呂建林 毛德文 柳琳琳 張文富 陳月橋 王秀峰 王光耀

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 (廣西 南寧， 530023) 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)

諸多因素均會(huì)導(dǎo)致肝衰竭(LF)，此病病理表現(xiàn)為肝細(xì)胞廣泛性壞死，臨床癥候群為生物轉(zhuǎn)化功能不良、肝腎綜合征、凝血功能不良等一類(lèi)重度肝臟損害類(lèi)病變，是各種進(jìn)展性肝臟病變的最末期[1]。我國(guó)于2006年公布了首個(gè)LF指南[2]，同時(shí)對(duì)其進(jìn)行類(lèi)型劃分，具體包括: 急性肝衰竭(ALF) 、亞急性肝衰竭(SALF) 、慢加急性肝衰竭(ACLF) 和慢性肝衰竭(CLF)。ACLF是肝衰竭中常見(jiàn)的類(lèi)型，多由慢性肝炎發(fā)展而來(lái)，其進(jìn)展迅速，病情危重，預(yù)后不良，病死率極高，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)[3]，其病死率可高達(dá)80%，且發(fā)病率呈遞增趨勢(shì)。目前，尚無(wú)治療ACLF的特效藥，現(xiàn)臨床上多采用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等傳統(tǒng)療法，但病毒的耐藥等因素使治療效果差強(qiáng)人意，雖有肝移植，人工肝替代治療等新型技術(shù)，但存在供體短缺，價(jià)格昂貴，并發(fā)癥多等弊端[4]。中西醫(yī)結(jié)合在肝衰竭的治療中優(yōu)勢(shì)明顯，研究表明[5]，中藥可通過(guò)抑制Fas/FasL結(jié)合、抑制Caspase途徑，進(jìn)而干擾死亡受體與其配體銜接，從而發(fā)揮減少肝細(xì)胞凋亡，清除內(nèi)毒素等作用，與常規(guī)西醫(yī)治療相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)拮抗肝衰竭，減緩疾病進(jìn)程等作用。本文在循證醫(yī)學(xué)支持下，對(duì)現(xiàn)階段ACLF的診療方案進(jìn)行歸納總結(jié)如下。

1 慢加急性肝衰竭定義及病因

1.1 定義 基于最新指南，可將ACLF理解為[6]：在已患慢性肝病前提下，短期內(nèi)見(jiàn)急性肝功能失代償以及LF表現(xiàn)。主要包括以下幾個(gè)方面：①存在明顯的消化道癥狀，乏力；②短期內(nèi)見(jiàn)黃疸加深現(xiàn)象，相較正常水平，血清總膽紅素(TBil)高出10倍或日升高值達(dá)17.1 μmol/L及以上水平；③凝血功能不良：在證實(shí)非其他病因后，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)為40%及以下水平；④出現(xiàn)失代償性腹水；⑤伴或不伴有肝性腦病。

1.2 發(fā)病機(jī)制 LF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前比較主流的學(xué)說(shuō)均認(rèn)為與炎癥應(yīng)答、免疫系統(tǒng)失衡有關(guān)[7-9]。炎癥因子與抗炎癥因子參與疾病進(jìn)展的全過(guò)程，在我國(guó)乙型肝炎病毒為肝衰竭的首要致病因素，在肝炎病毒的刺激下，激活大量補(bǔ)體，募集IFN-γ陽(yáng)性分泌細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞的大面積凋亡，加速肝衰竭。肝臟不僅為免疫器官，更是接受免疫攻擊的靶器官，免疫應(yīng)答系統(tǒng)的紊亂是導(dǎo)致肝衰竭發(fā)病的重要機(jī)制之一，患者體內(nèi)的Kupffer 細(xì)胞被活化后與Toll樣受體相結(jié)合產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致免疫機(jī)能失衡加劇，使得肝細(xì)胞壞死速度加快[10]。

