許貫虹，胡 琴，韓 峰，李 飛，羅春霞

(南京醫(yī)科大學藥學院，江蘇 南京 211166)

藥物設計與合成是藥學專業(yè)學生知識體系中的重要環(huán)節(jié)?！端幬镌O計學》圍繞藥物設計的基礎理論、基本原理、設計思路與研究策略，通過對于藥物靶點解析，基于結構的設計、先導化合物的篩選與優(yōu)化等環(huán)節(jié)展開教學，同時結合計算機輔助藥物設計技術，幫助學生初步了解藥物設計的一般過程和基本規(guī)律[1-2]。而借助《藥物合成反應》，通過對常用藥物制備中的基本有機合成反應和合成設計原理的介紹，幫助學生熟悉和掌握藥物合成反應的基本設計思路和合成手段[3]。

但是在實際教學過程中，不難發(fā)現(xiàn)，相對于博大精深的藥物設計學與藥物合成反應的教學內(nèi)容而言，藥學專業(yè)人才培養(yǎng)方案所給予的教學學時相對有限，很難在有限的時間內(nèi)把相關知識點講透，更無法進行必要的實踐訓練，教學效果受到了極大的制約。

近年來，虛擬仿真技術被廣泛應用于醫(yī)學及藥學的理論與實踐教學之中[4-8]。虛擬仿真實驗由于兼具教學內(nèi)容開放，學習方式靈活，實驗安全可控等特點，在從基礎到臨床的多種教學場景下發(fā)揮了巨大的作用，為醫(yī)學及相關專業(yè)的教學模式和教學方法的改革提供了新思路。

因此，我們以發(fā)表于NatureMedicine的高水平科研成果為出發(fā)點，以藥物設計和藥物合成的基礎理論為支撐，依托江蘇省藥學實驗示范教學中心和藥理學國家重點學科，開發(fā)了適合藥學及相關專業(yè)實驗課程教學的《新型化學小分子抗腦卒中藥物的設計與合成》虛擬仿真實驗。實驗中，學生將綜合運用相關學科的基礎知識和基本技能，在兩課時內(nèi)，完成化學小分子抗腦卒中藥物設計，虛擬活性篩選和典型先導化合物制備與表征的完整過程。

1 課程的建設

1.1 課程基本設計

本實驗通過內(nèi)置算法模擬藥物設計和篩選的過程，在極短時間內(nèi)讓學生初步感受復雜的藥物設計流程，以虛擬仿真技術將復雜抽象的小分子空間結構，以及小分子與蛋白質的相對關系做了形象生動的闡述展示。本實驗利用先進的虛擬現(xiàn)實技術全方位情景化模擬實驗場景、實驗過程和實驗儀器，有效地將教師先進的高水平科研成果引入到了本科藥學實驗課程的教學中，有效解決了傳統(tǒng)藥物化學實驗課程綜合性和前沿性不足的問題，也消除了實體實驗過程中存在的各種安全隱患，同時降低實驗成本，解決了大型儀器設備數(shù)量不足，個性化教學欠缺的問題。虛擬仿真實驗不僅可以豐富有機化學合成與結構表征的相關知識，拓寬本科生藥學實驗教學內(nèi)容的深度與廣度，而且能夠增強學生解決復雜科學問題的綜合能力和創(chuàng)新能力，極大提升學生的國際化學術視野。

通過對本虛擬實驗的學習，要求學生能夠:①掌握基于構效關系的先導化合物設計與優(yōu)化的原理與方法。②掌握席夫堿反應與還原反應的原理及反應方法。③掌握有機合成基本技能與操作。④熟悉小分子的結構表征與解析方法。本虛擬仿真實驗所需知識點及核心要素仿真度見圖1。實驗課程網(wǎng)址：http://njmu.dlvrtec.com/login?flag=false

