周田田,黃萍,鄒圣強(qiáng)
(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 急診科,江蘇 南京210008;2.江蘇大學(xué)附屬鎮(zhèn)江三院 重癥醫(yī)學(xué)科,江蘇 鎮(zhèn)江212005)
急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)是我國最常見的卒中類型,約占80%~87%[1],在卒中排行榜里高居榜首,具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率及高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。研究表明,急性缺血性腦卒中患者發(fā)病1 年病死率為14.4%~15.4%, 致殘疾率為33.4%~33.8%[2]。采用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA)靜脈溶栓被證實(shí)是改善急性缺血性腦卒中結(jié)局最有效的藥物治療手段[3-4]。 2019 年,美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會(American Heart Association/American Stroke Association, AHA/ASA)更新發(fā)布的急性缺血性腦卒中早期管理指南中推薦[5],對于有靜脈阿替普酶溶栓適應(yīng)證的患者,治療的收益與時(shí)間相關(guān),治療越早開始越好。 但研究顯示,溶栓后出血在急性缺血性腦卒中中很常見,急性缺血性腦卒中患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率約為10%~65%, 發(fā)生溶栓后出血的患者臨床預(yù)后差,致殘率可達(dá)90.0%,病死率為50.0%~80.0%[6]。 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型作為評估和篩查溶栓后出血轉(zhuǎn)化高風(fēng)險(xiǎn)人群的工具,可為臨床醫(yī)護(hù)人員實(shí)施溶栓治療提供借鑒。本研究旨在對急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)、歸納,以期為臨床靜脈溶栓提供指導(dǎo)。
1.1 缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測評分模型(Ischemic Stroke Predictive Risk Score,iScore)
1.1.1 源模型 該模型是2011 年加拿大Saposnik團(tuán)隊(duì)研發(fā)的用于預(yù)測急性缺血性腦卒中患者短期和長期死亡風(fēng)險(xiǎn)以及臨床結(jié)果的預(yù)測模型[7-8]。 模型包含年齡、性別、卒中嚴(yán)重程度和亞型、入院時(shí)的血糖水平以及房顫、心肌梗死、心力衰竭的病史、癌癥、腎臟疾病的透析和卒中前的依賴性。
1.1.2 發(fā)展與應(yīng)用 2013 年,Saposnik 等[9]將iScore應(yīng)用于美國國家神經(jīng)疾病研究所和卒中rt-PA 卒中試驗(yàn)的參與者, 以評估其溶栓后臨床反應(yīng)和出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的能力。該研究共納入507 例患者,將其按先后順序分為iScore <200 組和≥200 組, 多因素Logistic 回歸分析顯示,≥200 組患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=3.06,95%CI 為1.77~5.27;Advantage ratio=0.89)。2014 年,Park 等[10]在韓國急性缺血性卒中患者中對該模型進(jìn)行了驗(yàn)證,研究發(fā)現(xiàn),在iScore 高危評分組中,發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的患者人數(shù)更多,該模型具有一定的臨床實(shí)用性。
1.1.3 特點(diǎn)與用途 該模型的各變量可在醫(yī)院就診后的數(shù)小時(shí)內(nèi)輕松評估, 而不受專業(yè)實(shí)驗(yàn)室檢查或影像學(xué)評估的影響, 重視心血管因素以及日常生活能力的評估, 更加適用于存在不同基礎(chǔ)疾病的卒中患者。
1.2 SEDAN 模型(入院時(shí)血糖水平,早期梗死征象,大腦中動脈高密度征象,年齡,入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表,Baseline Blood Sugar,Early Infarct Signs,HyperDense Cerebral Artery Sign on Admission CT,Age,NIHSS on admission,SEDAN)
