隆園輝 綜述 陳雪松 審校

癌癥患者在診斷、治療和預(yù)后期間都要承受非常大的心理壓力。在此種壓力下的腫瘤細(xì)胞同時(shí)受到各種外源性和內(nèi)源性應(yīng)激的影響，進(jìn)而損害患者自身的抗腫瘤免疫反應(yīng)，促使腫瘤生長(zhǎng)。應(yīng)激促進(jìn)癌癥進(jìn)展的主要機(jī)制之一是通過(guò)抑制體液和細(xì)胞免疫，而腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment，TME)在其中起著關(guān)鍵作用，應(yīng)激主要抑制TME中免疫細(xì)胞的活性。本文主要從髓系細(xì)胞和淋巴細(xì)胞兩個(gè)分類(lèi)來(lái)進(jìn)行闡述，討論了心理應(yīng)激對(duì)腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞的影響，綜述了其研究進(jìn)展，并有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤治療的新方向。

1 髓系細(xì)胞

1.1 單核巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞由單核細(xì)胞衍生而來(lái)，其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著雙重作用，既可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，又可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。應(yīng)激誘導(dǎo)的去甲腎上腺素可以減少巨噬細(xì)胞中CCL2的生成，從而抑制惡性黑色素瘤模型的腫瘤生長(zhǎng)[1]；而腫瘤微環(huán)境中的氧化應(yīng)激可以在胰腺導(dǎo)管腺癌中通過(guò)p38誘導(dǎo)單核細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制免疫并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[2]。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophages，TAMs)是浸潤(rùn)腫瘤并為癌癥發(fā)展提供重要炎癥環(huán)境的主要免疫細(xì)胞之一。TAMs通過(guò)促進(jìn)血管生成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲、促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial to mesenchymal transition，EMT)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的炎癥過(guò)程[3]。研究表明被社會(huì)隔離的乳腺腫瘤患者表現(xiàn)出EMT的基因表達(dá)上調(diào)和M2型巨噬細(xì)胞的極化[4]，從而加速乳腺癌進(jìn)展。此外，M2巨噬細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生IL-10或轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等抗炎細(xì)胞因子抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，通過(guò)分泌金屬蛋白酶誘導(dǎo)組織重塑，并通過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等發(fā)揮促血管生成作用[5]。應(yīng)激激酶JNK和活性氧(ROS)介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)的積累會(huì)破壞基底膜，進(jìn)而募集TME中更多的巨噬細(xì)胞[6]，浸潤(rùn)腫瘤并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。心理應(yīng)激可通過(guò)一系列反應(yīng)產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Endoplasmic reticulum，ER)應(yīng)激，ER應(yīng)激又通過(guò)炎癥、凋亡等過(guò)程導(dǎo)致各種心理疾病。先前的研究表明ER應(yīng)激通過(guò)調(diào)節(jié)TAMs中的作用而破壞抗腫瘤免疫[7-8]。最新研究發(fā)現(xiàn)，ER應(yīng)激還可促進(jìn)外泌體分泌，提高巨噬細(xì)胞中miR-27a-3p和PD-L1的表達(dá)水平；而miR-27a-3p在乳腺癌細(xì)胞中能上調(diào)PD-L1的表達(dá)，通過(guò)PTEN/AKT/PI3K軸引起免疫逃逸[9]，促使癌癥進(jìn)展。在肝癌細(xì)胞中，ER應(yīng)激通過(guò)激活TGF-β介導(dǎo)的JAK2/STAT3通路促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的免疫抑制，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[10]。

1.2 樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DCs)

