陳晨綜述 張偉輝審校

膽結(jié)石是最嚴重的消化系統(tǒng)疾病之一，發(fā)達國家成年人中膽結(jié)石的患病率高達10%～20%。膽結(jié)石在發(fā)展中國家也很流行，在中國高達10%[1]。膽囊切除術(shù)是一種常見的治療膽囊疾病的外科手術(shù)。在美國，每年大約有75萬例行膽囊切除手術(shù)[2]。大多數(shù)膽囊切除術(shù)都是在腹腔鏡下進行的。腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)于1988年問世，因其恢復(fù)快、住院時間短、切口小等優(yōu)點而被外科醫(yī)生廣泛采用，并為患者所接受。LC現(xiàn)在被認為是治療癥狀性膽囊疾病的黃金標準。大多數(shù)開腹膽囊切除術(shù)(open surgery cholecystectomy，OC)病例是由于LC中轉(zhuǎn)來的，但也有一小部分主要是因為疑似膽囊癌和Ⅱ型Mirizzi綜合征(膽囊膽瘺)等指征而行開腹手術(shù)[3]。然而膽囊切除術(shù)有時不能緩解癥狀，甚至可能導(dǎo)致不良事件。膽囊切除術(shù)后綜合征(post-cholecystectomy syndrome，PCS)最早由Wormak和Crider于1947年提出，指膽囊切除術(shù)后持續(xù)存在的與術(shù)前相似的胃腸道癥狀[4]。病因可能由于膽道原因或非膽道原因，部分病例在診治中也面臨一定的困難與挑戰(zhàn)，是近年來備受關(guān)注的問題。本文通過查閱國內(nèi)外最新相關(guān)文獻，旨在對PCS的發(fā)病機制和治療方案進行簡要歸納和總結(jié)，以期有助于降低PCS的發(fā)生率和提高對PCS的治療效果。

1 PCS概述

PCS是消化科臨床中的常見疾病，其定義寬泛且多種多樣，目前多數(shù)學(xué)者認可的定義是指部分患者在膽囊切除術(shù)后較為常見且病因復(fù)雜的癥候群，而非明確的疾病。這一術(shù)語涵蓋了一系列非特異性癥狀，這些癥狀可能與膽囊切除有關(guān)，也可能與之無關(guān)，或者因手術(shù)切除了膽囊而加劇。對于術(shù)后癥狀出現(xiàn)的時間，定義也各不相同，缺乏共識，從膽囊切除術(shù)后2 d到32年均有報道[5]，一般在膽囊切除術(shù)后幾周到幾個月出現(xiàn)，描述的癥狀包括上腹部疼痛、嘔吐和腹瀉等。其中65%的患者沒有癥狀，28%的患者出現(xiàn)輕度癥狀，而只有2%的患者有嚴重癥狀[6]。由于PCS的定義差異很大，因此很難在文獻中明確其發(fā)生率，據(jù)稱發(fā)生率從小于1%到高達47%。并且膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)癥狀的具體危險因素也可能具有性別差異，女性患者發(fā)生率為43%，男性患者為28%[7-9]。