1.2.1 源模型 該模型源自2012 年Strbian 等在赫爾辛基大學(xué)中心醫(yī)院進(jìn)行1 項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究,研究納入1995—2008 年共974 例接受rt-PA 靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者[11]。 通過多因素Logistic回歸分析顯示, 入院時(shí)血糖水平、CT 顯示的頭部早期梗死征象、大腦中動脈高密度征象、年齡和入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表 (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)評分是急性缺血性腦卒中患者靜脈接受靜脈溶栓治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并構(gòu)建了本模型, 該模型總分0~6 分, 包括: 血糖[≤8 mmol/L=0;8.1~12.0 mmol/L=1,>12.0 mmol/L=2],早期梗死征象(否=0,是=1),大腦中動脈高密度征象(否=0,是=1),年齡(≤75 歲=0,>75 歲=1)和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分(0~9=0,≥10=1)。
1.2.2 發(fā)展與應(yīng)用 該模型在3 個(gè)瑞士中心的隊(duì)列研究中進(jìn)行了外部驗(yàn)證,Hosmer-Lemeshow 測試表明, 出現(xiàn)腦出血和未出現(xiàn)腦出血2 組的預(yù)期事件發(fā)生率和觀察事件發(fā)生率非常相似, 并且模型已很好地校準(zhǔn)(χ2=7.3,P=0.51)。研究顯示,該模型具有較好的預(yù)測準(zhǔn)確性(ROC 曲線下面積=0.77,95%CI 為0.71~0.83,P<0.001)。2016 年,該模型被Al-Khaled 等[12]用于2008—2013 年進(jìn)入?yún)呜惪舜髮W(xué)神經(jīng)病學(xué)系接受治療的542 例急性缺血性腦卒中患者中進(jìn)行驗(yàn)證,Logistic 回歸分析顯示,癥狀性腦出血與SEDAN 評分增加有關(guān)(OR=1.93,95%CI 為1.51~2.46,P<0.001)。該模型的預(yù)測性較好 (ROC 曲線下面積=0.73,95%CI為0.65~0.80,P<0.001)。
1.2.3 特點(diǎn)與用途 該模型經(jīng)多中心驗(yàn)證可應(yīng)用于臨床實(shí)踐中, 幫助醫(yī)護(hù)人員為患者制定最佳診療計(jì)劃及護(hù)理策略, 但由于外部驗(yàn)證時(shí)所使用的樣本量有限,因而其預(yù)測的準(zhǔn)確性仍需不斷探索。
試驗(yàn)設(shè)置的115,125,135,145 ℃ 4個(gè)不同溫度進(jìn)行碾壓試驗(yàn),對抽樣結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)結(jié)果均符合要求,結(jié)合實(shí)際經(jīng)驗(yàn),在初始碾壓溫度低于130℃時(shí),瀝青混凝土容易出現(xiàn)松動等其他現(xiàn)象,故選取初始碾壓溫度為130~145℃均可。
1.3 血管事件健康風(fēng)險(xiǎn)匯總評分模型(Totaled Health Risks In Vascular Events Score,THRIVE)
1.3.1 源模型 源自2010 年Flint 等在加利福尼亞州進(jìn)行的1 項(xiàng)多中心研究,該模型包括年齡、NIHSS評分、高血壓病、糖尿病和房顫5 個(gè)預(yù)測因子[13]。
1.3.2 發(fā)展與應(yīng)用 該模型最初是在血管內(nèi)卒中治療的背景下制定和驗(yàn)證[14],目的在于對溶栓后臨床結(jié)局以及死亡風(fēng)險(xiǎn)的評估。之后,團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)該模型可以預(yù)測rt-PA 治療后出現(xiàn)癥狀性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。2013年,F(xiàn)lint 等[15]通過納入超過5 000 例參加國際虛擬卒中試驗(yàn)檔案(Virtual International Stroke Trial Archive,VISTA) 臨床試驗(yàn)的患者進(jìn)一步證實(shí)該模型評分與rt-PA 溶栓后靜脈出血風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系,Logistic 回歸分析顯示,隨著該模型評分分值的增高,急性缺血性腦卒中患者溶栓后靜脈出血的風(fēng)險(xiǎn)增高(OR=1.29,95%CI 為1.16~1.43,P<0.001),該模型的ROC 曲線下面積為0.653。 2014 年,F(xiàn)lint 等[16]又通過大規(guī)模安全實(shí)施卒中監(jiān)測研究(SITS-MOST)的回顧性分析來驗(yàn)證該模型與rt-PA 溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血之間的關(guān)系,研究結(jié)果顯示,該評分每增加1 分,發(fā)生癥狀性腦出血的優(yōu)勢比為1.34(95%CI 為1.27~1.41,P<0.001),ROC 曲線下面積為0.66。
