汪葉 綜述 尚乃艦 審校

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，男性和女性的5年生存率分別為15%和21%[1]，其中非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常見的類型，占所有肺癌診斷的87%[2]。早發(fā)現(xiàn)、早診斷有助于提高NSCLC的生存率。傳統(tǒng)影像診斷方法能提供的信息較為局限，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)以及人工智能的發(fā)展，在分子及基因?qū)用娴难芯磕軌蚋玫厥刮覀兝斫夥治瞿[瘤，因此影像組學(xué)應(yīng)運(yùn)而生，成為近年研究熱點(diǎn)。

1 影像組學(xué)

影像組學(xué)是一項(xiàng)新興技術(shù)，它使用AI智能算法從醫(yī)學(xué)影像圖像中提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行高級分析，能夠量化分析腫瘤或正常組織區(qū)域的形狀、大小、體積和紋理，并建立臨床相關(guān)模型來預(yù)測甚至評估腫瘤[3-4]。具體研究步驟包括[5-6]：(1)標(biāo)準(zhǔn)化影像圖像采集與重建；(2)感興趣區(qū)圖像分割；(3)特征提取與篩選；(4)分析定量特征并構(gòu)建分類或建立臨床預(yù)測模型；(5)共享數(shù)據(jù)庫建立。影像組學(xué)的應(yīng)用有效性關(guān)鍵點(diǎn)在于兩處，首先，系統(tǒng)必須準(zhǔn)確的從圖像中提取表型特征；其次，系統(tǒng)算法必須在成千上萬的表型特征中確定哪些特性與潛在的基因型和疾病有關(guān)，從而幫助疾病的預(yù)后和臨床管理[7]。這也說明了影像組學(xué)的準(zhǔn)確率與圖像清晰度以及算法精準(zhǔn)度有著直接聯(lián)系。

2 影像組學(xué)在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用

2.1 癌癥檢測、鑒別

當(dāng)肺結(jié)節(jié)較小、并伴有肺血管遮擋或處于良性炎癥過程中時，基于CT的肺癌篩查假陽性率較高[8]。Beig等[9]收集290例已有病理結(jié)果的患者術(shù)前肺部CT圖像，分別在病灶結(jié)節(jié)內(nèi)部和周圍區(qū)域提取影像組學(xué)特征并將其分類學(xué)習(xí)，結(jié)果與卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和兩名放射科醫(yī)師的診斷讀數(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)內(nèi)和結(jié)節(jié)周區(qū)域的放射學(xué)特征可以區(qū)分非小細(xì)胞肺癌和良性肉芽腫(AUC=0.8，95%CI：0.65～0.94，P<0.001)，特異性為76%，敏感性為72%，相比之下甚至高于傳統(tǒng)閱片(特異性為63%，敏感性為67%)。Balagurunathan等[10]對美國國家肺篩查試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫的低劑量CT圖像進(jìn)行分析，與常規(guī)影像描述的大小和形狀相比，影像組學(xué)特征可以提高結(jié)節(jié)檢測的準(zhǔn)確性。另一項(xiàng)研究[8]將臨床特征和影像組學(xué)變量相結(jié)合，建立了支持向量機(jī)(Support vector machine，SVM)分類器模型，用于區(qū)分腺癌和局灶性肺炎，準(zhǔn)確率為87.6%。由于肺部惡性病變在CT影像組學(xué)結(jié)構(gòu)特征上有別于良性病變[11]，因此，基于CT影像組學(xué)特征的研究在診斷肺部良惡性病變方面具有重大臨床意義[12]。

2.2 識別非小細(xì)胞肺癌的分型

腫瘤基因型的識別，尤其是基因突變的識別，對于非小細(xì)胞肺癌患者選擇合適的治療策略起著關(guān)鍵作用，其中最重要的原因就是因?yàn)檫^度表達(dá)癌基因的腫瘤對分子靶向治療有較高的應(yīng)答率，例如表皮生長因子受體(Epithelial growth factor receptor，EGFR)表達(dá)陽性的腫瘤細(xì)胞對酪氨酸激酶抑制劑等藥物敏感，治療效果顯著。

