姜吉鎧，李 勐（通訊作者），孫大康，劉 冉

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 山東 濱州 256603）

伴隨著生活環(huán)境與生活習(xí)慣的改變，腫瘤在臨床上的發(fā)病率也呈現(xiàn)出不斷升高的趨勢，對患者日常生活與工作造成嚴重影響。當前臨床上的抗腫瘤藥物繁多，但是其中很多藥物不能獲得滿意的抗腫瘤效果。而有試驗證實組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）在抗腫瘤中具備較好的效果，這主要是因為組蛋白去乙酰酶（HDAC）在腫瘤的發(fā)生與進展中發(fā)揮重要作用，在調(diào)控腫瘤細胞生長方面發(fā)揮重要的生物學(xué)意義，將其應(yīng)用在腫瘤的治療中，發(fā)揮顯著的效果[1]?，F(xiàn)就HDACi 在腫瘤的治療與防治中的作用機制進行綜述。

1.HDACi 概述

縱觀當前遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀，研究的內(nèi)容并非單純的是DNA 序列發(fā)生變化的可遺傳基因表達改變，而是從蛋白質(zhì)、染色質(zhì)以及RNA 等諸多方面對基因的表達進行調(diào)控[2]。縱觀遺傳在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展進程，以甲基化修飾、磷酸化、乙酰化均參與其中，而其中組蛋白乙?；l(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用[3]。在HDACi 的作用下，會對組蛋白去乙?；福℉DACs）蛋白的表達與活性產(chǎn)生一定的抑制，在此過程中，組蛋白能夠迅速且有效的恢復(fù)乙?；癄顟B(tài)進，進而實現(xiàn)抑制腫瘤細胞存活的功效[4]。根據(jù)現(xiàn)有的文獻可知：根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，HDACi 可以分為4 種類型：（1）苯酰胺類。常見藥物有MS-275、MGCD0103；（2）異羥肟酸類，常見藥物有SAHA、PXD-101、TSA 等；（3）環(huán)肽類，代表藥物有Acidipin、Trapoxin 等。選擇性HDACi 和廣譜的HDACIs 均是根據(jù)HDAC 的特異性作為標準予以分類的，其中廣譜的HDACi 又包含2 種類型，分別是Ⅰ類HDAC 選擇性與Ⅱ類HDAC 選擇性[5]。

2.HDACi 在腫瘤治療中的作用機制

2.1 誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡

關(guān)于組蛋白去乙酰化酶抑制劑誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡這一功能在誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡體內(nèi)與體外試驗中得以證實，HDACi 是通過多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的[6]。但是現(xiàn)有得以證實的途徑主要有3 條，分別是外源性途徑、內(nèi)源性途徑以及活性氧產(chǎn)生與激活。其中外源性誘導(dǎo)途徑詳細而言就是通過實現(xiàn)死亡受體的上調(diào)，增強受體通路與耐受性來對相應(yīng)的蛋白合成與表達進行調(diào)控。其中以誘導(dǎo)死亡受體5 表達最為常見，這種情形下，HDACi 同死亡受體之間發(fā)生協(xié)同作用，通過對easpase3、easpase9以及easpase10 進行激活，從而使腫瘤細胞凋亡[7]。而誘導(dǎo)內(nèi)源性凋亡這一途徑也常常被叫做線粒體途徑，該途徑則是在線粒體或者細胞色素C 介導(dǎo)的基礎(chǔ)上實現(xiàn)easpase 的激活，最終實現(xiàn)腫瘤細胞的日益凋亡[8]。而調(diào)控和凋亡相關(guān)的蛋白HDACi 實現(xiàn)細胞的凋亡的作用機制則是通過促凋亡家族蛋白、上調(diào)或者下調(diào)抗亡蛋白得以實現(xiàn)，活化多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)細胞的日益凋亡。但是因為腫瘤細胞中抗凋亡蛋白與促凋蛋白基礎(chǔ)水平存在較大的差異，導(dǎo)致HDACi 增強促凋亡蛋白和降低抗凋亡蛋白的功能也呈現(xiàn)出較大的差異。

2.2 調(diào)控細胞周期凋亡停滯

在腫瘤的發(fā)生過程中，細胞周期調(diào)控異常是一大重要機制。而HDACi 誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生G1 和（或者）G2 期停滯的主要作用機制是通過對細胞周期蛋白與細胞周期蛋白激酶抑制物的表達進行抑制。雖然HDACi 的類型不同，其化學(xué)結(jié)構(gòu)也不盡相同，但是它們的基因調(diào)控模式則非常相似。其中以HDACi 誘導(dǎo)激活CDKN1A 基因最為常見。不僅如此，HDACi 還能促使多類細胞發(fā)生G2 期停滯，這一作用可能是因為HDACi 能夠特異性抑制cyclinD1啟動組蛋白H4 的乙酰化水平有關(guān)，從而對G2 期的cyclinD1 的表達與轉(zhuǎn)錄進行抑制[9]。

2.3 促腫瘤細胞分化

站在定義的角度分析，誘導(dǎo)分化劑具備的核心功能便是誘導(dǎo)細胞的分化，通過誘導(dǎo)腫瘤細胞的分化途徑，讓腫瘤細胞不管是生長方式還是生長速度均同正常的細胞無顯著差異，在此基礎(chǔ)上促進腫瘤細胞朝著正常細胞轉(zhuǎn)變。誘導(dǎo)腫瘤細胞分化的主要特征為誘導(dǎo)腫瘤細胞朝著高分化的方向發(fā)展，而并非僅僅是將腫瘤細胞殺死[10-11]。可以看出，HDACi 在腫瘤治療中，對患者造成的損失更小，安全性更高。

2.4 抑制腫瘤細胞血管的生成

HDACi 發(fā)揮對腫瘤細胞的抑制作用主要是通過腫瘤細胞內(nèi)的低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）和血管內(nèi)皮因子（VEGF）受體降解的抑制得以實現(xiàn)的[12]。在1 項人肝癌細胞（HuH7）實驗中選擇沒有經(jīng)過處理的細胞作為空白對照，比較了應(yīng)用SAHA 處理HuH7 細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在處理過程中，細胞中的FLT 與VEGF 受體等表達嚴重受滯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAHA通過HDAC9抑制降低HIF-1蛋白質(zhì)表達[13]。

3.小結(jié)

綜上所述，當前在腫瘤領(lǐng)域中關(guān)于HDACi 的應(yīng)用研究較多，已經(jīng)成為臨床上一類新型的抗腫瘤藥物，在腫瘤治療中具備較高的應(yīng)用價值，但目前臨床主要運用還是僅限于血液系統(tǒng)腫瘤，對于實體腫瘤的臨床實驗中表現(xiàn)并不像臨床前試驗所預(yù)想一樣，這也可能與實體腫瘤的異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境等有關(guān)。值得關(guān)注的是雖然目前HDACi 在對于實體腫瘤的臨床實驗中單藥效果不佳，但卻發(fā)現(xiàn)與其他放化療治療手段聯(lián)用時可明顯降低耐藥性并提高療效。介于目前關(guān)于HDACi 的研究以國外研究居多，國內(nèi)研究還處于剛剛起步的階段，還不夠成熟，還需要更多的學(xué)者積極探尋和研發(fā)出多種選擇性HDACi、HDACi 聯(lián)合多靶點以及藥物聯(lián)合用于腫瘤治療中。