1.3.3 特點(diǎn)與用途 該模型中預(yù)測因子較少, 是一種易于使用的預(yù)測評分, 用于評估急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后功能結(jié)局,死亡率和出血風(fēng)險(xiǎn),但是該模型未結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)方法或生物標(biāo)志物等因素, 仍需其他多中心的外部驗(yàn)證來證實(shí)其預(yù)測性能及實(shí)用性。
1.4 靜脈溶栓實(shí)施安全監(jiān)測研究模型(Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study,SITS)
1.4.1 源模型 該模型源自2012 年歐洲多個(gè)大學(xué)和醫(yī)院進(jìn)行的卒中安全治療多中心研究, 主要用于預(yù)測溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)和篩選靜脈溶栓病例[17]。該研究統(tǒng)計(jì)了34 個(gè)國家669 個(gè)中心的SITS 數(shù)據(jù)庫,共記錄了31 627 例接受靜脈溶栓治療的缺血性卒中患者,其中29 508 例(93.3%)患者來自歐洲。 多因素Logistic 回歸分析顯示, 溶栓前阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合用藥、 阿司匹林單獨(dú)用藥、 基線NIHSS評分、基線血糖、年齡、收縮壓、體質(zhì)量、卒中發(fā)病至治療時(shí)間和既往有無高血壓病史是溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 研究將獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子的OR 值經(jīng)過調(diào)整后換算成積分, 進(jìn)一步累加產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)評分,其中阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合用藥的風(fēng)險(xiǎn)評分為3 分,單用阿司匹林抗凝、NIHSS 評分≥13 分、血糖≥10 mmol/L 的風(fēng)險(xiǎn)評分各為2 分,其他指標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)評分均為1 分。 該預(yù)測模型的評分范圍0~12 分,其中低風(fēng)險(xiǎn)為0~2 分 (風(fēng)險(xiǎn)率約為0.4%,95%CI 為0.2%~0.6%);一般風(fēng)險(xiǎn)為3~5 分(風(fēng)險(xiǎn)率約為1.5%,95%CI 為1.3%~1.7%);中風(fēng)險(xiǎn)為6~8 分(風(fēng)險(xiǎn)率約為3.6%,95%CI 為3.1%~4.1%); 高風(fēng)險(xiǎn)為9~12 分(風(fēng)險(xiǎn)率約為9.2%,95%CI 為5.9%~12.5%)。
1.4.2 發(fā)展與應(yīng)用 研究對其中15 813 例患者中進(jìn)行了內(nèi)部驗(yàn)證, 內(nèi)部驗(yàn)證隊(duì)列中的C 統(tǒng)計(jì)量為0.69,Hosmer-Lemeshow 測試統(tǒng)計(jì)量為8.0(P=0.09),表明驗(yàn)證隊(duì)列中評分模型具有良好的校準(zhǔn)性。 Nisar 等[18]對預(yù)測模型的驗(yàn)證研究中顯示,SITS 具有較好的預(yù)測效能(ROC 曲線下面積為0.746,95%CI 為0.52~0.97,P=0.032)。
1.5 STARTING-SICH 模型
1.5.1 源模型 該模型源自2018 年Cappellari 等對多中心卒中溶栓的安全實(shí)施-國際卒中溶栓登記冊(Safe Implementation of Treatments in Stroke-International Stroke Thrombolysis Registry, SITS-ISTR)中靜脈溶栓治療的卒中患者進(jìn)行的1 項(xiàng)研究[19],該研究納入了2001 年5 月—2016 年3 月179 個(gè)意大利中心的ISTR 患者15 949 名。 多因素Logistic 回歸分析顯示,收縮壓、年齡、溶栓開始治療時(shí)間、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分、血糖、單獨(dú)服用阿司匹林、 聯(lián)合使用阿司匹林加氯吡格雷、INR≤1.7的抗凝劑、 當(dāng)前梗死征象和動脈高密度征象10 個(gè)變量是癥狀性腦出血的獨(dú)立預(yù)測因子。在多元邏輯模型的基礎(chǔ)上,生成了列線圖。 該列線圖模型的創(chuàng)建通過為10 個(gè)預(yù)測變量中的每個(gè)預(yù)測變量分配一個(gè)圖形化的初步評分,分?jǐn)?shù)范圍為0~10,然后將其相加以生成總評分, 最終將其轉(zhuǎn)換為溶栓后個(gè)人sICH 的概率。 在隊(duì)列中,用于預(yù)測sICH 概率的該模型列線圖的ROC 曲線下面積為0.699(95%CI 為0.676~0.723)。
