楊 誠 楊華升 胡建華 徐 琛

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心 (北京， 100069)

肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，病死率極高，目前并無治愈方法。因此研究與肝衰竭患者預(yù)后相關(guān)因素十分必要。膽固醇(TC)不僅是一個結(jié)構(gòu)成分，而且作為一個相關(guān)的脂質(zhì)參與了多種類型的肝細胞中間代謝，是維生素D、膽汁酸及類固醇激素等的合成原料[1，2]。肝衰竭患者肝臟受損嚴重，其合成、排泄、解毒和生物轉(zhuǎn)化等功能出現(xiàn)嚴重障礙，觀察其相關(guān)臨床指標的變化對判斷疾病進展及患者預(yù)后具有重要意義。近年來，國內(nèi)外已有許多關(guān)于TC水平與肝病患者預(yù)后相關(guān)性的研究報道[3]，我們以“肝衰竭 血清總TC”為檢索關(guān)鍵詞在CKNI及萬方等數(shù)據(jù)庫搜集近5年內(nèi)相關(guān)文獻，分析兩者關(guān)系，現(xiàn)綜述如下。

1 研究現(xiàn)狀

1.1 血清總TC水平與肝衰竭嚴重程度的相關(guān)性 在急性和亞急性肝衰竭患者血清TC水平與病死率關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，血清TC<2.6 mmol/L的患者病死率高達91%，臨床所見的肝衰竭“一高三低”現(xiàn)象 [高血清總膽紅素(TBil)，低凝血酶原活動度(PTA)、低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及低TC],是肝衰竭晚期患者的標志和預(yù)后不良的表現(xiàn)[4]。吳鳳萍等[5]研究發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者中不同的血清TC水平與患者死亡率具有相關(guān)性，指出當TC≤2.0 mmol/L時，患者死亡率增加，當TC≤1.0 mmol/L時，患者的死亡率可達87.5%。另外，通過動態(tài)觀察TC的變化，發(fā)現(xiàn)TC較基線水平呈現(xiàn)下降趨勢者的生存率明顯低于TC水平呈上升趨勢者，從而得出肝衰竭患者TC水平低于2.0 mmol/L時病情較危重，且隨時間推移，血清總TC水平越低患者預(yù)后越差的結(jié)論。在這一領(lǐng)域研究中，Petersen等[6]也得出同樣結(jié)論。陳歡等[7]在乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化患者肝功能及血脂水平分析中發(fā)現(xiàn)，患者血脂水平在乙型肝炎及肝硬化患者中逐漸降低,可能與肝功能損傷有關(guān)。據(jù)此預(yù)測肝衰竭患者隨著肝細胞損傷加重，其血脂水平也會出現(xiàn)相應(yīng)降低，而肝細胞損傷越多，患者的病情越嚴重，因此得出血清總TC水平與肝衰竭患者疾病嚴重程度有相關(guān)性的結(jié)論。高鵬等[8]研究也得出相似結(jié)論，即血脂水平隨著肝功能的惡化而呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢。謝瑩等[9]將187例慢加急性肝衰竭(ACLF)患者分為死亡組和存活組，觀察其血清總TC水平的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)存活組患者的TC水平與臨終前1～20 d患者的TC水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，由此指出血清總TC水平可評估ACLF患者的病情及預(yù)后。賈慶雨[10]研究發(fā)現(xiàn)在肝衰竭患者終末期肝病模型(MELD)評分<10分，10～20分、20～30分、>30分幾個節(jié)點中，隨著評分的升高，總TC水平逐漸下降，且只有評分<10分的患者總TC水平高于正常值。并且還提出肝衰竭患者的總TC水平在不同肝衰竭分型中無明顯差異。但也有研究發(fā)現(xiàn)總TC水平及其動態(tài)變化不僅與肝衰竭患者的病情進展及預(yù)后有關(guān)，還發(fā)現(xiàn)不同類型的肝衰竭患者低TC血癥的發(fā)生率不同，急性肝衰竭患者明顯高于亞急性和慢性肝衰竭患者[11]。雖然各研究對反映肝衰竭病情危重的TC具體水平無統(tǒng)一數(shù)據(jù)，對不同TC水平的肝衰竭患者死亡率存在差異及不同類型肝衰竭患者的TC水平有無差異也結(jié)論相佐，但卻都有一個相同論斷，即TC水平與肝衰竭疾病嚴重程度有相關(guān)性。然而，目前與此相關(guān)的研究仍相對較少且針對性差，對其作用機制也未作明確闡述。