慢性心理應(yīng)激誘導(dǎo)的交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活會(huì)影響DCs的正常作用和功能，DCs通過(guò)刺激CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答。應(yīng)激刺激腫瘤產(chǎn)生VEGF，導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷增加；而VEGF通過(guò)調(diào)節(jié)功能性DCs的成熟來(lái)促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸[3]，引起腫瘤進(jìn)展。研究證明應(yīng)激誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素(GCs)升高可以激活樹(shù)突狀細(xì)胞中的免疫抑制轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子TSC22D3，導(dǎo)致癌癥治療失敗[11-12]；而DCs又能限制TSC22D3的過(guò)表達(dá)，這可以介導(dǎo)免疫抑制，并消除預(yù)防性免疫接種引起的腫瘤預(yù)防性免疫反應(yīng)或癌癥化療引起的治療相關(guān)免疫反應(yīng)[13]。慢性應(yīng)激還通過(guò)削弱DC功能和進(jìn)一步引發(fā)的CD8+T細(xì)胞反應(yīng)來(lái)介導(dǎo)癌癥疫苗接種的宿主體內(nèi)的免疫抑制[14]，減弱了接種疫苗的有效性，促使癌癥發(fā)生。應(yīng)激誘導(dǎo)的腎上腺素可能會(huì)刺激DCs通過(guò)調(diào)節(jié)IL-10和IL-12的產(chǎn)生(由β2-ARs介導(dǎo))來(lái)抑制DC的遷移能力；而β2-ARs的激活可以通過(guò)增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)或誘導(dǎo)耐受來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤疫苗的有效性，這取決于轉(zhuǎn)移DC的成熟狀態(tài)[3]。在ER應(yīng)激狀態(tài)下，腫瘤浸潤(rùn)中的DCs可以激活與未折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded protein responses，UPR)相關(guān)的途徑，破壞其代謝和局部抗原呈遞能力，從而阻礙抗腫瘤免疫力的啟動(dòng)和維持[15]。

1.3 中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞是免疫保護(hù)的重要組成部分，但在癌癥中，它們可能通過(guò)產(chǎn)生破壞淋巴細(xì)胞功能的ROS來(lái)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。手術(shù)患者心理壓力增加，會(huì)導(dǎo)致患者外周血循環(huán)低密度中性粒細(xì)胞(LDN)數(shù)量明顯增加，這可能會(huì)促進(jìn)術(shù)后癌癥轉(zhuǎn)移[16]。腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞可以通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激來(lái)抑制促腫瘤性IL-17+γδT細(xì)胞[17]。實(shí)體癌中的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NETs)與較差的預(yù)后相關(guān)，但其機(jī)理尚不完全清楚。有研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放NETs可以改變其生物能，從而促進(jìn)應(yīng)激性癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制這種生物能會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[18]。此外，Rice等[19]證明腫瘤誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞c-Kit信號(hào)可通過(guò)增強(qiáng)線粒體功能來(lái)驅(qū)動(dòng)氧化表型，氧化中性粒細(xì)胞利用線粒體維持細(xì)胞內(nèi)NADPH水平，并在葡萄糖利用受限時(shí)通過(guò)NADPH氧化酶支持ROS的產(chǎn)生，而這一過(guò)程與缺氧應(yīng)激下的糖酵解有關(guān)。這表明了中性粒細(xì)胞線粒體代謝可能是腫瘤治療的有效靶點(diǎn)。

1.4 骨髓來(lái)源抑制細(xì)胞(Myeloid-derived suppressive cells，MDSCs)

MDSCs在不同微環(huán)境中表現(xiàn)出不同的效應(yīng)。研究證明慢性心理應(yīng)激會(huì)增加移植瘤微環(huán)境中的MDSCs[20]，而其在TME中具有顯著的抑制抗腫瘤免疫的作用，通過(guò)EMT促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[21-22]，并提示預(yù)后不良。一項(xiàng)薈萃分析首次表明了高水平的MDSCs與實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者較短的生存期相關(guān)[23]。Ma等[24]研究證實(shí)，手術(shù)應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致MDSCs滲入到乳腺癌中的數(shù)量增加；滲透的MDSCs通過(guò)上調(diào)TGF-β1、VEGF和IL-10的水平來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的EMT并增加轉(zhuǎn)移，進(jìn)而損害整體存活率。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)應(yīng)激程度較高的患者M(jìn)DSCs水平較低，但預(yù)后無(wú)明顯差異[25]。另外，慢性心理應(yīng)激小鼠表現(xiàn)出更大的腫瘤負(fù)荷，這與腫瘤組織中MDSCs的浸潤(rùn)有關(guān)[3]。MDSCs由于具有強(qiáng)大的免疫抑制能力，成為天然抗腫瘤免疫的主要障礙，其阻礙了免疫治療的效果，并構(gòu)成了重要的耐藥機(jī)制。據(jù)報(bào)道MDSCs通過(guò)CD39和CD73的活性促進(jìn)化療耐藥[26]，降低癌癥治療的效果。