1.5.2 發(fā)展與應(yīng)用 該模型在內(nèi)部使用20 000 個(gè)引導(dǎo)程序樣本進(jìn)行了驗(yàn)證,計(jì)算出的辨別度為0.739(95%CI 為0.698~0.779)。 在該模型中,SICH 最強(qiáng)的分類預(yù)測因子是先前報(bào)道了[20-21]阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療 (OR=2.232,95%CI 為1.264~3.941,P=0.006)。 另外該模型列線圖包含的INR≤1.7 的口服抗凝劑,盡管數(shù)據(jù)不確定[22-24],但由于華法林治療的患者被排除在靜脈溶栓治療的主要試驗(yàn)之外, 因此該人群中癥狀性腦出血的真正絕對風(fēng)險(xiǎn)仍然存在爭議。
1.5.3 特點(diǎn)與用途 該模型是在大型安全實(shí)施-國際卒中溶栓登記冊隊(duì)列中開發(fā)并驗(yàn)證的第1 個(gè)列線圖模型, 用于個(gè)體化預(yù)測靜脈溶栓治療的卒中患者的癥狀性腦出血。該模型中不包括生物標(biāo)記物,未來可進(jìn)一步開展前瞻性研究,整合新型生物標(biāo)志物,提高該模型諾模圖預(yù)測的準(zhǔn)確性。
1.6 癥狀性腦出血評分模型(Symptomatic Intracerebral Hemorrhage Score,SICH SCORE)
1.6.1 源模型 2017 年,Lokeskrawee 等[25]在泰國北部1 家省級和4 家地區(qū)醫(yī)院實(shí)施回顧性研究, 納入1 172 例患者,通過多因素Logistic 回歸分析確定瓣膜性心臟病、使用阿司匹林、溶栓前的收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分高于10 和20、血小板計(jì)數(shù)低于250 000個(gè)細(xì)胞/mm3, 和在溶栓期間使用靜脈內(nèi)降壓藥是急性缺血性腦卒中靜脈溶栓癥狀性腦出血風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因子,并建立了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。該模型的每一項(xiàng)得分在0~3.5 分,總分在0~10 分,但該研究未對評分結(jié)果進(jìn)行危險(xiǎn)水平分級。
1.6.2 發(fā)展與應(yīng)用 研究對該模型進(jìn)行驗(yàn)證, 其最強(qiáng)的分類預(yù)測因子是NIHSS 得分高于20(OR=3.77,95%CI 為2.36~6.02,P<0.001),其余參數(shù)的OR 為1.50~2.09。 該模型具有較好的鑒別效能(ROC 曲線下面積為0.75,95%CI 為0.71~0.80)。
1.6.3 特點(diǎn)與用途 該評分在泰國人群中進(jìn)行驗(yàn)證, 可以作為預(yù)測泰國患者急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)的輔助工具, 可能更適合推廣到泰國或其他亞洲人群,但缺乏外部驗(yàn)證,國內(nèi)在使用時(shí)需根據(jù)當(dāng)?shù)嘏R床實(shí)際情況進(jìn)行本土化驗(yàn)證后使用。
2.1 血管事件健康風(fēng)險(xiǎn)匯總評分-中國版模型2018 年, 國內(nèi)學(xué)者在傳統(tǒng)THRIVE 評分(Totaled Health Risks In Vascular Events Score,THRIVE)的基礎(chǔ)上,通過使用固定系數(shù)邏輯方程得出該模型[26],該模型得分是一個(gè)多變量Logistic 回歸模型,通過輸入連續(xù)年齡,連續(xù)NIHSS 和虛擬變量慢性疾病構(gòu)建而成,其中對慢性疾病量表進(jìn)行自然變量編碼(是否存在高血壓,糖尿病或房顫分別為1、2、3)。 同時(shí)研究者將使用中國溶栓實(shí)施和監(jiān)測系統(tǒng)(TIMS-China)的數(shù)據(jù)對該模型進(jìn)行了驗(yàn)證,納入2007 年5 月—2012 年4 月接受IVT 治療的1 128例患者,研究結(jié)果顯示,該模型評分的3 個(gè)月SICH的ROC 曲線下面積為0.70(95%CI 為0.63~0.76)。
與傳統(tǒng)臨床評分系統(tǒng)相比, 該模型的巨大優(yōu)勢是提高了準(zhǔn)確性, 其評分是基于患者病史和體格檢查的易于使用的工具。 與SEDAN 評分相比,該模型評分不需要血清葡萄糖水平來預(yù)測溶栓后出血狀況。但該研究的參與醫(yī)院是城市醫(yī)院,可能存在選擇偏倚。其次,該模型評分不包括有關(guān)影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的信息,可能對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。該研究為單中心研究, 該風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型缺乏相關(guān)的外部驗(yàn)證。