圖1 本項目所需知識點及核心要素仿真度

1.2 實驗教學實施過程

整個教學實施過程參見圖2。

圖2 教學實施過程示意圖

1.2.1 課前

要求學生在課前登錄虛擬仿真項目的翻轉課堂板塊，完成預習。主要包括閱讀實驗簡介，了解腦卒中發(fā)病及治療靶點的背景知識，明確實驗目標，并通過查閱輔助資源及其他資料了解實驗原理的相關內(nèi)容，特別是席夫堿反應和常用的各種還原反應的試劑，條件及方法，并就教師提出的預習問題分組展開在線討論。

1.2.2 第一課時：先導化合物設計

進入實驗系統(tǒng)，首先熟悉靶點蛋白特征并進行關鍵位點結構解析。其次，了解黃芩素結構對于分子骨架設計的意義。然后在系統(tǒng)的提示下明確設計方向，并先后進行三輪化合物自主設計。每輪設計所得的化合物都會被內(nèi)置算法進行評分和預測活性，并給出化合物結構優(yōu)化方向，最終引導學生設計出最優(yōu)化合物結構方案。系統(tǒng)將引導學生對化合物進行類藥性評價，進一步深入了解有機化合物結構與藥物活性直接的聯(lián)系。

1.2.3 第二課時：典型化合物合成

本模塊將虛擬完成上一節(jié)課設計的最優(yōu)結構化合物合成。實驗將模擬一個真實的實驗室場景，完成兩步典型的化合物合成反應。本項內(nèi)容是一個開放式的設計。學生可以自主設計反應路線(有五種還原方法可以嘗試)；自主摸索實驗條件(反應溫度，流動相比例等)；學生還可以自主進行化合物結構確證(核磁波譜解析，紅外及質譜關鍵峰識別)，通過上述實驗學生深刻理解相關反應路線設計的思路，熟練掌握化合物的制備方法和操作流程，完整地進行了一次化合物制備與表征過程。

1.2.4 評價與反饋

實驗結束后系統(tǒng)將根據(jù)操作按步驟給分，并自動生成評價表。學生還將再次進行翻轉課堂系統(tǒng)，就評價表給出的扣分環(huán)節(jié)以及實驗中存在的問題進行總結反饋。

1.2.5 知識拓展與項目延伸

本項目同時提供了知識拓展部分，以視頻演示的方式展示了利用腦卒中模型大鼠進行藥效學評價的全過程，幫助學生初步了解小分子藥物活性測量的方法。

作為本項目的延伸，我們還針對高年級學生開始了“藥物設計與制備綜合實訓課程”，將在真實環(huán)境下再現(xiàn)本項目的核心內(nèi)容，使學生充分理解新藥設計與合成的核心要素，培養(yǎng)學生的創(chuàng)新藥物研發(fā)能力。

1.3 實驗教學評價

本項目由系統(tǒng)自動記錄每一步操作，在實驗結束后自動生成實驗報告，即時反饋給學生。報告包括先導化合物的設計，典型化合物制備以及拓展模塊(神經(jīng)保護劑的藥效評價)三部分。教師端可查看整體學生的實驗掌握情況，可選擇各模塊進行查看，分別以數(shù)據(jù)匯總表、數(shù)據(jù)透表、折線圖和柱狀圖等形式反饋成績和完成度。也可以查看學生操作錯誤次數(shù)統(tǒng)計。學生在學生端入口可以通過學習路徑圖直觀了解自己對有機合成操作程序的熟練程度，在每個路徑的節(jié)點上的掌握情況。本項目通過系統(tǒng)多角度(按個人、按班級、按項目、按考點)的統(tǒng)計分析，以及多方式、直觀地呈現(xiàn)方式，學生和教師可以及時、全面地了解教學效果，為教學改革提供真實可靠的依據(jù)，有利于提高教學效率和質量。

實驗考核涵蓋了小分子藥物設計，有機合成基本理論和操作技能，以及翻轉課堂討論這三部分，最后由這三部分評分加權給出綜合成績。

①小分子藥物設計：采用線上考核方式。學生進入模塊一：先導化合物設計，選擇“考核模式”，完成在線考核。系統(tǒng)自動給出結果報告和考核成績。本模塊主要考查學生能否靈活運用有機化學知識在系統(tǒng)引導下完成小分子藥物設計。在設計中，學生敢不敢想？會不會想？——這是我們考察的重點。希望通過本模塊的學習提高學生創(chuàng)新思維能力。最終將根據(jù)學生設計的化合物數(shù)量及活性分子所占比例進行評分，只要完成設計量在80%以上即可滿分。

