郭婧 徐曉園 滿丹丹

(1.中山大學附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080；2.汕頭大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院，廣東汕頭 515041；3.湘潭市婦幼保健院，湖南 湘潭 411104)

10號染色體是中等大小的亞中著絲粒染色體。10號染色體包含超過1.33億個堿基對，約700～800個蛋白質編碼基因，占細胞總DNA的4%～4.5%[1,2]。由于10號染色體三體、嵌合型10號染色體三體及10號染色體單親二體都較為罕見，在國內外文獻中報道較少，因此給產前診斷和遺傳咨詢帶來了一定困難。本文主要對10號染色體三體、嵌合型10號染色體三體、10號染色體單親二體的臨床特征、發(fā)生率、診斷、發(fā)生機制、治療與預后以及再發(fā)風險等進行綜述，從而為產前診斷及遺傳咨詢提供指導和幫助。

1 10號染色體三體及嵌合體

1.1 臨床特征 迄今為止，文獻共記錄3例完全型10號染色體三體產前案例，均未能活產，最常見的超聲特征包括胎兒頸項透明層厚度(nuchal translucency，NT)增厚、小頜畸形、腎缺如、顏面部異常、肢體畸形、心血管異常以及孕早期嚴重的胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)[3-5]。其中，NT增厚是孕早期10號染色體三體的典型癥狀。

在產前案例中，嵌合型10號染色體三體胎兒的妊娠結局與嵌合類型有關。嵌合型10號染色體三體通常出現(xiàn)在絨毛培養(yǎng)中，與其他異常染色體核型比較，絨毛培養(yǎng)中嵌合型10號染色體三體發(fā)生率極低，大部分屬于胎盤局限性嵌合(confined placental mosaicism，CPM)。在一個大型的絨毛嵌合體胎兒結局研究中，6例絨毛膜滋養(yǎng)層細胞核型結果為10號染色體三體嵌合，但最終證實其中5例屬于胎盤局限性嵌合2型(CPM typeⅡ)，1例為胎盤局限性嵌合3型(CPM typeⅢ)[6]。當胎盤及胎兒細胞或組織均檢測出嵌合型10號染色體三體時，通常會出現(xiàn)不良妊娠結局。Knoblauch等[7]報道1例胎盤及胎兒核型均為嵌合型10號染色體三體病例，11～13周時B超顯示胎兒頸部多房性水囊瘤及胎兒水腫，孕婦于孕15周終止妊娠，尸檢結果顯示，該胎兒生長受限，僅相當于孕11～12周胎兒大小，其他異常包括頸部巨大囊腺瘤、全身水腫、嚴重的小頜及后頜畸形、鼻子和前額突出、低耳位、軀干細長、肝臟發(fā)育不全和胎盤功能減退。

此外，文獻共報道7例10號染色體三體嵌合體活產兒，包含一對活產的核型為10號染色體三體/單體X的雙非整倍體嵌合女性雙胞胎[8]。10號染色體三體嵌合體活產兒的典型臨床癥狀有：喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育遲緩、發(fā)育不良、瞼裂、低位耳、高腭穹、頜后縮、軀干細長、明顯的足底/手掌溝、心臟異常、腎性疾病，通常在新生兒期或嬰兒期死亡[8-13]。個別患兒還伴有神經(jīng)系統(tǒng)異常，Gao等[10]在2018年報道了1例14個月的10號染色體三體嵌合女嬰，熒光原位雜交(fluorescent in situ hybridization，F(xiàn)ISH)結果顯示其外周血中有42%的中期細胞染色體核型為47,XX,+10，患兒除表現(xiàn)出部分上述典型特征外，還患有DandyWalker綜合征。

除此之外，10號染色體三體也是在白血病細胞和腫瘤標本中可被觀察到的異常染色體核型之一。

1.2 發(fā)生率 10號染色體完全三體是一種罕見的致死性染色體異常，大部分情況下將導致胚胎停育或自發(fā)流產，但10號染色體三體在孕早期自然流產原因中占比較低。Jackson-Cook等[14]統(tǒng)計，10號染色體三體在孕早期自然流產原因中占比為1.9%。流產物中10號染色體三體合并其他染色體異常的情況也時有發(fā)生。王珺等[15]統(tǒng)計了1317例早期流產絨毛檢測結果后發(fā)現(xiàn)，10號染色體三體在孕早期自然流產原因中占比率約為3.79%，10號染色體三體合并其他染色體異常在孕早期自然流產原因中占比率約為1.51%。本文作者單位湘潭市婦幼保健院產前診斷中心實驗室數(shù)據(jù)顯示，75例早期流產物的檢測結果中，僅檢出1例10號染色體三體，占孕早期自然流產原因的1.33%。由于10號染色體三體嵌合在產前以及活產兒中均較為少見，目前未有文獻對其在產前和新生兒中的發(fā)病率進行報道。

