崔娟娟，王玲燕，卑源琪，葛 琴

（南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/南通市腫瘤醫(yī)院放療科，江蘇 226361）

食管癌具有高度侵襲性,確診時(shí)約50%患者處于局部進(jìn)展期,已失去最佳手術(shù)機(jī)會(huì),根治性放療成為主要的治療手段之一。目前采用精確的三維適形放療技術(shù)(3DRT)和同期化療可以提高療效,但局部晚期食管鱗癌的預(yù)后仍不理想,5年生存率僅15%～30%[1],區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因[2]。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)是一種參與谷胱甘肽(GSH)代謝的膜結(jié)合酶[3],位于肝、腎、胰腺等分泌活性高的細(xì)胞中,在惡性腫瘤中的表達(dá)常升高[4-5]。本研究回顧性分析我科2014年1月—2016年12月收治的343例食管鱗癌根治性放療患者臨床資料,探討血清GGT水平的預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料食管鱗癌根治性放療患者343例,男性200例,女性143例,年齡41～77歲;按2010年非手術(shù)治療食管癌臨床分期:Ⅰ期88例,Ⅱ期222例,Ⅲ期33例;病灶部位:頸段24例,胸上段65例,胸中段156例,胸下段98例;行同步放化療207例,序貫放化療136例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)活檢組織病理學(xué)證實(shí)為食管鱗狀細(xì)胞癌;(2)完成放化療結(jié)合的綜合治療;(3)無(wú)食管穿孔、出血等征象;(4)臨床資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)食管多中心惡性腫瘤;(2)合并其他惡性腫瘤;(3)存在肝膽管疾病、胰腺疾病、心臟病、酗酒等影響血清GGT水平的疾病。

1.2 方法治療前1周內(nèi)采集患者空腹外周靜脈血,采用IFCC推薦的速率法(日立7600全自動(dòng)生化分析儀)檢測(cè)血清GGT水平?；颊呔捎谜{(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT),同步放化療患者放療劑量54～60 GY,不能耐受或拒絕同步放化療的患者接受序貫放化療,放療劑量60～66 GY。食管病灶位于頸段、胸上段患者放療靶區(qū)勾畫(huà)采用選擇性淋巴引流區(qū)照射(ENI),病灶位于胸中段、胸下段患者采用累及野照射(IFI)?；熯x擇紫杉醇或鉑類為基礎(chǔ)方案,年齡超過(guò)70歲患者選擇替吉奧口服。

1.3 療效評(píng)價(jià)放療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查食管鋇餐造影,采用萬(wàn)鈞等提出的食管癌放療近期療效標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和無(wú)緩解(NR)。總生存期(overall survival,OS)是指從最初治療開(kāi)始至任何原因死亡的時(shí)間,或至最后一次隨訪的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。根據(jù)受試者工作曲線(ROC)確定血清GGT的最佳臨界值(cut off值),根據(jù)臨界值將患者分為高水平組和低水平組。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制Kaplan-Meier生存曲線,組間生存期比較采用log-rank檢驗(yàn)。采用COX回歸模型進(jìn)行影響生存期的單因素和多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 GGT水平與臨床病理特征的關(guān)系治療前GGT水平與T分期、N分期、TNM分期、治療方案和近期療效密切相關(guān),兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前γ-GGT水平與臨床病理特征的關(guān)系 n（%）

2.2 GGT的ROC曲線根據(jù)ROC曲線,確定GGT最佳臨界值為29.35 U/L。據(jù)此患者分為高水平GGT組(≥29.35 U/L)127例和低水平GGT組(＜29.35 U/L)216例。GGT曲線下面積(AUC)為0.622,判斷患者預(yù)后的敏感度和特異性分別為93.0%和30.4%(圖1)。

圖1 GGT受試者工作特征曲線

2.3 影響預(yù)后的單因素及多因素分析本研究中患者5年生存率為38.5%,其中高水平GGT組5年生存率為24.7%,低水平GGT組5年生存率為45.3%,兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)(圖2)。單因素分析顯示T分期、N分期、TNM分期、治療方案、近期療效、血清GGT水平與OS顯著相關(guān)。將上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后因素以及臨床認(rèn)為比較重要的預(yù)后因素納入COX多因素分析,結(jié)果顯示N分期、TNM分期、近期療效、治療方案以及血清GGT水平是食管癌的獨(dú)立預(yù)后因子。見(jiàn)表2。

圖2 高水平GGT組與低水平GGT組生存曲線

表2 食管鱗癌患者影響總生存期的單因素及多因素COX回歸分析

3 討 論

GGT位于細(xì)胞膜表面,參與谷胱甘肽代謝,有助于細(xì)胞抗氧化,保護(hù)細(xì)胞免受進(jìn)一步的氧化應(yīng)激損傷[6-7]。同時(shí),GGT也可以介導(dǎo)氧化應(yīng)激,在谷胱甘肽代謝過(guò)程中產(chǎn)生額外的活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS),持續(xù)產(chǎn)生的ROS可能導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及侵襲[8]。有研究發(fā)現(xiàn),在大鼠結(jié)腸癌細(xì)胞氧化應(yīng)激后GGT通過(guò)MAPK通路被上調(diào)[9]。GGT在腫瘤進(jìn)展、侵襲、耐藥及預(yù)后中起著重要作用[6,10]。

CHOIY等[11]對(duì)8 388 256名韓國(guó)人的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)無(wú)論年齡、性別、吸煙或飲酒情況如何,血清GGT升高與食管癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,治療前血清GGT水平與不同T分期、N分期、TNM分期、治療方案和近期療效有關(guān)。YANG等[12]研究表明治療前血清GGT水平與食管病灶部位、T分期、治療方案無(wú)關(guān),但與淋巴結(jié)受累情況以及TNM分期顯著相關(guān),男性,吸煙者,晚期TNM分期和淋巴結(jié)陽(yáng)性患者治療前血清GGT更高。本文結(jié)果顯示,高血清GGT提示腫瘤分期較晚,與上述結(jié)論一致。而SEEBACHER等[13]的研究認(rèn)為治療前血清GGT與惡性腫瘤分期無(wú)關(guān)。因此,不同部位惡性腫瘤分期與治療前血清GGT的關(guān)系可能不同,值得進(jìn)一步探討。YANG等[12]研究639例手術(shù)切除的食管鱗癌患者,發(fā)現(xiàn)低GGT組患者的5年生存率明顯高于于高GGT組患者(53.1%vs 33.0%,P＜0.01)。本文結(jié)果顯示,與低水平GGT組比較,高水平組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR 2.03,95%CI 1.61～2.91),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。HUANG等[14]回顧性研究顯示,相較于GGT高水平組患者,低水平組患者有更好的生存獲益,其OS延長(zhǎng)5.4個(gè)月。以上研究結(jié)果表明,接受手術(shù)切除或根治性放療的食管鱗癌患者,治療前血清GGT均可作為OS的獨(dú)立預(yù)后因素。