據(jù)報(bào)道，CT放射學(xué)特征與EGFR突變呈現(xiàn)出緊密相關(guān)性[13]，這對于僅在病變的一部分中發(fā)生的突變鑒別是至關(guān)重要的。與此同時，影像組學(xué)的臨床應(yīng)用能在一定程度上降低鑒定EGFR突變狀態(tài)以及腫瘤三維評估的成本。一方面，Liu等[14]在多因素Logistic回歸和成對選擇建立的影像組學(xué)模型中發(fā)現(xiàn)，CT圖像中提取的影像組學(xué)特征能識別EGFR突變狀態(tài)。Tu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，從404例非小細(xì)胞肺癌患者的術(shù)前非對比CT圖像中提取影像組學(xué)特征，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析以建立EGFR突變的預(yù)測模型。在234個放射線特征中，研究人員選擇了93個具有高重復(fù)性和高預(yù)測意義的影像組學(xué)特征與所有臨床特征和常規(guī)CT形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)，這些樣本中有3個紋理特征的放射性標(biāo)記具有最佳的預(yù)測性能(在訓(xùn)練和驗(yàn)證隊(duì)列中，AUC分別為0.762和0.775)。同時，所開發(fā)的具有最大直徑、位置、性別和影像組學(xué)特征的集成模型中也證實(shí)，相比所有臨床和形態(tài)學(xué)特征，影像組學(xué)特征顯示出更好的預(yù)測EGFR突變的性能。另一方面，影像組學(xué)也能夠預(yù)測EGFR突變亞型。Li等[16]納入312例非小細(xì)胞肺癌患者，并從每例患者的計(jì)算機(jī)斷層掃描圖像中提取出580個放射學(xué)特征，使用5折交叉驗(yàn)證策略建立Logistic回歸模型，用于預(yù)測EGFR亞型19Del和L858R。結(jié)果顯示，方差、熵和球形這3個影像組學(xué)特征可以達(dá)到很好的預(yù)測效果，AUC分別為0.7925和0.775。

影像組學(xué)在預(yù)測由于染色體重排導(dǎo)致的基因融合方面也具有不可或缺的作用?？死镒籼婺?Crizotinib)是一種對間變淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase，ALK)有有效活性的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors，TKI)，通過影像組學(xué)，我們可以無創(chuàng)性篩選出ALK重排的肺癌患者，將克里佐替尼應(yīng)用到他們的治療方案中，這將有效提高這些患者的生存率[17]。此外，Song等[18]使用具有噪聲的基于密度的聚類方法以及遞歸特征消除方法篩選出的影像組學(xué)特征也能對ALK突變進(jìn)行預(yù)測，AUC范圍0.83(95%CI：0.79～0.88)～0.88(95%CI：0.83～0.91)(P<0.001)。

2.3 非小細(xì)胞肺癌的治療評價(jià)

非小細(xì)胞肺癌可采用多種治療方式，如手術(shù)、放射治療(包括立體定向體部放療、調(diào)強(qiáng)放療等)和全身治療(包括細(xì)胞毒性化療、酪氨酸激酶抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等)。在聯(lián)合放化療后行手術(shù)切除的NSCLC患者中，高階紋理特征小波HLL均值是病理完全緩解的中度預(yù)測因子(AUC=0.63)[19]。

立體定向體部放療(Stereotactic body radiation therapy，SBRT)現(xiàn)在是肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，特別是那些不適合手術(shù)的患者[20]。通過對治療前自由呼吸CT的影像組學(xué)特征進(jìn)行Logistic回歸分析，可以預(yù)測SBRT患者的局部控制情況。有兩個特征尤其與局部抑制失敗顯著相關(guān)：同質(zhì)性和長期高灰階強(qiáng)調(diào)[21]?；贑T圖像的特征選擇和機(jī)器學(xué)習(xí)分類器的幾種組合被用來預(yù)測SBRT患者的復(fù)發(fā)，其中隨機(jī)森林和近零方差特征選擇獲得了最好的結(jié)果[22]。

通過免疫檢查點(diǎn)阻斷進(jìn)行腫瘤免疫治療是目前大力發(fā)展的一種很有前途的治療手段，影像組學(xué)為臨床篩選免疫治療敏感的患者提供了一個新的方向。在一項(xiàng)回顧性的多隊(duì)列研究中[23]，研究人員采用彈性網(wǎng)絡(luò)正則化回歸方法，從增強(qiáng)CT圖像中開發(fā)了一個預(yù)測CD8+T細(xì)胞存在的8個影像組學(xué)特征集，該特征集與腫瘤免疫表型有關(guān)。這一特征在外部隊(duì)列中也被成功驗(yàn)證能區(qū)分免疫表型并預(yù)測對抗PD-1或PD-L1免疫治療的存活率和應(yīng)答。此外，Coroller等[22]的研究中回顧性收集了327例腫瘤突變負(fù)荷(Tumor mutation burden，TMB)患者的CT圖像，并隨機(jī)分為訓(xùn)練組(n=236)、驗(yàn)證組(n=26)和試驗(yàn)隊(duì)列組(n=65)，使用三維成像評估目標(biāo)腫瘤體積，使用1 020個影像組學(xué)特征來區(qū)分高TMB和低TMB患者，并建立TMB放射學(xué)生物標(biāo)志物。結(jié)果顯示，此種非侵入性生物標(biāo)志物可以區(qū)分高TMB和低TMB(AUC=0.85)，從而為晚期NSCLC患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供決策依據(jù)。綜上所述，基于常規(guī)臨床及影像組學(xué)特征相聯(lián)合創(chuàng)建的多變量模型能用于預(yù)測新輔助放化療的一系列免疫反應(yīng)。