在急性髓系白血病中，10號染色體三體發(fā)生率為0.2%～0.5%[16]，而在急性淋巴母細胞白血病或其他癌癥中則很少觀察到10號染色體三體異常[17-19]。

1.3 發(fā)生機制 10號染色體完全三體通常由減數(shù)分裂形成配子過程中發(fā)生染色體分離錯誤導致。

10號染色體三體嵌合的機制主要是有絲分裂過程中姐妹染色單體的不分離，由此產生包含兩種或兩種以上不同核型細胞系的個體。根據(jù)有絲分裂錯誤發(fā)生的時期，可將嵌合分為兩類。第一類是完全嵌合，由于分裂錯誤發(fā)生時期較早，導致胎兒和胎盤均存在嵌合細胞系；第二類是局限性嵌合，因分裂錯誤發(fā)生時期較晚，嵌合細胞系僅存在于胎盤或胎兒的部分或者全部細胞[20]。此外，非整倍體合子后的三體自救也是10號染色體三體嵌合形成的機制之一。Hahnemann等[11]曾記載1例10號染色體三體嵌合案例，患兒皮膚、跟腱、心包等組織染色體核型為不同比例的47,XY,+10/46,XY，外周血染色體核型為46,XY，經(jīng)微衛(wèi)星多態(tài)性標記連鎖分析，三體是由母源減數(shù)分裂錯誤導致，二倍體為母源單親異二體，這表明該嵌合體的形成與三體自救有關。

1.4 治療與預后 10號染色體完全三體是致死性的，文獻所記錄的持續(xù)妊娠時間最長的10號染色體完全三體胎兒于孕35+4周時早產，胎兒宮內死亡后娩出，體重僅1020g[5]。

在產前案例中，當在絨毛膜滋養(yǎng)層細胞中檢測到10號染色體三體嵌合現(xiàn)象時，應進行羊膜腔穿刺或臍血穿刺進一步確認嵌合是否涉及胎兒本身或僅局限于胎盤，并排除單親二體致病的可能，結合以上檢測結果以及超聲對胎兒預后進行綜合評估。如果10號染色體三體嵌合僅限于胎盤，胎兒仍有正?；町a的可能；如果10號染色體三體嵌合涉及胎兒本身，對其預后的判斷較困難，需由醫(yī)生結合遺傳學檢測結果和胎兒超聲情況進行綜合評估，并充分交待病情。

嵌合型10號染色體三體活產兒的預后較差，胎兒大多在宮內就表現(xiàn)為生長受限、低體重，結局通常為胎死宮內或出生后早夭。目前尚無標準的嵌合型10號染色體三體治療方案，應遵循對癥治療的原則進行相應癥狀的治療。

1.5 再發(fā)風險與遺傳咨詢 10號染色體三體以及嵌合型10號染色體三體多為新發(fā)變異，再發(fā)風險較低，但仍建議生育過患兒的夫妻進行核型檢測以排除其染色體結構異常的情況。雖然發(fā)生率較低，但10號染色體三體和10號染色體三體嵌合體可導致發(fā)育遲緩、多發(fā)畸形、特殊面容、嬰兒或新生兒早期死亡等嚴重后果，因此，如產前超聲篩查發(fā)現(xiàn)胎兒多發(fā)畸形，發(fā)育遲緩、頸部水囊瘤、胎兒水腫、頸項透明層增厚等異常，應懷疑是否有染色體三體的可能，并進行產前診斷。當早期絨毛膜滋養(yǎng)層細胞檢測結果為10號染色體三體嵌合時，臨床醫(yī)生應告知孕婦10號染色體三體嵌合并不一定意味著胎兒異常，孕婦需配合進行羊膜腔穿刺或臍血穿刺，進一步確認嵌合類型是否為胎盤局限性嵌合，并排除單親二體致病的可能，結合以上檢測結果以及超聲檢查結果對胎兒進行綜合評估，并定期隨訪。