1.5 其他粒細(xì)胞

其他粒細(xì)胞如嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞主要調(diào)節(jié)過(guò)敏反應(yīng)，神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)可以調(diào)節(jié)它們的活動(dòng)。例如，應(yīng)激激素可以促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-4的產(chǎn)生，在過(guò)敏反應(yīng)期間刺激嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的增殖、活化和遷移。應(yīng)激誘導(dǎo)的IL-5的產(chǎn)生可能通過(guò)嗜酸性粒細(xì)胞募集進(jìn)入腫瘤微環(huán)境而影響腫瘤免疫[3]。此外，嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶的過(guò)度表達(dá)與肺腺癌的不良預(yù)后相關(guān)[27]。目前對(duì)于其他粒細(xì)胞在應(yīng)激下對(duì)于腫瘤相關(guān)免疫調(diào)節(jié)作用的研究仍較少，還有更多的影響尚待闡明。

2 淋巴細(xì)胞

2.1 T細(xì)胞

慢性心理應(yīng)激可以增加調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Tregs)的數(shù)量，而Tregs在不同類(lèi)型的癌癥中都有增加，它在TME中起到了抑制保護(hù)性的抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用[28]，并與預(yù)后不良和死亡率增加有關(guān)?？鼓[瘤CD8+T細(xì)胞是實(shí)體惡性腫瘤手術(shù)后患者總體生存率的關(guān)鍵決定因素，然而應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少[29]，消除了癌癥疫苗接種后原有的保護(hù)性T細(xì)胞免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。在CD8+T細(xì)胞中，C/EBP同源蛋白(Chop)主要通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)激酶Perk和隨后的Atf4誘導(dǎo)而增加，而Chop的缺失可提高自發(fā)性抗腫瘤CD8+T細(xì)胞免疫力，并提高基于T細(xì)胞的免疫療法的療效[30]。在心理壓力較大的乳腺癌患者中，皮質(zhì)醇水平升高，癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。皮質(zhì)醇與糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合，GR高的乳腺癌患者CD8+T細(xì)胞增加，Tregs與T濾泡輔助細(xì)胞減少，這有利于患者的預(yù)后[31]。慢性心理應(yīng)激小鼠還可以增強(qiáng)MDSCs對(duì)T細(xì)胞增殖的抑制活性，使得腫瘤大小和重量增加[32]。另外，胰腺癌細(xì)胞分泌的外泌體可被T細(xì)胞吸收以激活p38 MAPK，然后誘導(dǎo)ER應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，最終引起免疫抑制[33]，導(dǎo)致癌癥進(jìn)展。目前對(duì)免疫治療無(wú)效的卵巢癌可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞的ER應(yīng)激，并激活T細(xì)胞中UPR的IRE1α-XBP1臂，削弱了T細(xì)胞原有的抗腫瘤能力[34]，加速腫瘤進(jìn)展。此外，細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)和死亡還可影響脂質(zhì)成分的亞細(xì)胞分布，從而調(diào)節(jié)TME中腫瘤與T細(xì)胞的相互作用[35]。

