蘇艷姣

河南省蘭考第一醫(yī)院 河南蘭考 475300

卵巢儲(chǔ)備功能低下(Diminished Ovarian Reserve，DOR)是女性不孕的重要原因，近年來(lái)隨生活方式及生活節(jié)奏的改變，其發(fā)生率呈逐漸增高趨勢(shì)，若不及時(shí)治療可發(fā)展為卵巢早衰，增加繼發(fā)不孕、自然流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前臨床多采用雌激素類藥物對(duì)卵巢功能進(jìn)行改善，并誘發(fā)排卵，但臨床效果不佳，且對(duì)妊娠成功率提高不顯著[2]。中醫(yī)理論認(rèn)為DOR不孕屬于“月經(jīng)過(guò)少”“不孕”范疇，與腎陰不足、腎虛肝郁、氣虛血瘀有關(guān)，臨床治療應(yīng)采取滋陰補(bǔ)腎、疏肝解郁等措施[3]。本研究選取我院DOR不孕患者47例，給予滋陰補(bǔ)腎湯輔助黃體酮膠囊、戊酸雌二醇治療，從調(diào)節(jié)性激素水平、提高卵巢儲(chǔ)備功能等方面探討治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取2018年10月～2019年10月在我院住院治療的DOR不孕患者，根據(jù)主要指標(biāo)總有效率確定樣本量為94例，均符合《卵巢功能下降的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及其診治進(jìn)展》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：血清卵泡刺激素(Follicle-Stimulating Hormone，F(xiàn)SH)水平>7.9mIU/mL或黃體生成素(Luteinizing Hormone，LH)>2mIU/ml，F(xiàn)SH/LH>3；B超檢測(cè)竇腔卵泡數(shù)<5個(gè)卵泡/雙側(cè)；性生活正常，在未避孕情況下1年內(nèi)未孕。中醫(yī)癥候均符合《中醫(yī)治療卵巢儲(chǔ)備功能低下性月經(jīng)不調(diào)臨床觀察》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：辨證為腎陰虧虛型，五心煩熱、烘熱汗出、夜寐不安、頭暈耳鳴、帶下量少、腰膝酸軟、舌質(zhì)紅或偏紅、苔薄黃或無(wú)苔、脈細(xì)數(shù)。按照住院號(hào)奇偶數(shù)分組：奇數(shù)為對(duì)照組，偶數(shù)為觀察組，各47例。觀察組年齡23～39歲，平均(30.25±3.28)歲；不孕病程1～9年，平均(3.64±1.21)年；病情程度：輕度14例，中度17例，重度16例。對(duì)照組年齡22～38歲，平均(29.24±3.47)歲；不孕病程1～8年，平均(3.57±1.17)年；病情程度：輕度12例，中度18例，重度17例。兩組基線資料(年齡、病程、病情程度)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均未采用其他方式治療；患者依從性較高；均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、惡性腫瘤或生殖器官畸形；對(duì)本研究藥物過(guò)敏；精神或意識(shí)障礙無(wú)法配合檢查治療。

1.3治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)治療，給予黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041902)、戊酸雌二醇(Jenapharm GmbH & Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171038)治療：月經(jīng)干凈后第5d開始口服黃體酮膠囊200mg/次，1次/d，連續(xù)10d；口服戊酸雌二醇1mg/次，1次/d，連續(xù)服用21d；連續(xù)用藥3個(gè)月經(jīng)周期。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用滋陰補(bǔ)腎湯輔助治療，藥方組成：當(dāng)歸10g、山藥30g、龜板15g、女貞子15g、旱墨蓮15g、菟絲子15g、熟地黃15g、杜仲15g、枳殼15g、烏藥15g、柴胡15g、香附10g、甘草6g。加水600mL，水煎取汁300mL，分早晚2次溫服，1劑/d；連續(xù)用藥3個(gè)月經(jīng)周期。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參考中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[6]。顯效：月經(jīng)量、周期等基本恢復(fù)正常，中醫(yī)證候積分降低≥70%；有效：月經(jīng)明顯改善，中醫(yī)證候積分降低30%～69%；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。顯效、有效計(jì)入總有效。