1.3 病因病機(jī) 中醫(yī)學(xué)并沒(méi)有肝衰竭這一病名，結(jié)合患者癥狀、體征等現(xiàn)將其歸屬于“黃疸”范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中曾記載：“中央生濕，濕生土，其用為化，其色為黃?！闭J(rèn)為其病因?yàn)楦文懫⑽笣駸幔瑵駸崽N(yùn)結(jié)三焦，熏蒸肝膽，阻滯膽道，久則熱毒蘊(yùn)結(jié)于里，致使身目俱黃。張錫純所論著的《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》亦曾記載：“不知人之元?dú)?，根基于腎，而萌芽于肝”。結(jié)合各醫(yī)家觀點(diǎn)，現(xiàn)多認(rèn)為其病位在肝，病機(jī)為虛實(shí)夾雜，實(shí)為濕熱、瘀血，虛多為疾病后期脾腎不足[11]。

2 常規(guī)西醫(yī)治療

2.1 病因治療 在我國(guó)，以HBV為代表的肝炎病毒是引起LF的主要病因之一，早期有效的抗病毒治療可減少肝細(xì)胞的免疫損傷以及免疫細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減輕炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，改善肝功能，并減緩疾病進(jìn)程[12]。根據(jù)相關(guān)指南，臨床常選用核苷酸或核酸類(lèi)藥物進(jìn)行抗病毒治療，例如拉米夫定、恩替卡韋等[13]。此外，用藥的時(shí)機(jī)及方案亦對(duì)疾病的控制和預(yù)后有著不容忽視的影響。有臨床對(duì)照試驗(yàn)研究核酸類(lèi)藥物治療肝衰竭的療效，其中，拉米夫定組與恩替卡韋組的有效率分別為58%、59%，明顯高于對(duì)照組，進(jìn)一步證明早期抗病毒治療可為肝細(xì)胞的再生爭(zhēng)取寶貴時(shí)間[14]。但有學(xué)者持否定態(tài)度，認(rèn)為肝衰竭的預(yù)后與血清膽紅素、PTA及血清甲胎蛋白等有關(guān)，而抗病毒治療僅可起到改善肝功能的作用，卻無(wú)法從根本上改善預(yù)后，提高生存率。Cui等[15]采用平行對(duì)照試驗(yàn)將104例ACLF患者隨機(jī)分為3組，分別為恩替卡韋組、拉米夫定組和對(duì)照組，試驗(yàn)結(jié)果顯示3組的生存率無(wú)明顯差異。因此，對(duì)于ACLF預(yù)后，抗病毒療法具備有效性與否依然未達(dá)成共識(shí)。

2.2 免疫治療 在疾病中后期，機(jī)體處于免疫麻痹狀態(tài)，免疫功能紊亂，防御能力顯著下降，更易遭受病原微生物侵害[16]。肝衰竭患者多伴有門(mén)靜脈高壓，同時(shí)容易誘發(fā)腹膜炎、重癥肺炎、膿毒血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥，加重組織細(xì)胞的受損程度，加快疾病進(jìn)程。糖皮質(zhì)激素在抗炎過(guò)程中擔(dān)任重要角色，其主要通過(guò)抑制T細(xì)胞等淋巴細(xì)胞以及肝細(xì)胞膜ICAM-表達(dá)，阻止過(guò)強(qiáng)免疫引發(fā)的肝臟損傷，同時(shí)減少TNF-α、IL-1等炎性介質(zhì)的釋放，可極大程度的抑制免疫激活和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而延緩疾病進(jìn)程[17，18]。通過(guò)試驗(yàn)觀察，陳從新等[19]發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素治療組LF的發(fā)生率與病死率方面相較常規(guī)治療組皆偏低，同時(shí)2組患者在感染發(fā)生率、出血發(fā)生率等方面未表現(xiàn)出明顯不同。但依然應(yīng)顧及激素的不良反應(yīng)與激素應(yīng)用的潛在危險(xiǎn)性，諸如消化道出血、免疫抑制、骨質(zhì)疏松等，因此依然應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用激素。

2.3 人工肝個(gè)體化治療 隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步以及相關(guān)機(jī)構(gòu)對(duì)肝衰竭領(lǐng)域的深入研究，人工肝個(gè)體化治療技術(shù)不斷地完善及發(fā)展，其主要是通過(guò)模擬肝臟清除內(nèi)毒素，補(bǔ)充人體所需物質(zhì)等生理功能，為肝細(xì)胞再生修復(fù)獲取時(shí)間，或?yàn)楦我浦沧鰷?zhǔn)備[20]。個(gè)體化治療技術(shù)主要包括血漿置換、血液透析、分子吸附等[21]。隨著新技術(shù)陸續(xù)出現(xiàn)及應(yīng)用，肝衰竭的預(yù)后得到了一定程度的改善，病死率亦有下降趨勢(shì)。