2 PCS的發(fā)病機制

PCS的病因有多種，包括膽道和非膽道因素。有研究認為，大多數(shù)PCS患者實際上患有非膽道疾病，一小部分患者真正的癥狀可歸因于肝外膽道[10]。

2.1 PCS的膽道外原因

2.1.1 膽道外原發(fā)?。?PCS通常由膽外疾病引起，包括胃腸系統(tǒng)的器質(zhì)性疾病如急性/慢性胰腺炎(和并發(fā)癥)、胰腺腫瘤、肝炎、食管疾病、消化性潰瘍疾病、腸系膜疾病。它還包括腸外原因，如精神和神經(jīng)疾病、冠狀動脈疾病、肋間神經(jīng)炎、神經(jīng)瘤和不明原因的疼痛綜合征。值得注意的是，PCS往往與膽囊切除術(shù)或膽道無關(guān)，而是大量非膽道相關(guān)的原因，如果懷疑其中之一，醫(yī)生必須適當(dāng)指導(dǎo)患者進行評估。如果疼痛與術(shù)前相似，并且在膽囊中沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)石或黏膜異常，則可能是非膽道原因。在這些情況下，患者的癥狀很可能被錯誤地歸因于膽源而忽視了真正的病因。膽結(jié)石患者出現(xiàn)消化不良并不意味著膽結(jié)石就是病因，因此建議術(shù)前詳細詢問病史并完善檢查，以確定膽結(jié)石是導(dǎo)致上腹部癥狀的原因，這對于避免不必要的膽囊切除術(shù)和術(shù)后持續(xù)癥狀至關(guān)重要[11]。

2.1.2 胃動力：關(guān)于膽囊切除術(shù)對胃動力影響的研究一直相互矛盾。有人提出膽囊切除術(shù)會加重胃癱癥狀及增加心理功能障礙；也有學(xué)者持不同意見，認為膽囊切除術(shù)會導(dǎo)致胃排空時間加快，胃肌電活動正?；Ｓ形恼聢蟮?，有癥狀的膽囊結(jié)石伴消化不良患者存在近端胃功能紊亂，而膽囊切除術(shù)后這種情況有所改善。然而另有研究指出LC可改善腹痛、早飽、惡心和嘔吐等消化不良癥狀，但不會改變胃排空。膽囊切除術(shù)與胃動力不足及消化不良的具體機制仍有待研究[12]。

2.1.3 腸道微生物代謝異常：最新的研究提出，PCS患者與健康人糞便中腸道菌群有明顯差異，與健康組相比，PCS患者糞便中腸道微生物群以變形桿菌為主，菌落較少，類桿菌較少。變形桿菌的高豐度可能是PCS患者慢性腹痛和腹瀉的高致病性危險因素。這可能是由于膽囊切除術(shù)會導(dǎo)致膽囊功能障礙，導(dǎo)致少量膽汁的持續(xù)排泄，從而破壞腸道微生物群的微生態(tài)環(huán)境，降低腸道中有益類桿菌和益生菌的豐度。腸道中病理性變形桿菌的數(shù)量顯著增加可損害正常的腸道消化功能[1]。

2.1.4 精神因素：目前，文獻報道關(guān)于精神問題和術(shù)后癥狀惡化沒有明顯的相關(guān)性。以往的研究表明，術(shù)后持續(xù)疼痛的患者心理脆弱性增加。然而，最新的報道稱，精神因素與術(shù)后癥狀的變化沒有特殊關(guān)系，手術(shù)前的精神狀況對術(shù)后癥狀的變化影響不大[13]。

2.2 PCS的膽道原因 與膽外原因相比，膽道原因的發(fā)生率較低，包括膽鹽引起的腹瀉、殘留結(jié)石、脫落結(jié)石、膽漏、膽道狹窄、長膽囊管殘留、狹窄和Oddi括約肌運動障礙。最初歸因于膽囊的癥狀可能在膽囊切除術(shù)后幾個月到幾年內(nèi)持續(xù)存在或復(fù)發(fā)。最常見的癥狀是腹痛、惡心、嘔吐、消化不良、腹脹、大便稀松或糞便急促及腹瀉，持續(xù)的膽絞痛也很常見，通常與患者術(shù)前癥狀相似。與非特異性、消化不良或輕度癥狀的患者相比，嚴重腹痛、黃疸、發(fā)熱和寒戰(zhàn)的癥狀很少發(fā)生，一旦出現(xiàn)，則意味著找到明確、可治療原因的可能性更大[14-15]。