2.2 B細(xì)胞

B淋巴細(xì)胞是產(chǎn)生抗體的細(xì)胞，是TME的關(guān)鍵組成部分。近年來(lái)，由于B細(xì)胞可能與癌變和腫瘤進(jìn)展有關(guān)，其在腫瘤免疫中的作用也越來(lái)越受到關(guān)注。B細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體的能力可能會(huì)受到應(yīng)激誘導(dǎo)的Th1向Th2介導(dǎo)的體液免疫改變的影響，且壓力也會(huì)影響B(tài)細(xì)胞的再分配及其存活[3]。在應(yīng)激條件下，肺轉(zhuǎn)移與肺B細(xì)胞的延遲聚集直接相關(guān)，且B細(xì)胞能減少I(mǎi)L-12細(xì)胞因子和CD80+分子的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤溶解反應(yīng)的降低，促進(jìn)肺腫瘤的發(fā)展[36]。研究也證明了調(diào)節(jié)B細(xì)胞(Bregs)抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，與預(yù)后不良相關(guān)[28]。B1a Bregs通過(guò)在腫瘤浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞中產(chǎn)生IL-10以及減少Th1因子的產(chǎn)生來(lái)負(fù)調(diào)節(jié)抗黑色素瘤的免疫力[37]。此前在皮膚鱗狀細(xì)胞癌的臨床前模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)焦慮的小鼠表現(xiàn)出Th1/Th2細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)移和更高水平的Bregs，這與腫瘤負(fù)荷增加有關(guān)[38]。

2.3 自然殺傷(Natural kill，NK)細(xì)胞

研究表明抑郁與NK細(xì)胞功能之間存在強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)性[39]。乳腺癌患者中，高水平的壓力與通過(guò)IFN-γ刺激的低NK細(xì)胞毒性(NK cell cytotoxicity，NKCC)和低NK細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)[28]，而減少壓力和抑郁可使NKCC平行增加18個(gè)月[40]。在肝癌患者中，抑郁癥期間HPA軸的過(guò)度活躍導(dǎo)致GCs的過(guò)度釋放，這抑制了NK細(xì)胞的活性，促進(jìn)了肝癌的進(jìn)展[41]。Elisabetta等[42]研究證明應(yīng)激性癌細(xì)胞或樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生的I型干擾素可以激活NK細(xì)胞介導(dǎo)的功能，包括細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子的產(chǎn)生；同時(shí)發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的腫瘤源性外泌體(Tex)也可以與NK細(xì)胞相互作用，從而影響腫瘤發(fā)展。此外，與Tex相關(guān)的應(yīng)激誘導(dǎo)的NKG2D配體在調(diào)節(jié)NK細(xì)胞介導(dǎo)功能中也具有一定的作用[42]。活化的NKG2D受體在細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞免疫識(shí)別和清除異常自體細(xì)胞中起著重要作用，NKG2D與癌細(xì)胞上上調(diào)的細(xì)胞應(yīng)激誘導(dǎo)配體NKG2DL的結(jié)合促進(jìn)了它們的免疫識(shí)別[43]。迄今為止，利用細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞或NK細(xì)胞)表達(dá)基于NKG2D的CARs是最先進(jìn)的策略，目前正在進(jìn)行一些相關(guān)的臨床試驗(yàn)。NKG2D-CAR細(xì)胞在治療實(shí)體瘤方面的一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)是它們也能靶向免疫抑制TME[44]。

3 小結(jié)和展望

心理應(yīng)激可導(dǎo)致腫瘤患者的神經(jīng)內(nèi)分泌改變，發(fā)生這種變化的免疫細(xì)胞，或許能作為間質(zhì)細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境和循環(huán)癌細(xì)胞溝通，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、外滲進(jìn)入循環(huán)和轉(zhuǎn)移。各種內(nèi)源性和外源性應(yīng)激對(duì)免疫細(xì)胞的不良全身效應(yīng)，如免疫抑制，可能會(huì)損害癌癥患者的免疫治療效果，強(qiáng)調(diào)了在腫瘤生物學(xué)上解決應(yīng)激相關(guān)影響的必要性。研究表明針對(duì)有應(yīng)激的癌癥患者進(jìn)行心理社會(huì)干預(yù)和心理治療有助于減少抑郁、焦慮和提高生活質(zhì)量。目前的腫瘤免疫療法也取得了有效的進(jìn)展，研究人員對(duì)腫瘤微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用有了更好的理解，推動(dòng)了腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞的新療法。而更進(jìn)一步的研究可以將心理治療與免疫治療以及現(xiàn)有的療法相結(jié)合，將為抗腫瘤藥物的研發(fā)及腫瘤臨床治療方式的探索提供新的方向與思路。