1.2 血清總TC水平與肝衰竭患者的營養(yǎng)狀況 營養(yǎng)不良在肝衰竭患者中十分常見，是終末期肝病患者普遍存在的。有調(diào)查研究表明肝衰竭患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率可高達72.8%，營養(yǎng)不良被認為是影響終末期肝病包括肝臟移植手術(shù)后患者存活率的獨立危險因素[12]。脂類作為人體三大營養(yǎng)物質(zhì)之一，是機體代謝所需能量儲存轉(zhuǎn)運的主要方式。因此，可將血脂作為人體營養(yǎng)狀況研究的一個參考。趙娟等[13]在探討ACLF患者的能量代謝狀況時指出，呼吸商(RQ)、碳水化合物氧化率(CHO%)與總TC的水平等呈正相關(guān)，并且還指出TC與代謝指標變化一致并且靈敏，可間接體現(xiàn)患者的能量代謝狀態(tài)。肝功能的恢復(fù)與機體能量代謝的恢復(fù)密切相關(guān)，由此可見TC水平與機體營養(yǎng)狀況的關(guān)系密切。先前有報道指出，在嚴重營養(yǎng)不良的酒精性肝硬化患者中，血脂各項指標在評價患者營養(yǎng)改善方面與傳統(tǒng)肝功能各項指標相比似乎更有優(yōu)勢，并且能更加靈敏地反應(yīng)肝臟損傷程度[14]。有研究指出，在肝硬化患者Child-Pugh分級中B級及C級患者的TC水平均明顯低于A級和正常人，此結(jié)果提示隨肝臟代償能力的下降，血清中的TC水平也明顯下降，因此，TC代謝的各項指標(TC，HLD，LDL)可以作為評估肝臟儲備能力和機體營養(yǎng)狀態(tài)的良好指標[15]。這些研究都說明血清總TC水平能夠反映肝衰竭患者的營養(yǎng)狀況，然而目前，在血清總TC水平與肝衰竭患者營養(yǎng)狀態(tài)關(guān)系方面的研究較少，鑒于肝硬化與肝衰竭在肝細胞損傷方面存在的相似性，故將TC與肝硬化患者營養(yǎng)狀態(tài)的關(guān)系引用于此，以資參考。在終末期肝病患者臨床營養(yǎng)指南推薦的營養(yǎng)評定相關(guān)的實驗室指標中主要包括白蛋白及前白蛋白[16]。目前，對于慢性肝衰竭患者營養(yǎng)不良的評定還未制定明確方案，仍需綜合各個指標作統(tǒng)一評價。因此，TC或許可作為與此相關(guān)指標而進一步研究及探索。

1.3 血清總TC水平與肝衰竭患者并發(fā)癥的發(fā)生 肝衰竭患者普遍存在并發(fā)癥，常見有感染、肝性腦病、電解質(zhì)平衡紊亂、腦水腫、消化道出血、肝腎綜合征等[17]。這些并發(fā)癥不僅僅是結(jié)果，更是誘發(fā)肝衰竭的重要原因。各并發(fā)癥一旦發(fā)生，往往致死率極高[18]。臨床中還發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥越多，病死率越高[19]。有研究者在100例藥物性肝衰竭臨床特征分析研究中發(fā)現(xiàn)，治愈或好轉(zhuǎn)的患者血清總TC等水平明顯高于無效或死亡者，治療有效的患者肝性腦病、感染、肝腎綜合征、低鈉血癥等并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于無效者[20]，這說明血清總TC水平在一定范圍內(nèi)可能與患者并發(fā)癥的發(fā)生有相關(guān)性，然而在此研究中并未證實這兩者的直接相關(guān)性。與以上研究僅推測其相關(guān)性不同，林學(xué)等[21]得出了血清總TC水平與肝衰竭患者肝性腦病發(fā)生率有關(guān)的結(jié)論，同時還指出血清總TC水平可作為判斷重型肝炎預(yù)后的一項重要指標，其在研究中發(fā)現(xiàn)重癥肝炎患者出現(xiàn)低TC血癥概率為68.33%，并指出總TC水平正常組患者的病死率及肝性腦病發(fā)生率低于低水平總TC組患者。參照病毒性肝炎防治方案，重型肝炎可分為急性、亞急性、慢性3型[22]，因重型肝炎發(fā)生時肝細胞大量壞死，與肝衰竭類似，故TC與肝衰竭并發(fā)癥相關(guān)性方面仍十分有借鑒意義。張茜等[23]發(fā)現(xiàn)血清總TC水平與肝衰竭相關(guān)腎損害的相關(guān)性，具體為，在HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者合并腎損害時，其TC水平低于無腎損害者。周銳[24]對830例乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者各并發(fā)癥影響因素研究時發(fā)現(xiàn)，患者的總TC水平與肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征、肺部感染、上消化道出血、電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥的發(fā)生都有統(tǒng)計學(xué)意義。目前，兩者相關(guān)性的研究及報道較少，故兩者之間是否存在確切關(guān)系仍需大量臨床研究證明。