2.4 肝移植 目前，肝移植是根治ACLF的唯一治療手段，我國(guó)的肝移植技術(shù)取得了令人矚目的突破性進(jìn)展，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，肝移植術(shù)后患者10年生存率可達(dá)70%。然而因手術(shù)難度高、供體不足、治療花費(fèi)巨大等問(wèn)題，對(duì)肝移植的廣泛推行造成極大限制[22，23]。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

LF逐漸形成了“常規(guī)治療-人工肝個(gè)體化治療-肝移植”的診療體系，但內(nèi)科治療無(wú)確切的特效藥，外科亦存在供體短缺、風(fēng)險(xiǎn)大、費(fèi)用昂貴等問(wèn)題，因此LF的病死率仍居高不下，探尋新的治療手段迫在眉睫[24]。面對(duì)LF發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性以及癥候的多變性，中醫(yī)憑借其特有的理論體系，從整體出發(fā)辨證施治，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，配合中醫(yī)藥治療，極大程度的改善了患者預(yù)后，降低了病死率。臨床上現(xiàn)多以解毒涼血，健脾化濕為主要治法。

3.1 中醫(yī)聯(lián)合西醫(yī)內(nèi)科治療 ACLF以毒熱瘀結(jié)型較為多見(jiàn)，臨床以解毒化瘀祛濕為法，方劑選用涼血解毒方為基礎(chǔ)方，辨證加減，其主要藥物組成為茵陳、梔子、蒲公英、丹參、牡丹皮、紫草、生地黃、黃芩、黃連、升麻、茯苓、白術(shù)、黨參等[25,26]。王開(kāi)霞等[27]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，中藥組模型小鼠的MCP-1、IL-10下降較對(duì)照組明顯，MCP-1是炎癥細(xì)胞的趨化因子，IL-10由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，兩者均有減少炎癥因子表達(dá)的作用，經(jīng)過(guò)對(duì)比此指標(biāo)，推測(cè)涼血解毒方可發(fā)揮以下功能：減少炎癥因子的生成，改善炎癥反應(yīng)。研究證實(shí)HMGB1屬于高遷徙率族核蛋白，可刺激Kupffer細(xì)胞及巨噬細(xì)胞釋放TNF-α和IL- 6等促炎因子，在實(shí)驗(yàn)中，中藥組小鼠血清中HMGB1的表達(dá)量顯著低于模型組，進(jìn)一步證實(shí)中藥能夠使HMGB1表達(dá)下調(diào)，對(duì)Kupffer細(xì)胞施以調(diào)節(jié)，由此抑制肝細(xì)胞凋亡，使肝功能得到改善[28，29]。劉慧敏等[30]設(shè)計(jì)臨床對(duì)照試驗(yàn)，將105例ACLF患者隨機(jī)分為西醫(yī)組和中西醫(yī)結(jié)合治療組，中西醫(yī)結(jié)合組是在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上服用解毒活血方，48周后，兩組患者的病死率分別為21.88%和39.02%，此外中西醫(yī)結(jié)合組中患者TBil、DBil等指標(biāo)下降程度均高于西醫(yī)組，MELD評(píng)分下降程度亦大于西醫(yī)組，隨訪1年后，中西醫(yī)結(jié)合組患者的病死率同比西醫(yī)組下降14.71%，進(jìn)一步提示中西醫(yī)結(jié)合療法的可行性。清熱解毒、涼血化瘀類(lèi)中藥可協(xié)同干細(xì)胞移植上調(diào)Bcl-2 mRNA，下調(diào)Bax mRNA表達(dá)，清除內(nèi)毒素及炎癥物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，抑制肝細(xì)胞凋亡，為中西醫(yī)聯(lián)合療法提供新思路。解毒涼血方中的中藥提取物姜黃素可誘導(dǎo)DNA上的NF-κB啟動(dòng)子易位進(jìn)而抑制NF-κB途徑，進(jìn)而抑制炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，減少肝細(xì)胞凋亡[31]。復(fù)方甘草酸苷可抑制FasL與Fas的特異性結(jié)合，抑制Caspase-3的表達(dá)，阻斷凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)，避免因產(chǎn)生Caspase 家族級(jí)聯(lián)反應(yīng)而導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡，進(jìn)而起到保護(hù)肝細(xì)胞的作用[32]。此外馬文校等[33]使用解毒化瘀類(lèi)方劑三黃茵赤湯治療ACLF時(shí)發(fā)現(xiàn)，其可抑制Caspase-3的表達(dá)，使大鼠肝內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物丙二醛 (MDA)含量降低，從而增加抗活性氧化物歧化酶(SOD)的活性，下調(diào)轉(zhuǎn)氨酶血清含量，釋放保護(hù)肝細(xì)胞效能；毛德文等[34]亦通過(guò)研究證實(shí)解毒化瘀方可提高血清中谷胱甘肽(GSH)的含量，抑制MDA聚集，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)肝線粒體，亦可避免肝細(xì)胞受損；同時(shí)總結(jié)出濕熱瘀毒互為因果，瘀熱相結(jié)造成宿主病毒復(fù)制及誘發(fā)炎癥反應(yīng)，是肝細(xì)胞損傷的基本病機(jī)，邪毒內(nèi)陷加重內(nèi)毒素積累誘發(fā)肝細(xì)胞進(jìn)行性凋亡，加重肝損。由于肝衰竭為慢性消耗性疾病，疾病后期往往氣血虧虛，治法上則多在化瘀祛濕的基礎(chǔ)上加以扶正，多加用人參、黨參、地黃等補(bǔ)虛藥，人參皂苷(G-Rg1)可抑制JNK/MAPK通路，干預(yù)ERS 相關(guān)信號(hào)分子的表達(dá)，阻斷細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制，保護(hù)肝內(nèi)細(xì)胞，延緩肝臟缺血再損傷的進(jìn)程[35]。由此，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，病證結(jié)合辨證選方，可降低ACLF的病死率，成為肝衰竭新的診療特色。