2 10號單親二體

2.1 臨床特征 目前，單親二倍體數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站(http:∥upd-tl.com/)僅收錄1例無明顯異常臨床表型的10號染色體單親二體病例。這一病例中，胎兒最初的絨毛膜絨毛采樣直接制備結果為10號染色體三體嵌合，羊水細胞以及絨毛細胞培養(yǎng)結果為46,XN，最終活產一正常大小的男嬰，其臍帶血的微衛(wèi)星多態(tài)性標記連鎖分析結果顯示10號染色體為母源單親異二體，隨訪至8個月時，該新生兒的運動、社交以及語言發(fā)育與同齡人一致[21]。這一案例印證了10號染色體母源單親二體可能不會對宮內生長發(fā)育產生重要的印記效應。

Schlegel 等[22]報告了1例母源單親二體合并10號短臂部分三體(p12.31-q11.1)案例，妊娠終止后的胎兒尸檢結果顯示心臟、肝臟、腎臟和腎上腺發(fā)育不全，筆者認為這些異常表型歸因于10號染色體部分三體。

Al-Jasmi等[23]報道1例母源10號染色體單親二體導致PRF1基因純合突變個體，繼而引起吞噬性淋巴組織細胞增多癥；Nogueira等[24]報道1例母源10號染色體單親二體導致TWNK基因純合突變個體，引起線粒體DNA耗竭綜合征。在以上2個案例中，患兒除表現(xiàn)出基因對應的疾病癥狀外，生長發(fā)育基本正常。但2016年Li等[25]報道1例母源10號染色體單親二體案例，先證者表現(xiàn)出雙側耳聾、雙眼失明、生長發(fā)育遲緩和白斑等多系統(tǒng)異常，全外顯子組測序檢測到11個候選基因具有純合變異，其中HPS1基因純合變異可解釋該患者的眼部和皮膚癥狀，NR2E3基因純合變異可能加劇了她的眼部癥狀，MOY1A基因可能與耳聾相關，而其他候選基因的功能仍有待探索。

2.2 發(fā)生率 目前尚未有文獻對10號單親二體在產前和新生兒中的發(fā)病率進行報道。

2.3 發(fā)生機制 10號染色體的產生機制與減數(shù)分裂或受精后早期的有絲分裂錯誤產生的單體復制、配子互補、三體自救等相關[26]。10號染色體單親二體主要致病機制是由于其單親同二體導致的常染色體隱性遺傳基因純合突變[27]。

目前，尚不清楚10號染色體上是否包含明確的印記區(qū)域，而且印記基因數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站Geneimprint(http:∥www.geneimprint.com/site/genes-by-species)僅收錄1個已明確的印記基因：INPP5F基因。INPP5F基因為父源印記基因，目前暫未有該基因甲基化異常導致疾病的報道。

2.4 治療與預后 10號染色體單親二體導致的疾病大部分為常染色體隱性遺傳疾病，其預后與導致疾病的基因有關，應遵循對癥治療的原則進行相應疾病的治療。

2.5 再發(fā)風險與遺傳咨詢 10號染色體單親二倍體多為散發(fā)，先證者同胞的再發(fā)風險極低。

活產兒中單親二體的發(fā)生概率約為1/2000[28]。如果胎兒遺傳檢測結果為10號染色體單親二體，首先需要通過家系連鎖分析明確單親二體的父母來源。明確單親二體的來源之后，建議對父母及胎兒進行家系全外顯子組或全基因組測序，檢測胎兒是否在10號染色體單親二體區(qū)域攜帶常染色體隱性遺傳基因純合突變，并結合超聲等檢查對胎兒發(fā)育進行系統(tǒng)評估。

3 小結

10號染色體三體異常的發(fā)生概率極低。完全型10號染色體三為致死性異常，主要特征為胎兒NT增厚、多發(fā)畸形以及孕早期嚴重的FGR。10號三體嵌合也較為少見，10號三體嵌合體胎兒的產前結局需結合嵌合類型、發(fā)生部位、嵌合比例以及超聲結果等進行綜合評估，產后的嵌合型10號三體患兒預后不佳。對于10號染色體單親二體個體，需提示其因常染色體隱性遺傳基因純合突變導致疾病的風險增加。目前關于10號染色體三體、嵌合以及單親二體的數(shù)據(jù)還非常缺乏。檢測技術的進步、妊娠和產后隨訪的日益完善以及相關數(shù)據(jù)庫的開放共享，有望提供關于10號染色體三體、嵌合以及單親二體結局更為詳實的信息。