不同類型肝衰竭患者病情進展差異顯著，因此，有必要在肝病早期確定與終末期肝病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的預(yù)后變量，以便醫(yī)生密切監(jiān)測病情進展，及時調(diào)整治療方案，最大限度避免致死性事件的發(fā)生。除了以上TC水平可預(yù)測肝衰竭患者預(yù)后的相關(guān)研究外，還有血清總TC水平預(yù)測肝衰竭發(fā)生的研究。在一項納入398例原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者的隊列研究中長期隨訪發(fā)現(xiàn)，到截止時間為止，共有38例患者發(fā)生肝功能衰竭。分析結(jié)果示，抗核抗體(ANA)陽性、低血清TC水平和高血清總膽汁酸(TBA)濃度是PBC發(fā)生肝衰竭的預(yù)測因子。血清總TC水平較低的患者比血清總TC水平較高的患者更容易發(fā)生肝功能衰竭[25]。這可能是由于TC的合成代謝過程與肝臟的功能密切相關(guān)，肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展影響了TC的血清水平。

2 肝衰竭與TC代謝及其干預(yù)

2.1 肝衰竭與TC代謝 根據(jù)《肝衰竭診治指南(2018年版)》，肝功能衰竭可分為急性肝衰竭(ALF)、亞急性肝衰竭(SALF)、慢加急性(亞急性)肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)4類[26]。據(jù)現(xiàn)有研究報道，4類肝衰竭患者的病死率雖不盡相同，但都較高。其中CLF病死率可高達60%～70%[27]。自21世紀以來，隨著醫(yī)療水平的提高，ALF的病死率從最初的80%下降至20%～30%[28]。

TC主要通過體內(nèi)合成及從食物攝取獲得，肝臟及腸黏膜是體內(nèi)TC合成的主要場所，其中人體內(nèi)的TC約有70%～80%在肝臟合成[29]。肝細胞嚴重損害時,其合成障礙,血漿TC明顯下降，另外TC分解代謝也主要在肝臟進行，大部分轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，小部分?jīng)腸道細菌作用轉(zhuǎn)變?yōu)轭惞檀茧S糞便排出。膽汁酸的一個極其重要的作用就是促進人體內(nèi)脂類的消化吸收。有動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸能節(jié)約能量原料，提高體內(nèi)能量的利用率[30]。TC除了作為細胞膜及血漿白蛋白的重要組分外，還是許多重要類固醇如膽汁酸、腎上腺皮質(zhì)激素、性激素、維生素D3等的前體，這些類固醇在人體水液代謝、三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝及人體生長發(fā)育中作用巨大。先前已有學(xué)者提出，血清總TC升高是肝衰竭患者預(yù)后的保護性因素[29]，但他并未對其機理作明確闡述。我們綜合近5年來的相關(guān)論述，考慮其可能與以下幾方面因素有關(guān)。首先，TC主要在肝臟合成，肝衰竭時其合成明顯受到抑制，且肝細胞損傷越嚴重，TC合成越少，故血清TC水平可反映肝衰竭的嚴重程度；其次，TC的代謝產(chǎn)物如膽汁酸等，參與了人體的能量代謝，肝衰竭時其代謝過程受到明顯影響，嚴重影響了脂類物質(zhì)的消化吸收，加之TC作為脂類的一部分合成明顯減少，可能是肝衰竭患者營養(yǎng)不良的一個重要原因；最后，還有研究指出TC與肝衰竭并發(fā)癥亦存在相關(guān)性，其機理目前尚不清楚，有待進一步研究。

2.2 TC及其衍生物對肝衰竭患者的干預(yù) Ning等[31]在脂多糖誘導(dǎo)的急性肝衰竭小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，TC衍生物25HC3S和25HCDS可降低血清肝損害標志物，抑制促炎因子的分泌，減輕肝、肺、腎損傷，提高小鼠存活率。這說明TC在體內(nèi)炎癥反應(yīng)、細胞凋亡和細胞存活中發(fā)揮重要作用，其不僅可減輕肝細胞損傷，還能減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。故研究者推測其在治療急性肝功能衰竭和急性多器官功能衰竭方面具有很大潛力。

