腸道菌群與亞健康狀態(tài)關(guān)系的研究進展

2021-11-30 03:26:44張星星何璇昱楊秋玉蔡文文白楊阮偉清

現(xiàn)代消化及介入診療 2021年2期

張星星,何璇昱,楊秋玉,蔡文文,白楊,阮偉清

【提要】亞健康狀態(tài)是從健康到疾病的過渡狀態(tài)，處于亞健康狀態(tài)者多伴有消化道癥狀，在此過程中，很可能是腸道內(nèi)某些特殊菌群的異常變化促使疾病的發(fā)生。近年來，國內(nèi)外已有開展關(guān)于亞健康狀態(tài)與腸道菌群關(guān)聯(lián)的研究。本文從腸道菌群與亞健康狀態(tài)的機制、消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在改善亞健康狀態(tài)中的運用等方面進行綜述，總結(jié)近年來的研究進展及熱點，為亞健康狀態(tài)的菌群治療、靶點研究奠定基礎(chǔ)。

亞健康狀態(tài)(sub-health status，SHS)是指人體處于健康和疾病之間的一種狀態(tài)，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且缺乏特異性，可影響生理、心理、社會交往方面。機體雖無明確疾病，卻呈現(xiàn)活力降低、適應(yīng)力不同程度減退，直接影響睡眠質(zhì)量，加重身心疲勞，影響工作能力和生存質(zhì)量[1]。若機體長時間處于亞健康狀態(tài)，則可發(fā)展為亞臨床狀態(tài)，進而發(fā)展為疾病狀態(tài)，如極易導(dǎo)致精神心理疾患，嚴重時影響壽命。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展、生活環(huán)境的變化以及生活節(jié)奏的不斷加快，越來越多的人暴露在亞健康狀態(tài)中[2]。WHO的一項預(yù)測性調(diào)查顯示全球亞健康比例已達75%，健康者只有5%[3]。調(diào)查顯示我國約80%的成年人處于亞健康狀態(tài)[4]，其中20～45歲中青年的亞健康狀況較嚴峻[5]。目前，亞健康狀態(tài)是一個不可忽視的潛在的健康威脅，亟需重視和及時干預(yù)。

腸道菌群(gut microbiome，GM)及其代謝產(chǎn)物在維持人體健康穩(wěn)態(tài)中起至關(guān)重要的作用[6]。近年來，人們逐漸把GM研究的焦點轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)人類的精神心理健康與GM關(guān)系密切[7]。亞健康狀態(tài)是一種心身相關(guān)的機體失衡狀態(tài)，心理因素在亞健康狀態(tài)的成因及發(fā)展、轉(zhuǎn)化過程中處于核心位置[8]。目前，國內(nèi)外已有針對亞健康狀態(tài)與GM的相關(guān)研究[9, 10]。本文綜述GM與亞健康狀態(tài)的關(guān)聯(lián)與最新進展，尋找關(guān)鍵菌群，及早對亞健康狀態(tài)發(fā)出預(yù)警，為亞健康狀態(tài)的菌群治療奠定基礎(chǔ)。

1 亞健康狀態(tài)

20世紀(jì)80年代，Berkman首次提出機體存在一種介于健康狀態(tài)和疾病狀態(tài)之間的中間狀態(tài)，WHO稱之為第三狀態(tài)[11]。在1995年北京“首屆亞健康學(xué)術(shù)研討會”上正式確定了亞健康這一名稱及概念[12]。2009年，《亞健康中醫(yī)臨床指南》[1]規(guī)范亞健康的定義為：人體處于健康和疾病之間的一種狀態(tài)。處于亞健康狀態(tài)者，不能達到健康的標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)為一定時間內(nèi)的活力降低、功能和適應(yīng)能力減退的癥狀，但不符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有關(guān)疾病的臨床或亞臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。在國外的研究中，與我國研究者所稱的“亞健康”概念相對應(yīng)的是“慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome，CFS)”，許軍、羅仁等人認為應(yīng)把慢性疲勞綜合征歸為亞健康狀態(tài)中的一種亞型[13]。

亞健康狀態(tài)的具體表現(xiàn)是多種多樣的，主要分為軀體性亞健康狀態(tài)、心理性亞健康狀態(tài)、人際交往性亞健康狀態(tài)三種亞型[14]。軀體性亞健康狀態(tài)可表現(xiàn)為疲乏無力、肌肉及關(guān)節(jié)酸痛、頭昏頭痛、心悸胸悶、睡眠紊亂、性功能減退、怕冷怕熱、易于感冒、眼部干澀等，此外，許多處于亞健康者伴有食欲不振、腹部不適、便溏便秘；心理性亞健康狀態(tài)可表現(xiàn)為情緒低落、心煩意亂、焦躁不安、急躁易怒、恐懼膽怯、記憶力下降、注意力不能集中、精力不足、反應(yīng)遲鈍等；人際交往性亞健康狀態(tài)可表現(xiàn)為不能較好地承擔(dān)相應(yīng)的社會角色，工作、學(xué)習(xí)困難，不能正常地處理好人際、家庭關(guān)系，難以進行正常的社會交往等[15]。

