù)后留下個(gè)體，本身為18號(hào)染色體母源性UPD，并檢出低比例限制性胎盤嵌合18-三體，可見胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)。無(wú)其他結(jié)構(gòu)異常(http:∥cs-tl.de/DB/CA/UPD/18-UPDm.html)。

另有1例人工輔助生殖移植胚胎，NIPT檢測(cè)18-三體高風(fēng)險(xiǎn)，羊水染色體核型提示為嵌合18-三體及額外小標(biāo)記染色體(small supernumerary marker chromosomes，sSMC)。(47,XX,+mar[16]/47,XX,+18[2])，SNP array結(jié)果顯示母源性UPD(18)，遺傳咨詢后終止妊娠，胎兒引出時(shí)未見異常，胎盤為18-三體[29]。提示產(chǎn)前檢測(cè)不一致是由于不完全18-三體自救導(dǎo)致非典型限制性胎盤嵌合體(confined placental mosaicism，CPM)及sSMC。

2.3 UPD(18)導(dǎo)致疾病的臨床特征 由于病例較少，目前無(wú)法得出UPD(18)與臨床表型相關(guān)性的結(jié)論，需積累更多數(shù)據(jù)。

2.4 治療與預(yù)后 暫無(wú)相關(guān)報(bào)道。

2.5 實(shí)驗(yàn)室檢查 對(duì)UPD(18)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，可使用含SNP探針的CMA、QF-PCR或NGS測(cè)序技術(shù)。

3 小結(jié)

18-三體綜合征為繼21-三體之后第二常見的常染色體三體綜合征，與孕婦高齡有關(guān)，另外遺傳因素、藥物因素、理化因素及感染因素等均可導(dǎo)致染色體畸變。由于患兒預(yù)后差，大多出生后不久夭折，建議對(duì)孕婦進(jìn)行孕期超聲檢查結(jié)合母體血清生化指標(biāo)篩查。產(chǎn)前篩查陽(yáng)性建議行產(chǎn)前診斷，核型異常者應(yīng)清楚解釋結(jié)果，告知父母為各種可能性做準(zhǔn)備。部分18-三體患兒出生后進(jìn)行積極醫(yī)療干預(yù)，可能延長(zhǎng)患兒生命，嵌合18-三體患兒可無(wú)異常表現(xiàn)，因此18-三體是否為致死性綜合征，可能需要更復(fù)雜及深入的討論。目前UPD(18)報(bào)道較少，尚需積累更多數(shù)據(jù)，為產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。