3.2 中藥保留灌腸 腸源性內(nèi)毒素是導(dǎo)致ACLF的重要機(jī)制之一，疾病后期常伴有嚴(yán)重消化道癥狀且合并胃粘膜受損，結(jié)合腸粘膜天然吸收的生物膜特性，中藥保留灌腸可調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)環(huán)境，清除內(nèi)毒素，對(duì)輔助治療ACLF有著顯著的療效，在并發(fā)癥的治療上開(kāi)辟新思路[36]。李海鳳等[37]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，赤芍承氣湯高位保留灌腸聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，可極大程度上減少腸源性內(nèi)毒素的產(chǎn)生以及TNFct的釋放，進(jìn)而起到保護(hù)肝細(xì)胞膜，避免其凋亡的作用，從而有效改善肝功能及凝血指標(biāo)，同時(shí)在有效率方面，治療組相比對(duì)照組偏高10%，具備確切療效。羅思[38]通過(guò)對(duì)68例ACLF患者進(jìn)行隨機(jī)分組，治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用中藥灌腸治療組與對(duì)照組的有效率分別為72.73%、38.71%，進(jìn)一步證實(shí)中藥保留灌腸的有效性。

綜上所述，隨著研究不斷深入，ACLF的治療雖取得一定程度的進(jìn)展，但病死率仍居高不下，臨床尚未發(fā)現(xiàn)特效藥，人工肝、肝移植等新興技術(shù)面臨供體短缺，費(fèi)用昂貴等問(wèn)題，使其推廣及應(yīng)用受到嚴(yán)重限制，發(fā)展亦進(jìn)入瓶頸期。近年來(lái)，隨著祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)藥逐漸進(jìn)入人們的視野，醫(yī)者也展開(kāi)了研究中醫(yī)藥治療ACLF的熱潮，改變傳統(tǒng)單一的治療模式，將中醫(yī)與西醫(yī)相結(jié)合，內(nèi)治與外治相結(jié)合等治療方式，設(shè)計(jì)新的診療方案，臨床上也不斷證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療慢加急性肝衰竭的療效，因此，中西醫(yī)結(jié)合治療ACLF有著廣闊的發(fā)展前景，我們應(yīng)加快探索步伐，明確其發(fā)病機(jī)制，構(gòu)建一套更加適合臨床的診療模式。