2 GM與亞健康狀態(tài)

2.1 亞健康狀態(tài)人群的GM

亞健康人群的GM與健康人群的菌群相比有明顯差異，不僅反應(yīng)在菌群的種類不同，而且同類菌群的數(shù)量也相差甚遠。Sheedy[16]基于細胞培養(yǎng)的技術(shù)，研究了CFS組與健康對照組的糞便微生物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CFS人群腸道中的革蘭氏陽性需氧菌明顯占優(yōu)勢，尤其腸球菌和鏈球菌明顯增加。腸球菌(Enterococcus)和鏈球菌(Streptococcus)的主要代謝產(chǎn)物是乳酸和少量的乙酸，已有報道顯示D-乳酸的升高與認知功能障礙和神經(jīng)功能缺損相關(guān)[17]，證明了CFS人群的頭痛、虛弱、認知功能障礙、疲勞、疼痛、嗜睡等癥狀可能與乳酸的增高有關(guān)。但這與通過H-NMR代謝組學(xué)測定的血乳酸減少的報道形成對比，Cortes[18]認為這是由于乳酸性酸中毒僅影響CFS的一個亞型。Fremont等[19]人使用高通量16S rRNA基因測序，研究來自比利時和挪威的CFS組和健康對照組GM的差異，發(fā)現(xiàn)不同國家各人群的GM組成不同，且CFS組的類桿菌屬(Bacteroides)均減少。Shukla[20]提出CFS人群的GM與健康對照者不同，是由于細菌從腸道向全身循環(huán)的轉(zhuǎn)運增加所致。為了驗證這一假設(shè)，他們分別收集了CFS組和對照組的極量運動前、運動后15 min、48 h、72 h的癥狀報告、血液和糞便標(biāo)本。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CFS人群主要菌群的相對豐度增加更顯著，血液中細菌清除時間延長。Giloteaux等[21]人基于16S rRNA基因測序技術(shù)，對CSF組和健康對照組的GM及其代謝物進行分析，并檢測了血液中的炎癥標(biāo)志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CFS組的GM多樣性減少，主要是硬壁菌門的相對豐度和多樣性的減少。研究還發(fā)現(xiàn)促炎性菌屬的增加，抗炎性菌屬的減少，尤其是糞腸桿菌(Faecalibacterium)，血液中的血清脂肪酶(LPS)、血清脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)、可溶性CD14(sCD14)水平升高。這一研究提示了CFS人群的胃腸道是促炎環(huán)境，這種環(huán)境可能會損壞腸上皮，從而增加微生物轉(zhuǎn)運并觸發(fā)免疫反應(yīng)。

2.2 GM引起亞健康狀態(tài)的機制

近年來，研究表明GM參與腦腸軸(brain-gut axis，BGA)，在維持宿主心理健康、調(diào)控大腦功能及行為中發(fā)揮著重要作用。目前認為腦腸軸是一個雙向應(yīng)答系統(tǒng)，涉及內(nèi)分泌，免疫和神經(jīng)等多個系統(tǒng)的相互作用[22]。Sotzny等[23]人認為導(dǎo)致亞健康狀態(tài)的主要原因正是免疫系統(tǒng)失調(diào)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和代謝的紊亂。

2.2.1 免疫系統(tǒng)

腸道作為內(nèi)外物質(zhì)交換的重要場所，具有豐富的免疫系統(tǒng)，大量的免疫細胞分布于腸道固有層[24]。腸道微生物可與腸黏膜細胞相互作用,誘導(dǎo)釋放促炎和抗炎細胞因子,當(dāng)促炎細胞因子明顯多于抗炎細胞因子時,促炎細胞因子經(jīng)過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并直接誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[25]。腸道微生物還可將色氨酸代謝為色氨酸分解物,色氨酸分解物通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細胞分化,使細胞因子平衡向抗炎方向傾斜,從而促進免疫穩(wěn)態(tài)[26]。

CFS通常以慢性低度炎癥為特征，疲勞的嚴重程度與炎性疾病的活動相關(guān)，這與CFS的免疫學(xué)模型一致。早在2003年，Logan等[27]人就提出雙歧桿菌水平低和小腸細菌過度生長可導(dǎo)致CFS人群的免疫功能異常。近年來，越來越多的文獻提示CFS人群免疫功能障礙，如，傳染性單核細胞增多癥已被證明是CFS的危險因素[28]，以及該人群促炎細胞因子(脂多糖和肽聚糖)的升高，T淋巴細胞活化標(biāo)記物(CD26和CD38)增加和自然殺傷細胞功能的下降[29]，這證明了免疫系統(tǒng)可能參與其中。

2.2.2 神經(jīng)系統(tǒng)

腸道與腦進行溝通的神經(jīng)途徑包括迷走神經(jīng)、神經(jīng)遞質(zhì)等，腸腦軸之間的雙向通訊主要是通過迷走神經(jīng)進行的[30]，迷走神經(jīng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)形成突觸連接，構(gòu)成“腸道菌群—腸神經(jīng)—迷走神經(jīng)—腦”的信息傳遞通路，將GM失調(diào)的信息傳遞到大腦，引起機體的焦慮和抑郁等慢性應(yīng)激情緒[31]。迷走神經(jīng)是植物神經(jīng)系統(tǒng)中最長的神經(jīng)，對參與呼吸的肺、心臟等器官具有副交感控制，副交感神經(jīng)長期緊張便會出現(xiàn)頭暈?zāi)垦?、疲勞等癥狀[32]。