既然TC在肝衰竭發(fā)生及患者預(yù)后預(yù)測中有一定優(yōu)勢，在肝衰竭發(fā)生前后及時補充TC就顯得尤為重要。國外已有學(xué)者提出，充足的TC供應(yīng)對肝臟再生和肝細胞、星狀細胞和庫普弗細胞至關(guān)重要[32]。循環(huán)TC的供應(yīng)對肝臟再生的重要性在肝切除術(shù)后得到證實，由于肝切除術(shù)后患者血清TC下降與肝內(nèi)TC積聚相一致[33]。與肝切除術(shù)后相類似，肝衰竭發(fā)生時，患者肝細胞大量凋亡，肝細胞的再生與患者預(yù)后緊密相關(guān)，這也就說明補充充足的TC可能對肝衰竭患者的預(yù)后意義重大。目前，針對肝衰竭發(fā)生時TC缺乏的干預(yù)研究較少，基于TC代謝及體內(nèi)TC穩(wěn)態(tài)的特點，我們主要從兩方面考慮：①患者出現(xiàn)肝衰竭時可否通過高TC飲食進行營養(yǎng)干預(yù)；②是否可以增加腸道對TC的吸收來彌補肝臟合成功能的不足。在人體中，10%～15%的新合成TC是由肝臟提供的[34]。值得注意的是，當飲食中的TC含量增加時，這些數(shù)值會成比例的降低，因為TC的合成被肝臟中的負反饋調(diào)節(jié)機制所抑制。那么，當肝衰竭發(fā)生時，由肝臟提供給身體的新合成TC大大減少，此時適當補充食物TC對肝衰竭患者應(yīng)該是有益的。在日本的幾項研究中發(fā)現(xiàn)，TC膽結(jié)石發(fā)病率的增加與西方飲食習(xí)慣(包括過量食用高TC食物)有關(guān)聯(lián)[35-37]。既然過量食用高TC食物可引起體內(nèi)TC堆積，此處也可說明食物中所獲取的TC還是能占有相當大比例的。不過，這些推測還需要大量的基礎(chǔ)及臨床試驗來證明。另一方面就是增加腸道吸收TC的問題，TC平衡是通過體內(nèi)的合成和胃腸道的吸收來實現(xiàn)的。一般來說，身體合成的TC量與吸收的量大致相等，從而達到體內(nèi)TC的穩(wěn)定狀態(tài)[38]。有學(xué)者提出，富含植物甾醇的食物會降低腸道對TC的吸收，因為固醇類物質(zhì)干擾了腸腔內(nèi)混合膠束的形成，從而降低了生物利用度和TC從腸腔進入循環(huán)的通量，增加了肝臟TC合成[39]。如果盡可能地減少食物中的植物甾醇含量，提高腸道內(nèi)TC的吸收效率，同時增加食物中的TC含量，就可以抵消相當一部分肝臟合成的TC。目前的狀況是，由于現(xiàn)代人生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，使得人們對高膽固醇血癥愈發(fā)重視，多數(shù)學(xué)者都致力于降低血清TC水平的研究，對于低TC血癥以及肝病后期TC相關(guān)的營養(yǎng)干預(yù)研究均較少，隨著人們對其認識的深入以及臨床營養(yǎng)干預(yù)的發(fā)展，相信此方面研究會愈加完善。

3 小結(jié)及展望

綜上，總TC水平之所以能反映肝衰竭患者的預(yù)后，可能有以下幾點原因：①總TC水平可反映疾病的嚴重程度；②總TC水平可反應(yīng)肝衰竭患者的營養(yǎng)狀況；③總TC水平可預(yù)測相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。同時，在此觀點基礎(chǔ)上，我們也總結(jié)了TC及其衍生物對肝衰竭患者的干預(yù)方面的研究。影響肝衰竭患者預(yù)后的因素復(fù)雜而多變，近年臨床研究數(shù)據(jù)中針對性強的研究不多，且對各型肝衰竭研究不夠全面、機制闡述尚不夠明確、TC干預(yù)療法資料較少，我們從TC水平出發(fā)論述其對肝衰竭患者預(yù)后的影響只是其中一方面，臨床上仍需綜合考慮。