②典型化合物合成：采用線上考核方式。學生進入本模塊，選擇“考核模式”，完成在線考核。本模塊主要考查學生對實驗流程和操作的熟悉程度，采用扣分制。其中漏做小步扣0.1，借助提示扣0.9，關鍵步驟做錯(比如裝置搭錯或操作錯誤扣除1～10分)。在波譜解析和結構確證部分做了單獨評分系統(tǒng)，每錯一次扣除10分，扣完為止。實驗報告中對于錯誤的環(huán)節(jié)，既有文字部分的詳細說明，也有樹狀圖直觀表示，讓學生充分了解自己的學習情況。

③翻轉課堂部分：本部分主要考察學生的自主學習情況，包括預習是否充分，能否及時完成在線學習，是否積極參與在線討論等。最終的成績計算方式為：實驗成績=分子設計成績(30%)+合成操作成績(50%)+翻轉課堂成績(20%)

2 建設成效與反思

2.1 實驗方案設計思路探討

“能實不虛，虛實結合”是虛擬仿真實驗項目的選題原則，簡單地重復平日的實驗教學內(nèi)容是沒有意義的。將前沿的科研項目內(nèi)容轉化為生動的實施案例，通過虛擬仿真模擬高端且危險的實驗，以探索性實驗代替重復性實驗，從不斷試錯中掌握知識精髓。在項目設計時，力求以學生為中心，努力做到內(nèi)容精彩，構思巧妙，技術先進，做法靈活，結果可靠，評價客觀，素材豐富，技術合適，確保教學內(nèi)容的基礎性、先進性及實用性，使其符合學生的專業(yè)培養(yǎng)方案[9]，進一步激發(fā)學生的學習興趣，引導學生自主學習。

①在內(nèi)容選擇上，我們按照藥學專業(yè)的人才培養(yǎng)要求，嚴格遵循教學大綱要求，嘗試將藥學基礎理論教學與小分子藥物設計緊密結合，將科研成果與基礎實驗有機融合，以高水平科研成果為出發(fā)點，以藥物化學的基礎理論為支撐，進行虛擬實驗項目的開發(fā)。②在實驗構思中，我們選擇既能反映科研成果的核心要素，又能密切聯(lián)系藥物化學教學的基本規(guī)律的重要知識點設計實驗，將有機化合物結構與功能關系與藥物設計相聯(lián)系，將有機反應的訓練與活性化合物的制備相結合，設計了一系列具有一定挑戰(zhàn)性，同時又具有實用意義的實驗項目。③在實驗技術上，我們從科研成果中凝練了最新的藥物設計理念，糅合有機化學、分析化學、藥理學等多門學科，讓學生全程體驗從藥物設計到藥物合成的完整過程，使學生充分理解新藥設計與合成的核心要素，培養(yǎng)學生的創(chuàng)新藥物研發(fā)能力。④實驗做法靈活多樣。本項目可以做到“四個自主”：自主設計化合物，自主制定反應路線，自主設定實驗條件，自主完成化合物結構確證。在藥物設計模塊，我們僅僅提供設計思路，而設計結果是完全開放的，學生自主設計化合物，不同學生可以做出完全不同的結果。在合成部分，我們同樣要求學生自主設計反應，比如還原反應，有五種不同的還原方式，任何一種都有進行，當然結果會有所差異。實驗的反應條件，諸如反應溫度，流動相選擇也都是由學生自己完成。最后所得的化合物由學生自主進行結構確證并判讀數(shù)據(jù)。因此，本實驗具有一定的挑戰(zhàn)性，不是一種簡單的程序的訓練或者是某個真實實驗的虛擬化操作。⑤從實驗結果來看，我們軟件內(nèi)置的藥物設計活性評價系統(tǒng)是以高水平的研究成果為支撐進行設計，其實驗數(shù)據(jù)和結論都經(jīng)過了反復錘煉，完成真實可靠?；衔锏暮铣刹糠忠嗍遣捎昧丝蒲袑嶒灧磸蛢?yōu)化的方案，簡單易行真實可靠。這樣有利于最終評價的統(tǒng)一性和推廣應用。⑥在評價過程中，我們對學生的每一步操作都能及時客觀地在線進行評價，并記錄在案，我們提供了多種形式的評價方式，學生通過查閱在線評價表對于自己知識點的把握情況和操作規(guī)范程度一目了然。這些結果將可以作為虛擬仿真項目持續(xù)改進的重要依據(jù)。⑦在教學素材方面，我們提供了詳實的教學引導視頻，任何人按照教學引導視頻都可以順利地完成實驗。我們同時提供了豐富的教學輔助資源，幫助學生正確把握實驗目的，理解實驗背景，掌握核心知識點。⑧在實現(xiàn)技術方面，我們委托相關公司采用主流的虛擬實驗設計技術，真實還原實驗場景和實驗操作，準確生動地將基礎知識，前沿知識以多種形態(tài)呈現(xiàn)在學生面前。