2.2.1 膽汁酸代謝改變：一些接受膽囊切除術(shù)的患者出現(xiàn)腹瀉，這可能與膽汁酸吸收不良有關(guān)。膽汁被認為是輕度胃十二指腸癥狀或腹瀉患者的主要誘因。據(jù)報道，膽囊切除后無膽囊可引起迅速的腸—肝循環(huán)，膽汁未經(jīng)濃縮，腸道內(nèi)酸堿度出現(xiàn)失衡，進食后膽汁分泌量減少，造成腸道功能紊亂致消化不良，引起一系列胃腸道癥狀，特別是間歇性或持續(xù)性腹瀉；但在許多患者中也會引起排便頻率增加、緊迫感、夜間排便、過度脹氣、腹痛，有時還會出現(xiàn)大便失禁[16-18]。

2.2.2 Oddi括約肌功能障礙： Oddi括約肌功能障礙是PCS最重要的癥狀之一。正常膽囊和功能性O(shè)ddi括約肌的存在維持膽總管和胰管的一定腔內(nèi)壓力，并控制膽汁和胰液向十二指腸的排泄節(jié)律。膽囊缺失會導(dǎo)致膽汁直接進入十二指腸，從而引發(fā)功能性膽汁性高血壓和膽總管擴張、膽胰管返流，最終導(dǎo)致Oddi括約肌功能障礙，造成十二指腸胃食管反流和堿性反流性胃炎、反流性膽管炎和膽汁淤積性肝炎(因腸內(nèi)容物反流進入膽總管)，以及慢性膽源性胰腺炎[11]。解剖學(xué)和免疫組織化學(xué)研究表明，Oddi括約肌有豐富的膽堿能、腎上腺素能和肽能神經(jīng)元支配。此外，括約肌、膽囊和近端胃腸道之間也有神經(jīng)聯(lián)系。除了激素，這些神經(jīng)在控制Oddi括約肌的運動和功能方面也很重要。有學(xué)者提出Oddi括約肌功能障礙可能是膽囊切除術(shù)損傷膽囊與十二指腸之間的直接神經(jīng)通路所致，從保護十二指腸主乳頭和膽總管功能的角度出發(fā)，強調(diào)避免膽總管高切化，以保護膽囊和十二指腸(Oddi括約肌)之間的直接神經(jīng)聯(lián)系[19]。

2.2.3 膽總管殘余結(jié)石：膽囊切除術(shù)后3年內(nèi)，胃黏膜的病變包括消化性潰瘍、食管裂孔疝、胃食管反流病是PCS最常見的病因，而在較長期(術(shù)后>3年)的PCS中，膽總管內(nèi)殘留的膽管結(jié)石是最常見的原因[5]。膽總管結(jié)石是膽囊切除術(shù)后的嚴重并發(fā)癥，因此在膽囊切除術(shù)后伴有上腹痛時考慮PCS的診斷。殘留結(jié)石的發(fā)生率高達10%～15%。肝功能檢查異常或超聲顯示膽總管擴張的患者應(yīng)做磁共振胰膽管造影術(shù)(MRCP)檢查，MRCP可以確定膽囊手術(shù)患者殘留的結(jié)石，對于低到中等風(fēng)險的膽總管結(jié)石患者來說，可指導(dǎo)下一步合適的治療。此外，它是相對非侵入性的，也易于讓患者接受[20]。

2.2.4 膽漏及狹窄： 據(jù)報道，OC后膽管損傷(BDI)的發(fā)生率接近0.1%，LC后BDI的發(fā)生率為0.23%～0.42%[21]。膽管損傷的主要原因包括錯誤切割膽管、放置夾子或結(jié)扎位置不當(dāng)，以及膽管周圍膽漏導(dǎo)致纖維化和電灼造成的熱損傷。膽管損傷通常表現(xiàn)為膽漏、狹窄或橫斷。膽漏最常見的部位包括損傷的膽管、膽囊管殘端和膽囊殘端。在接受膽囊切除術(shù)的患者中，高達14%的患者會出現(xiàn)腹膜腔內(nèi)積液，大多數(shù)會自發(fā)消退；然而，持續(xù)>1周的積液或膽囊床外的積液需要格外注意是否發(fā)生了膽漏或損傷[22]。肝膽亞氨基二乙酸(HIDA)掃描對持續(xù)膽漏的診斷有幫助，但不能準確定位損傷部位。如果HIDA掃描證實存在活動性膽漏，通常由內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)確定損傷部位[3]。膽總管或胰管狹窄通常由炎性反應(yīng)或瘢痕形成引起，此外，夾子本身也可能引起肝外導(dǎo)管周圍的纖維化或炎性變化，即使很少發(fā)生，但也會造成狹窄[23]。