1.4.2中醫(yī)證候積分及子宮內(nèi)膜厚度 中醫(yī)證候積分評(píng)估內(nèi)容包括帶下量少、腰膝酸軟、夜寐不安等9項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)0～3分，總分0～27分，分?jǐn)?shù)越高則癥狀越嚴(yán)重；子宮內(nèi)膜厚度采用B超觀察測(cè)定。

1.4.3血清性激素水平 包括FSH、LH、雌二醇(E2)。

1.4.4卵巢儲(chǔ)備功能 包括抗苗勒管激素(Anti Mullerian Hormone，AMH)、抑制素B(Inhibin B，INHB)。

1.4.5妊娠成功率 隨訪1年后兩組妊娠率。

1.5血液指標(biāo)檢測(cè) 采集空腹靜脈血3mL，以2000r/min的速度離心10min，離心半徑為8cm，分離得到血清。FSH、LH、E2采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書步驟進(jìn)行操作，試劑盒購(gòu)自四川邁克生物科技股份有限公司。AMH、INHB采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自南京森貝伽生物科技有限公司。

2 結(jié)果

2.1療效比較 觀察組總有效率93.62%，對(duì)照組78.72%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.374，P=0.037)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2中醫(yī)證候積分、子宮內(nèi)膜厚度比較 治療前兩組中醫(yī)證候積分、子宮內(nèi)膜厚度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.904、0.977，P=0.369、0.331)。治療3個(gè)月經(jīng)周期后兩組中醫(yī)證候積分均低于治療前，子宮內(nèi)膜厚度大于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.446、7.901、7.495、4.770，P均<0.001)；且觀察組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，子宮內(nèi)膜厚度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=15.429、2.173,P<0.001/0.05)。見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分、子宮內(nèi)膜厚度比較

2.3血清性激素水平比較 兩組治療前血清FSH、LH、E2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.900、1.599、0.621，P=0.371、0.113、0.536)。治療3個(gè)月經(jīng)周期后兩組與治療前比較FSH、LH水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.362、7.062、12.770、6.130，P均<0.001)，E2水平高于治療前(χ2=26.746、17.184，P均<0.001)；且觀察組血清FSH、LH水平低于對(duì)照組，E2水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.368、8.205、10.356，P均<0.001)。見表3。

表3 兩組血清性激素水平比較

2.4卵巢儲(chǔ)備功能比較 治療前兩組血清AMH、INHB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.059、0.889，P=0.293、0.376)。治療3個(gè)月經(jīng)周期后兩組血清AMH、INHB水平均高于治療前(t=12.434、5.170、25.107、14.212，P均<0.001)，且觀察組高于對(duì)照組(t=6.326、10.058，P均<0.001)。見表4。

表4 兩組卵巢儲(chǔ)備功能比較

2.5妊娠成功率 兩組均隨訪1年，觀察組脫落4例，對(duì)照組脫落5例。觀察組妊娠率58.14%(25/43),對(duì)照組35.71%(15/42),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.289，P=0.038)。

3 討論

DOR不孕是指女性卵巢內(nèi)原始卵泡數(shù)量過(guò)早或異常降低，引起月經(jīng)量減少、周期紊亂，影響生育能力導(dǎo)致不孕；且隨著年齡增長(zhǎng)，卵巢儲(chǔ)備功能不斷下降，不孕概率明顯升高，可達(dá)50%以上[7]。