2.4 非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后分析

Ramella等[24]發(fā)現(xiàn)，從治療前CT圖像中提取的七個放射學(xué)特征與五個常規(guī)臨床特征相結(jié)合，可以預(yù)測完成放化療后的腫瘤體積(AUC=0.82)。Bousabarah等[25]分析了110例原發(fā)性Ⅰ/Ⅱa期NSCLC患者的局部控制率(Local control，LC)、無病生存期(Disease-free survival，DFS)、總生存期(Overall survival，OS)和局部肺損傷發(fā)展至纖維化(LF)的CT圖像，從未經(jīng)處理的CT圖像中提取三種放射學(xué)特征，分析發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)對大體腫瘤體積的分析有助于預(yù)測早期NSCLC患者SBRT治療后的DFS和OS及局部肺纖維化的發(fā)展。一項(xiàng)前瞻性研究探討了一般NSCLC隊(duì)列中形成的影像組學(xué)特征用于預(yù)測不同治療類型ALK陽性患者總體生存的可能性[26]。在納入實(shí)驗(yàn)的ALK陽性患者中，35例患者接受了靶向治療，19例患者接受了非靶向治療。從數(shù)據(jù)庫中提取的132個影像組學(xué)特征被隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集，使用協(xié)調(diào)性指數(shù)(C-index)和分層分析對特征的預(yù)測性能進(jìn)行了評估。結(jié)果表明，它預(yù)測ALK組總生存率的準(zhǔn)確率達(dá)到0.649。然而，在靶向治療組中觀察到表現(xiàn)受損(C-index=0.573)，而在非靶向治療組中觀察到顯著改善(C-index=0.832)。分層分析還顯示，一般特征只能識別非靶向治療組中的高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)患者。這些研究初步表明，一般征象對ALK陽性患者生存率預(yù)測的適用性是有限的，而且似乎只適用于接受過非靶向治療的ALK陽性患者，這表明為接受酪氨酸激酶抑制劑治療的患者開發(fā)特殊的放射組學(xué)特征是具有必要性的。

Coroller等[22]從85例局部晚期(Ⅱ～Ⅲ期)NSCLC患者的原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)進(jìn)行放射組學(xué)分析，以區(qū)分病理完全緩解(Pathologic complete response，PCR)和大體殘留病變(Gross residual disease，GRD)。20個放射學(xué)特征進(jìn)行評估。淋巴結(jié)表型信息對病理反應(yīng)有明顯的預(yù)測作用(AUC=0.67)，并且比從原發(fā)腫瘤獲得的放射學(xué)特征表現(xiàn)出更高的分類性能。

2.5 鑒別治療后復(fù)發(fā)

對臨床醫(yī)生來說，在隨訪圖像中區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)和良性輻射誘導(dǎo)的改變是一個重大挑戰(zhàn)。腫瘤復(fù)發(fā)的早期癥狀通常在1年后表現(xiàn)出來，而通過影像組學(xué)，可以從SBRT術(shù)后大約3個月和6個月獲得的CT掃描中進(jìn)行早期預(yù)測[27]。由5個影像組學(xué)特征組成的影像組學(xué)特征集顯示了在SBRT患者中區(qū)分肺腫瘤復(fù)發(fā)與放射性肺炎的高鑒別能力[28]。在常規(guī)預(yù)后因素中加入影像組學(xué)特征可以改善非小細(xì)胞肺癌患者的危險(xiǎn)分層預(yù)測[29]。

3 小結(jié)和展望

影像組學(xué)在非小細(xì)胞肺癌診斷中仍然有一些局限性。首先，這些研究中確定的生物標(biāo)記物缺乏重復(fù)性[30-31]。其次，不同的掃描可能具有不同的層厚，從而產(chǎn)生進(jìn)一步的采集可變性。這個問題的解決方案主要在于在劑量管理上采用(低劑量掃描用于篩查，診斷劑量掃描用于診斷)一致的采集參數(shù)以及使用噪聲水平較低的標(biāo)準(zhǔn)化成像協(xié)議。最后，產(chǎn)生影像組學(xué)特征的方式有很大的變異性。例如，來自軸向切片的2D圖像特征與結(jié)節(jié)重建的3D圖像特征就因容積效應(yīng)而存在一定差異。因此，在研究方法上保持一致性是解決這一局限性的關(guān)鍵所在。不僅如此，準(zhǔn)確的分割對于選擇性地采集腫瘤的影像組學(xué)特征也很重要。影像組學(xué)在非小細(xì)胞肺癌的診斷、預(yù)后和預(yù)測方面都有很大的價(jià)值體現(xiàn)，能大大提高診斷效率及優(yōu)化治療計(jì)劃。同時，影像組學(xué)的應(yīng)用也有可能革新傳統(tǒng)的腫瘤診斷特征標(biāo)準(zhǔn)，甚至取代基于宏觀和微觀(活檢和組織病理學(xué))分析的經(jīng)典方法。在不久的將來非小細(xì)胞肺癌就是影像組學(xué)有望影響臨床實(shí)踐的領(lǐng)域，然而目前仍需要巨大的努力來滿足尚未得到滿足的臨床需求。在未來的影像組學(xué)研究中，主要的方向仍是需要從假說生成轉(zhuǎn)向假說研究驗(yàn)證，與多學(xué)科的整合依然有待開發(fā)。