2.2.5 殘余膽囊： 不完全切除膽囊或無意中留下膽囊管殘留物會顯著增加PCS的發(fā)病率[24]。在LC時代，一些相對困難的病例中，由于解剖模糊、有嚴重急性炎性反應(yīng)癥狀或兩者兼而有之，術(shù)者出于對膽總管損傷的恐懼可能導(dǎo)致膽囊管活動不完全和/或?qū)δ懩衣┒凡糠值淖R別不充分，以至于夾子放置的位置不準確而造成不經(jīng)意的膽囊次全切除。膽囊殘留的主要問題不是殘留的膽囊本身，而是殘留物中的結(jié)石。結(jié)石會引起殘端的急性或慢性炎性反應(yīng)，并且結(jié)石向膽總管移行可能導(dǎo)致急性膽管炎和黃疸[25]。

2.2.6 殘余膽囊管：Florcken于1912年首次報道了膽囊管殘留(RCD)，但很少研究將RCD作為PCS的病因。一般來說，RCD有5種類型：RCD過度生長、RCD結(jié)石、RCD擴張、RCD炎性反應(yīng)和RCD腫瘤，統(tǒng)稱為殘留膽囊管疾病(RCDD)?，F(xiàn)有研究描述RCDD的進程，由于RCD過度生長為結(jié)石的誕生提供了機會，從而加速了RCD的擴張，導(dǎo)致炎性反應(yīng)甚至腫瘤。一些研究報道，膽囊切除術(shù)后RCD長度>1 cm可能是PCS的原因，而長度>3 cm的RCD很少。RCD似乎與手術(shù)方式有關(guān)，在OC中，膽囊管通常被結(jié)扎在膽總管附近，只留下最小的膽囊管殘留物，而在腹腔鏡手術(shù)中，膽囊管被分割得更接近膽囊，以避免膽總管醫(yī)源性損傷，最終留下較長的膽囊管殘留物[26]。RCDD診斷困難，CT對RCDD的診斷作用有限，超聲亦不是檢測RCDD的可靠工具，其原因包括膽囊周圍存在嚴重的粘連，超聲的準確性較低，仔細的超聲內(nèi)鏡(EUS)檢查和MRCP檢查對于正確診斷非常重要[27-28]。

2.2.7 膽囊切除術(shù)后Mirizzi綜合征：在晚期PCS的所有膽道病因中，膽囊切除術(shù)后Mirizzi綜合征(PCMS)極為罕見。PCMS可能是由于膽囊殘端或膽囊管殘端內(nèi)的結(jié)石或手術(shù)夾造成的。典型的臨床表現(xiàn)是梗阻性黃疸和實驗室分析顯示的膽汁淤積型損傷，有時還伴有膽管炎的證據(jù)。梗阻是由于膽囊結(jié)石或手術(shù)夾外壓致肝總管(CHD)部分或完全梗阻造成的，偶爾會出現(xiàn)膽囊殘留物或膽囊管殘端與膽總管或小腸的異常連通。ERCP是診斷PCMS的金標準，MRCP是一種敏感度接近100%的無創(chuàng)性診斷檢查，優(yōu)于ERCP[15]。