Gur[33]證明了CFS人群的自主交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，包括血管舒縮功能和胃腸道功能障礙，以及對疼痛和感覺刺激的敏感性增加。Wyller[34]發(fā)現(xiàn)CFS人群疲勞癥狀相關(guān)的改變與副交感神經(jīng)活動減少和交感活動增加有關(guān)，Sanae Fukuda等[35]報道，癥狀的嚴重程度取決于交感神經(jīng)過度活躍程度，這是通過表現(xiàn)狀態(tài)測試來評估的。此外，GM還產(chǎn)生γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)，這些神經(jīng)遞質(zhì)除調(diào)節(jié)腸道活動外，γ-氨基丁酸作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)還經(jīng)迷走神經(jīng)上行作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)機體大腦的學(xué)習(xí)記憶功能[36]。一項小樣本研究確定了在CFS人群中特征明顯的膽堿能受體SNP(mAChM3R)，與自然殺傷細胞的改變一致[18]。

2.2.3 內(nèi)分泌系統(tǒng)

下丘腦—垂體—腎上腺軸(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)是內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的重要組成部分，通過心理和生理壓力激活釋放皮質(zhì)醇，調(diào)控腸道免疫細胞的活動和細胞因子的釋放，從而影響腸道的滲透性和屏障功能，改變GM的結(jié)構(gòu)。相反，GM也能夠調(diào)節(jié)HPA軸的活動，影響應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的神經(jīng)回路和行為。Weerth[37]證明了腸道微生物群與HPA軸平行發(fā)展。

HPA失調(diào)，特別是皮質(zhì)醇缺乏，可能會降低HPA激素抑制免疫系統(tǒng)的能力，使人衰弱而變得疲勞、虛弱和腹痛[38]，從而造成CFS的發(fā)生、發(fā)展。皮質(zhì)醇水平降低的根本原因可能是由于晝夜變化減弱以及HPA響應(yīng)度降低。Tak[39]的研究顯示，CFS人群的皮質(zhì)醇水平降低，且女性比男性更明顯，這與亞健康人群中女性居多的特點一致。

2.2.4 代謝產(chǎn)物

除了GM構(gòu)成的不同，還發(fā)現(xiàn)GM代謝產(chǎn)物的巨大差異，主要指短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)。丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽是腸道中主要的三種SCFA，能夠降解多糖，促進腸道蠕動和保持上皮屏障的完整性，也會影響免疫和炎癥反應(yīng)[40]。但SCFA，尤其是丙酸的累積，也可通過作用于神經(jīng)膠質(zhì)細胞而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成認知障礙。與健康對照組相比，CFS組的SCFA總量增加，可能與類桿菌減少，梭狀芽孢桿菌增多有關(guān)。已知梭狀芽孢桿菌能從乳酸和氨基酸中生成丁酸鹽，這一過程可能是由于較高的pH值、腸道轉(zhuǎn)運減少或微生物群落中細菌種類的變化而發(fā)生的[41]。

2.3 消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在改善亞健康狀態(tài)中的運用

近年來，隨著GM通過腦腸軸影響神經(jīng)精神疾病研究的進展，益生菌也成為恢復(fù)亞健康狀態(tài)人群原有GM的潛在干預(yù)措施。Rao等[42]人將39名CFS者隨機分配到試驗組或安慰劑組，試驗組連續(xù)兩個月每日服用兩次干酪乳桿菌代田株(LactobacilluscaseistrainShirota)，兩組在干預(yù)前后提供大便樣本，并完成貝克抑郁和貝克焦慮量表。結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組腸道乳酸菌和雙歧桿菌的數(shù)量均顯著增加，焦慮癥狀也明顯減少。這可能與雙歧桿菌可以提高血漿中色氨酸的水平，并改變與抑郁癥和焦慮癥相關(guān)的大腦區(qū)域中血清素和多巴胺的代謝有關(guān)。在另一項研究中，服用益生菌菌株(副干酪乳桿菌F19、嗜酸乳桿菌NCFB 1748和乳雙歧桿菌Bb12)可顯著改善神經(jīng)認知功能，但未改善疲勞和身體活動分數(shù)[43]。Groeger等[44]人給CFS人群口服6～8周嬰兒雙歧桿菌35624，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，試驗組血漿C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α水平降低，該結(jié)果證明了這種微生物在胃腸道條件下具有降低全身炎癥生物標(biāo)志物的能力，也間接證明了人體內(nèi)GM的免疫調(diào)節(jié)作用不僅影響?zhàn)つっ庖呦到y(tǒng)，還擴展到了全身免疫系統(tǒng)。筆者認為，選擇合適種類、適宜劑量的益生菌可以改善一定的癥狀，但單獨使用益生菌并不能恢復(fù)亞健康人群的健康狀態(tài)。