韓淑玲 姚洋 劉超 綜述 張艷橋 審校

近年來，腸道微生物在結(jié)直腸癌中扮演的角色日益受到關(guān)注。腸道微生物及其代謝物通過誘導(dǎo)炎癥信號(hào)通路、基因突變及表觀遺傳失調(diào)[1]等多種機(jī)制促進(jìn)癌變，亦可通過影響代謝、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)菌易位、酶降解、菌群多樣性減少和生態(tài)變異等關(guān)鍵機(jī)制影響化療藥物的效率，調(diào)節(jié)宿主對(duì)藥物的反應(yīng)，從而提高療效或介導(dǎo)毒副反應(yīng)[2]。腸道微生物有望成為提高抗癌療效的一個(gè)新的杠桿[3]。

1 腸道微生物與結(jié)直腸癌化療藥物相互作用

根據(jù)NCCN指南推薦，結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療推薦氟尿嘧啶(Fluoropyrimidines)單藥或以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療；以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康互為結(jié)直腸癌的一、二線治療方案，同時(shí)，根據(jù)原發(fā)腫瘤部位及RAS基因狀態(tài)，化療聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗；微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)患者，可行免疫治療。

1.1 氟尿嘧啶

氟尿嘧啶是一種抗代謝藥物，在細(xì)胞內(nèi)先轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵汆奏ず塑账?，從而抑制DNA的生物合成。此外，它還可以通過阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA，達(dá)到抑制RNA合成的作用，影響蛋白質(zhì)的生物合成。研究證實(shí)，在維生素B6、B12、核糖核酸代謝介導(dǎo)下，以大腸桿菌(Escherichia coli)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)及乳酸桿菌(Lactobacillus)屬為代表的腸道微生物參與調(diào)節(jié)氟尿嘧啶發(fā)揮作用。維生素B6調(diào)節(jié)細(xì)菌中的一碳代謝(OCM)，進(jìn)而調(diào)節(jié)核糖核苷酸通量，以介導(dǎo)宿主對(duì)5-氟尿嘧啶(5-FU)的反應(yīng)[4]。維生素B12是塑造微生物群落的決定性因素[5]。此外，腸道微生物可作為5-FU誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)器，通過核苷二磷酸激酶NKD-1的調(diào)節(jié)效應(yīng)[4]，細(xì)菌脫氧核苷酸池中的干擾可增強(qiáng)5-FU誘導(dǎo)的宿主細(xì)胞自噬和細(xì)胞死亡從而增強(qiáng)治療效果。由此可見，腸道微生物影響氟尿嘧啶轉(zhuǎn)化及代謝，進(jìn)一步影響氟尿嘧啶治療效果。

1.2 鉑類

鉑類化療藥包括奧沙利鉑、順鉑、卡鉑和洛鉑[6]，通過作用于細(xì)胞DNA，與DNA形成Pt-DNA化合物從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。Iida[7-8]等發(fā)現(xiàn)嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)等益生菌能夠刺激免疫細(xì)胞分泌活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，ROS可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的DNA損傷，阻斷腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，進(jìn)而增強(qiáng)鉑類的療效。同時(shí)，益生菌對(duì)奧沙利鉑引起的腸道毒性也有一定的緩解作用[9]。但也有研究證明順鉑與DNA結(jié)合，形成阻礙復(fù)制的交聯(lián)，引起腸道共生菌變化，進(jìn)而導(dǎo)致腸黏膜的完整性破壞，阻礙化療的繼續(xù)進(jìn)行，并可能導(dǎo)致菌血癥，危及生命。通過糞球灌胃來恢復(fù)腸道微生物群，可以促進(jìn)順鉑引起的腸道損傷愈合，改善整體狀態(tài)。這揭示了糞菌移植可以成為一種治療化療相關(guān)腸損傷的全新干預(yù)措施[10]。

1.3 伊立替康

伊立替康(CPT-11)是一種喜樹堿半合成衍生物，主要作用于細(xì)胞周期的S期，通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I干擾DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂。在體內(nèi)組織中被羧酸酯酶代謝為SN-38，伊立替康及SN-38通過抑制人體細(xì)胞DNA復(fù)制所必須的拓?fù)洚悩?gòu)酶I，誘導(dǎo)DNA單鏈損傷，阻斷DNA復(fù)制而產(chǎn)生細(xì)胞毒性，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。但因其水溶性很低，極易引起嚴(yán)重的腹瀉[11]?；仡櫖F(xiàn)有腸道微生物與伊立替康相關(guān)研究，一項(xiàng)在黑暗刺鼠體內(nèi)進(jìn)行的研究表明，在單劑量伊立替康給藥后，16srRNA測序分析糞便樣本結(jié)果顯示，大腸桿菌(Escherichia coli)、梭狀芽孢桿菌(Clostridium)和葡萄球菌(Staphylococcus，即β-葡萄糖醛酸酶產(chǎn)生菌)顯著增加，雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量顯著減少[12-13]。另外一項(xiàng)研究顯示，強(qiáng)化伊立替康劑量治療，梭狀芽孢桿菌簇XI和腸桿菌增加，這兩種細(xì)菌都有機(jī)會(huì)感染病原體，增加感染風(fēng)險(xiǎn)。伊立替康聯(lián)合5-Fu方案也可升高梭狀芽孢桿菌簇XI和腸桿菌，但其升高程度低于單用伊立替康方案[14]。由此可見，伊立替康可改變腸道微生物組成。