2.2 徐霞紅團(tuán)隊(duì)的模型 2017 年, 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬東方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科研究團(tuán)隊(duì)對上海東方醫(yī)院接受r-tPA 溶栓治療的162 例急性腦卒中患者進(jìn)行回顧性分析[27],多元Logistic 回歸分析顯示,溶栓前的年齡≥80 歲,MSP≥140 mmHg,NIHSS 和纖維蛋白原濃度是急性腦梗死患者溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素。 為了進(jìn)一步篩選更具代表性的危險(xiǎn)因素, 研究者在邏輯分析結(jié)果的基礎(chǔ)上進(jìn)行了逐步回歸分析,數(shù)據(jù)顯示,F(xiàn)PG≥7.1 mmol/L,從發(fā)病到治療的時(shí)間≥溶栓前180 min, 年齡≥80 歲,MSP≥140 mmHg,NIHSS 和纖維蛋白原濃度是HT的獨(dú)立預(yù)測因子。 同時(shí),研究計(jì)算了NIHSS 和溶栓前纖維蛋白原的臨界值,分別為7.5 分和2.65 g/L。該回歸模型具有較高的預(yù)測效能 (ROC 曲線下面積為0.922,95%CI 為0.862~0.983,P<0.001) 。 但該模型是在1 項(xiàng)單中心回顧性研究基礎(chǔ)上建立,樣本量較小及評估指標(biāo)單一, 可能會造成一些偏差,還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。
2.3 常紅團(tuán)隊(duì)的模型 2019 年,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科研究團(tuán)隊(duì)對某三級甲等醫(yī)院高級卒中中心的924 例急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者進(jìn)行調(diào)查,多元Logistic 回歸分析顯示,年齡、溶栓前收縮壓、溶栓前使用抗栓藥物、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分是并發(fā)出血的危險(xiǎn)因素, 得出各自變量的偏回歸系數(shù), 構(gòu)建了急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型[28]。 該模型具有較好的預(yù)測效能(ROC 曲線下面積為0.682~0.704,95%CI 為0.571~0.793,P<0.001)。 該模型并未聚焦于癥狀性腦出血,而是包括牙齦、口腔等其他部位出血,可能存在一定的差異, 且該研究只局限在1 家醫(yī)院的少部分人群中進(jìn)行了驗(yàn)證, 尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量或開展多中心研究。
國內(nèi)目前關(guān)于急性缺血性腦卒中患者溶栓后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化預(yù)測模型的研究還不成熟, 主要集中在風(fēng)險(xiǎn)因素方面的探討[29],目前還尚無關(guān)于出血風(fēng)險(xiǎn)評分的量表,有待進(jìn)一步研究。
綜上所述, 國內(nèi)外針對構(gòu)建急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的研究不斷深入,主要采用了Logistic 回歸分析方法,但各風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型預(yù)測因子不全相同,涵蓋了年齡、性別、基線血糖、NIHSS 評分、房顫病史、糖尿病病史、收縮壓、溶栓前阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合用藥、 阿司匹林單獨(dú)用藥、梗死征象卒中發(fā)病至治療時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)等。但各模型的側(cè)重人群有所不同,且國外模型尚未在國內(nèi)患者中進(jìn)行驗(yàn)證, 并不完全適用于我國急性缺血性腦卒中患者, 但對我國開展此項(xiàng)研究仍具有一定的借鑒意義。目前,國內(nèi)護(hù)理人員對急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血的認(rèn)識尚不足, 其風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型仍未應(yīng)用到日常護(hù)理工作中。因此,護(hù)理人員需結(jié)合臨床實(shí)際, 選擇合適的預(yù)測模型進(jìn)行急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測,在此基礎(chǔ)上,制定符合我國急性缺血性腦卒中患者疾病特點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型護(hù)理信息系統(tǒng), 提高護(hù)理工作效率, 減輕急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血帶來的危害。