3 PCS治療方案

PCS已成為一種常見的術(shù)后綜合征，術(shù)后患者很少出現(xiàn)單一癥狀，治療一種癥狀不一定能改善患者的生活質(zhì)量，需要系統(tǒng)的綜合治療才能達到足夠的臨床控制[29]。由于PCS癥狀病因不同，其管理具有挑戰(zhàn)性，目前保守治療和手術(shù)治療是最常用的治療方法。保守治療是普遍推薦的治療方法，當(dāng)保守治療無效且再次手術(shù)的風(fēng)險高于初次手術(shù)時，建議手術(shù)治療。

3.1 保守治療

3.1.1 飲食指導(dǎo)：有人認為PCS與飲食有關(guān)，因為術(shù)后會出現(xiàn)膽汁酸代謝的改變和十二指腸胃反流。有研究在膽囊切除術(shù)后的1周和3個月進行調(diào)查，結(jié)果沒有遵循低脂飲食指導(dǎo)的患者出現(xiàn)腹瀉的情況更多[30]。探究其原因可能是高脂肪飲食會增加糞便膽汁酸，進入結(jié)腸的膽汁酸增加會導(dǎo)致腹瀉。此外，在LC后，一些患者出現(xiàn)了對食物不耐受的癥狀，特別是對高脂肪食物的不耐受，事實上消化不良患者經(jīng)常會出現(xiàn)對高脂肪食物的不耐受，因為高脂肪食物會延遲胃排空。研究發(fā)現(xiàn)，LC后3個月，PCS的風(fēng)險與動物蛋白、膽固醇和雞蛋的攝入呈正相關(guān)，與蔬菜攝入呈負相關(guān)，由此看來膳食在PCS的發(fā)生中起到了一定的作用[16]。

3.1.2 中醫(yī)藥：(1)針灸，針灸療法(AT)是我國一種古老的保守療法，在PCS的治療中發(fā)揮著重要的作用。 AT用于調(diào)節(jié)器官系統(tǒng)的失調(diào)，理論上是通過刺激與器官相關(guān)的穴位來解決癥狀；同時，針刺對疼痛、術(shù)后惡心嘔吐、胃腸功能均有效。有研究表明，針灸治療可以改善PCS的臨床癥狀，而且安全有效[2]。(2)中藥，中醫(yī)沒有PCS這一病名，其認為PCS主要責(zé)之于情志、飲食、手術(shù)中金刃傷及術(shù)后體虛等，病位在中焦肝膽脾胃，病機為膽氣郁結(jié)，膽汁淤積，導(dǎo)致肝氣不疏，脾胃升降失常[31]。中藥湯劑吸收快，奏效迅速，且藥效持久，亦可隨癥加減，臨床應(yīng)用比較廣泛[32]。小柴胡湯具備升清降濁的作用，能兼顧患者的肝膽與脾胃[33]。清膽行氣湯可有效改善患者疼痛感及其他不適感[34]。愈膽湯可調(diào)節(jié)胃腸道氣機平衡，提高血清膽囊收縮素和胃動素水平[35]。

3.1.3 內(nèi)科藥物治療： 雖然PCS的概念是由外國學(xué)者提出的，而經(jīng)過嚴格驗證的西藥卻寥寥無幾，就目前文獻資料而言，僅硝苯地平與西沙必利經(jīng)過了嚴格的對照試驗，證實有一定的臨床療效。在臨床診治過程中，目前都是對癥支持治療，如抑酸及促進胃動力，維持水電解質(zhì)酸堿平衡，給予抗生素及時保護患者的肝功能，同時給予抗病毒、解痙及鎮(zhèn)靜處理[36]。