1.4 靶向治療藥物

化療聯(lián)合靶向藥物已成為晚期結(jié)直腸癌治療的趨勢(shì)所在，目前臨床中應(yīng)用最廣的兩種靶向藥物分別是貝伐珠單抗和西妥昔單抗。貝伐珠單抗是通過特異性結(jié)合并阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，發(fā)揮對(duì)腫瘤血管的多種作用。西妥昔單抗是針對(duì)表皮生長因子受體(EGFR)的IgG1型單克隆抗體，與癌細(xì)胞表面的EGFR特異性結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。腸道微生物與靶向藥物之間亦存在相關(guān)性，第一：化療聯(lián)合西妥昔單抗治療的晚期結(jié)直腸癌患者，腐質(zhì)霉屬(Humicola)、紅酵母屬(Rhodotorula)、巨孢菌屬(Magnusiomyces)的豐度降低，念珠菌(Candida spp)、銀耳亞綱(Tremellomycetes)、雙齒科(Dipodascaceae)、酵母菌綱(Saccharomycetales)、馬拉色菌目(Malassezia)和香菇菌屬(Lentinula)的豐度增加[15]。第二：腸道微生物與西妥治療后引起的皮疹相關(guān)，在一項(xiàng)回顧性研究中，梭菌屬(Clostridium)、梭桿菌屬(Fusobacterium)、毛螺菌科(Lacetospiraceae)、瘤胃菌科(Rumen bacteria)、擬桿菌屬(Bacteroides spp)為皮疹組差異菌屬，相比于無皮疹組，皮疹組腸道微生物群α-多樣性及β-多樣性更高，且兩組在菌群結(jié)構(gòu)上差異較大，兩組存在特異性菌群[16]?？梢?，靶向藥物的應(yīng)用改變腸道微生物的豐度，反之，腸道微生物群的組成及某些特異性菌群與靶向藥物的不良反應(yīng)密切相關(guān)。

1.5 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)

ICI現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，使癌癥的治療方法發(fā)生了革命性的變化?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)支持細(xì)胞程序性死亡-配體1(PD-L1)的表達(dá)[17]、腫瘤突變負(fù)荷(TMB)[18-19]、致癌突變(Oncogenic mutation)[19]和腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(TILs)的存在[20]可作為生物標(biāo)記物預(yù)測ICI治療療效的指標(biāo)，腸道微生物群可能是與治療反應(yīng)性相關(guān)的額外因素。換句話說，腸道微生物可預(yù)測ICI在抗癌免疫反應(yīng)中的作用程度[21-22]。一方面，腸道微生物通過將免疫細(xì)胞招募到粘膜、促進(jìn)腸道相關(guān)淋巴組織成熟和刺激保護(hù)性上皮細(xì)胞的功能而具有免疫激活作用，增強(qiáng)T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的浸潤，提高ICI的療效[23]。另一方面，抗CTLA-4藥物激活局部淋巴細(xì)胞，促進(jìn)上皮屏障的惡化，從而改變腸道菌群，有利于類桿菌(Bacteroides)的富集，而類桿菌又可能在激活抗原提呈細(xì)胞(包括樹突狀細(xì)胞)中發(fā)揮作用，從而增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞的反應(yīng)。抗PD-L1藥物似乎與微生物群發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)而增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞抗原提呈功能，從而增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)[24-25]。相反，在使用抗生素或無細(xì)菌治療的患者中ICI失去其治療效果[23]。

此外，在臨床前腫瘤模型及臨床腫瘤患者中均可發(fā)現(xiàn)與抗癌免疫反應(yīng)相關(guān)的菌種，如阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)、脆弱類桿(Bacteroides fragilis)、雙歧桿菌(Bifidobacterium spp)、泰氏擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)和普氏桿菌(Faecalibacterium prausnitzii)，在腫瘤學(xué)之外領(lǐng)域，它們也被證明具有促進(jìn)健康的作用[8，26]。

2 小結(jié)與展望

腸道微生物及其代謝產(chǎn)物通過多種機(jī)制參與調(diào)節(jié)化療藥物、靶向藥物及ICI作用，進(jìn)而改變藥物對(duì)癌癥治療的療效和毒性。相應(yīng)的這些治療藥物可對(duì)腸道微生物群產(chǎn)生影響，導(dǎo)致微生物群落失調(diào)，介導(dǎo)毒性反應(yīng)，繼而影響患者的生活質(zhì)量?？梢姡c道微生物有可能成為探索癌癥治療個(gè)體差異的重要貢獻(xiàn)者，開啟個(gè)性化癌癥治療的新興領(lǐng)域，為結(jié)直腸癌患者帶來更多的幫助。