吳開杰 介評

((西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061))

肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)患者的治療標(biāo)準(zhǔn)是基于順鉑的新輔助化療(neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy，NAC)+根治性膀胱全切術(shù)(radical cystectomy，RC)。隨著新藥和聯(lián)合方案的探索，新輔助治療的療效也在不斷提高。遴選部分合適的病理完全緩解(complete response，CR)的患者避免膀胱全切、改為保膀胱治療顯得非常有意義。最近研究表明攜帶DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response，DDR)通路突變的膀胱尿路上皮癌與NAC的病理反應(yīng)和患者預(yù)后相關(guān)。但是目前可用的NAC后臨床再分期和腫瘤組織的DNA測序是否具有預(yù)測RC最終病理分期的能力尚不明確。對此，近期發(fā)表于2021年Eur Urol雜志上的文章[BECKER REN，MEYER AR，BRANT A，et al.Clinical restaging and tumor sequencing are inaccurate indicators of response to neoadjuvant chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer.Eur Urol,2021,79(3):364-371.]就這一問題進(jìn)行了研究。

1 研究方法與結(jié)果

1.1 研究人群及方法回顧性分析了2003至2016年期間接受NAC和RC的MIBC患者。其中144例患者在NAC后接受了膀胱鏡檢查和經(jīng)尿道切除術(shù)(transurethral resection，TUR)再分期，另有204例未接受TUR作為對照。對于部分NAC前有腫瘤標(biāo)本的患者進(jìn)行測序。統(tǒng)計(jì)分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。

1.2 基線特征在RC之前接受了再分期TUR和未接受TUR的患者兩組在年齡、性別、種族、化療方案、吸煙狀況、是否存在原位癌(carcinoma in situ，CIS)、RC的病理分期、總生存期等方面沒有差異。從NAC開始到RC的中位時(shí)間為147 d。根據(jù)再分期TUR(>rT2)中殘留的MIBC預(yù)測RC(>ypT2)時(shí)殘留MIBC的敏感性和特異性分別為27%和95%。本研究NAC后總體ypT0率為23%，大大低于具有里程碑意義的SWOG 8710試驗(yàn)的38%。

1.3 NAC后臨床再分期與最終病理分期的比較在144例再分期TUR標(biāo)本中，53例無腫瘤殘留(rT0)，然而只有25例(47%)最終的RC病理結(jié)果為ypT0。另外44例(39%)NAC后TUR存在非肌層浸潤性疾病(ypT2)。在88例白光膀胱鏡未見殘留病變的患者中21例接受TUR，17例(81%)TUR病理陰性(rT0)的患者中7例發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤?？偟膩碚f，32%的患者分期被低估。

1.4 腫瘤測序與NAC反應(yīng)的關(guān)系對49例患者NAC前腫瘤組織進(jìn)行了測序，其中32例檢測出至少一個(gè)感興趣的突變。在使用“RETAIN”(包含ATM、RB1、ERCC2和FANCC)和“Alliance”(包含ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、ERCC2和FANCC)基因組合時(shí)，分別有22/49(45%)或26/49(53%)的患者檢測到突變。統(tǒng)計(jì)分析顯示，22例RETAIN(+)患者中有4例(18%)分期被低估，與27例RETAIN(-)患者中有5例(19%)無顯著差異。26例Alliance(+)患者中有5例(19%)分期被低估，這一比率與Alliance(-)23例患者中有4例(17%)無顯著差異。因此，NAC前腫瘤組織基于DDR基因的測序不能直接預(yù)測最終的RC病理。

1.5 行腫瘤基因測序49例突變患者與未突變患者的總生存期比較在無論以RETAIN或Alliance突變的隊(duì)列中，腫瘤突變狀態(tài)和總生存期之間沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。

2 結(jié) 論

本研究NAC后總體ypT0率為23%，低于臨床試驗(yàn)證據(jù)所得到的的結(jié)果；并且NAC后TUR臨床再分期和基因檢測評估RC時(shí)病理殘留疾病準(zhǔn)確性的能力不足，在進(jìn)行后再分期時(shí)必須謹(jǐn)慎。

點(diǎn)評：NAC后選擇合適的CR的MIBC患者行保膀胱治療是當(dāng)前的熱點(diǎn)，但仍缺乏準(zhǔn)確預(yù)測NAC反應(yīng)性的工具。本研究結(jié)果表明包括TUR在內(nèi)的NAC后臨床再分期的診斷準(zhǔn)確性較差，而NAC前腫瘤組織的測序也不能直接預(yù)測最終的RC病理。未來包括影像學(xué)、血清、尿液和組織腫瘤標(biāo)記物，以及基因表達(dá)譜和分子分型值得進(jìn)一步研究。此外，對于不同的新輔助治療方案(例如免疫治療)，也可能需要其獨(dú)特的再分期方法。