3.2 外科治療

3.2.1 內(nèi)鏡治療：BDI發(fā)生時，需要外科、介入放射科和胰膽內(nèi)窺鏡醫(yī)生參與的多學(xué)科方法。內(nèi)鏡治療的可行性在很大程度上取決于膽管的連續(xù)性。如果膽管未完全橫斷，并能得到逆行上游膽管造影，ERCP被認為是BDI的主要治療方法，當(dāng)導(dǎo)管節(jié)段之間缺乏連續(xù)性時，則首選手術(shù)重建BDI。經(jīng)皮肝臟穿刺膽管檢查和MRCP可以確定膽道近端的解剖結(jié)構(gòu)，并協(xié)助制定治療計劃。一旦良性狹窄確診，內(nèi)鏡治療需要連續(xù)擴張并置入最大數(shù)量的塑料支架(MPS)，與連續(xù)ERCP一起每3個月插入一次，直到最終校準狹窄[37]。MPS置入技術(shù)被認為是術(shù)后膽管狹窄的一線治療選擇，有研究應(yīng)用MPS連續(xù)治療149例患者，取得了良好的效果，治療結(jié)束時狹窄消退率為96.7%，平均隨訪11.2年，PCBS復(fù)發(fā)率為9.4%[38]。

3.2.2 手術(shù)治療：膽囊和膽囊管殘留物的治療是通過腹腔鏡或開腹手術(shù)切除殘留物，然而炎性反應(yīng)和致密的粘連阻礙了對殘余膽囊管的良好觀察。近紅外熒光成像是最近在開放和微創(chuàng)手術(shù)中評估的一種新技術(shù)，熒光團吲哚氰綠在靜脈注射后被肝臟迅速清除，已被廣泛用于膽管顯影和其他檢查[39]。PCMS的手術(shù)治療方式相對復(fù)雜，Ⅰ型PCMS通常經(jīng)OC或LC膽囊切除術(shù)(全切或次全切)進行治療。Ⅱ～Ⅳ型膽囊瘺需要更復(fù)雜的治療方法，Ⅱ型PCMS需要膽囊次全切除，并使用殘余膽囊壁重建膽管，Ⅲ型和Ⅳ型PCMS的治療依賴于膽腸吻合[40]。手術(shù)方式的選擇和手術(shù)時機對長期結(jié)果都至關(guān)重要，對于BDI發(fā)生后72 h內(nèi)的外科修復(fù)可通過肝膽手術(shù)安全完成。然而，損傷后72 h～3個月，對于因膽漏而未擴張的膽管，以及因膽汁性腹膜炎或膽汁瘤而處于炎性反應(yīng)狀態(tài)下的膽管，由于組織易碎性和并發(fā)癥的可能性較高，修復(fù)難度和危險性較高[41]。

4 總結(jié)與展望

膽結(jié)石是一種常見病，膽囊切除術(shù)是治療膽石癥成熟的手術(shù)。自20世紀90年代以來，LC取代OC越來越多，膽囊切除率明顯提高。幾乎所有的膽結(jié)石患者在膽囊切除后膽道疼痛都會消失。然而，在接受擇期手術(shù)的患者中，非特異性胃腸道癥狀的緩解率往往很低，而且是異質(zhì)性的。PCS既可以代表膽囊病理引起的癥狀延續(xù)，也可以代表與膽囊相關(guān)新癥狀的發(fā)展。PCS的可能病因很多，PCS患者的管理方法是一種多學(xué)科的方法，涉及內(nèi)科、外科、放射科、危重護理和其他?？?。超聲、CT掃描、ERCP、MRCP和EUS可有效地為PCS的病因提供診斷。明確病因及選擇合適的治療措施是治療成功和零病死率結(jié)果的重要途徑。目前LC術(shù)后的PCS病例似乎比OC術(shù)后的病例略多，腹腔鏡手術(shù)可視性差，尤其在炎性反應(yīng)嚴重、粘連致密、出血過多時更會出現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)不清的情況，相信隨著現(xiàn)代儀器和腹腔鏡手術(shù)的進步，以及外科醫(yī)生經(jīng)驗的增加，輔以多學(xué)科的合作，定能為所有患者提供最好的結(jié)果和最安全的治療方法。