2.2 評價體系創(chuàng)新

項目考核也將結合模擬實訓和在線學習的表現(xiàn)與結果來綜合評判。考核涵蓋了小分子藥物設計，有機合成基本理論和操作技能，以及翻轉課堂討論這三部分，最后由這三部分評分加權給出綜合成績。本項目由系統(tǒng)自動記錄每一步操作，在實驗結束后自動生成實驗報告，即時反饋給學生。我們提供了多種形式的評價方式，學生通過查閱在線評價表，可以對自己在知識點的把握和操作規(guī)范程度方面的情況一目了然。這些結果將可以作為虛擬仿真項目持續(xù)改進的重要依據(jù)。

2.3 課程體系建設創(chuàng)新

在課程建設中，將虛擬實驗與真實實驗相結合，建立了一套以基礎訓練實驗為基礎、綜合設計實驗為主體、創(chuàng)新突破實驗為提高的三層次“漸進性”實踐課程模式[10](圖3)。本虛擬仿真實驗項目作為該體系的重要一環(huán)，貫徹學生的整個培養(yǎng)過程，目前本實驗在藥學基礎實驗和綜合實訓課程“藥物研發(fā)鏈全過程”開放實驗中得到充分應用[11]。本實驗來源于真實科研案例，經(jīng)過訓練后又可以反哺日常的教學和科研。將本實驗引入低年級的有機化學教學，同時又在高年級的科研實訓綜合實驗中使用了本實驗的高階版本。使學生充分理解新藥設計與合成的核心要素，培養(yǎng)學生的創(chuàng)新藥物研發(fā)能力。

圖3 藥學專業(yè)藥物設計與合成教學進階模式圖

經(jīng)過本實驗的學習，讓學生全程體驗從藥物設計到藥物合成的完整過程，以虛促實，理實結合，使學生充分掌握藥學核心知識內(nèi)涵，深刻理解新藥設計與合成的核心要素，培養(yǎng)學生的創(chuàng)新能力，為今后在藥物研發(fā)領域開展工作奠定基礎。學生通過使用虛擬仿真實驗系統(tǒng)可以激發(fā)學習興趣，顯著增強學習效果，明顯提高基礎知識和基本技能的掌握水平。調(diào)查表明，經(jīng)過虛擬實訓的學生，其相關知識的掌握程度遠遠優(yōu)于未接受培訓的學生(圖4)。

圖4 教學實施效果對比圖

4 結語

本實驗嘗試將藥學核心課程理論教學與小分子藥物設計緊密結合，將科研成果與基礎實驗有機融合，讓學生能夠初步全程體驗從藥物設計到藥物合成的完整過程，使學生充分理解新藥設計與合成的核心要素，培養(yǎng)學生的創(chuàng)新藥物研發(fā)能力，為探索藥學實驗教學新模式做了有益的嘗試。本實驗課程被認定為首批國家級一流本科課程(虛擬仿真實驗教學一流課程)。