目前，DOR不孕是臨床治療重點(diǎn)、難點(diǎn)，尚無(wú)有效治療方案。臨床多采用黃體酮膠囊、戊酸雌二醇進(jìn)行激素周期療法，可促進(jìn)卵泡發(fā)育、提高卵泡質(zhì)量。黃體酮膠囊屬于孕激素，能促進(jìn)子宮內(nèi)膜由增殖期改為分泌期，為孕卵著床提供有利條件；戊酸雌二醇屬于雌激素，能通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)降低FSH水平，增強(qiáng)卵泡對(duì)促性腺激素的敏感性，加速卵泡復(fù)蘇[8]。但單純西藥治療效果有限，且停藥后會(huì)導(dǎo)致病情反復(fù)。近年來(lái)，中醫(yī)藥以其安全性高、多靶點(diǎn)作用的優(yōu)勢(shì)在臨床應(yīng)用廣泛，其“腎主生殖”理論認(rèn)為腎乃先天之本，可藏精氣；DOR不孕病機(jī)為腎氣不足、氣血虧虛，應(yīng)以滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)血益陰為主要治則[9]?；诖耍狙芯坎捎米剃幯a(bǔ)腎湯輔助西醫(yī)治療，治療3個(gè)月經(jīng)周期后觀察組總有效率(93.62%)高于對(duì)照組(78.72%)，中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組(P<0.05)。滋陰補(bǔ)腎湯方中龜板可滋陰潛陽(yáng)、益腎強(qiáng)骨，菟絲子可溫腎補(bǔ)陽(yáng)、固精縮尿，熟地黃可滋陰補(bǔ)腎、益精填髓，枳殼可理氣寬中，烏藥具有溫腎散寒、行氣止痛之效，女貞子可補(bǔ)腎滋陰、養(yǎng)肝明目，柴胡可疏肝升陽(yáng)、和解表里，杜仲可強(qiáng)筋壯骨、補(bǔ)益肝腎，旱墨蓮可滋陰養(yǎng)腎，山藥可補(bǔ)腎澀精、生津益肺，當(dāng)歸可調(diào)經(jīng)止痛、補(bǔ)血活血，香附可疏肝解郁、調(diào)經(jīng)止痛，甘草可益氣和中[10]；諸藥合用共奏滋陰補(bǔ)腎、疏肝解郁之功效，符合DOR不孕病機(jī)，可改善臨床癥狀，療效顯著。

DOR不孕會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜厚度異常及血清性激素水平紊亂，本研究結(jié)果顯示治療3個(gè)月經(jīng)周期后觀察組子宮內(nèi)膜厚度、E2水平高于對(duì)照組，血清FSH、LH水平低于對(duì)照組(P<0.05)，表明滋陰補(bǔ)腎湯能促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，對(duì)血清性激素可發(fā)揮有效調(diào)節(jié)作用。而卵巢儲(chǔ)備功能是DOR不孕患者的直接病因，本研究為進(jìn)一步證實(shí)滋陰補(bǔ)腎湯的治療效果，檢測(cè)血清卵巢儲(chǔ)備功能標(biāo)志物(AMH、INHB)水平。AMH是臨床評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，是由初級(jí)卵泡至竇卵泡期顆粒細(xì)胞分泌的激素，其水平降低表明卵巢儲(chǔ)備功能變差[11]。INHB屬于糖蛋白激素，在生殖細(xì)胞中具有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子作用，能調(diào)節(jié)生殖功能，抑制FSH分泌，預(yù)測(cè)卵巢功能。本研究結(jié)果顯示治療3個(gè)月經(jīng)周期后觀察組血清AMH、INHB水平高于對(duì)照組(P<0.05)，表明其卵巢儲(chǔ)備功能優(yōu)于對(duì)照組?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，菟絲子能增強(qiáng)性活力，發(fā)揮抗病毒、抗不孕不育作用，保護(hù)腎組織活性；杜仲能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，改善腎上腺皮質(zhì)功能；其他有效成分能改善卵巢周圍血液循環(huán)，有助于成熟卵泡順利排出，改善卵巢功能，防止其功能減退，從而提升其儲(chǔ)備功能，提高血清AMH、INHB水平[12]。觀察組妊娠率58.14%，高于對(duì)照組(35.71%)，表明滋陰補(bǔ)腎湯輔助西藥治療DOR不孕能改善生育功能，促進(jìn)妊娠。但本研究未對(duì)性激素水平與卵巢儲(chǔ)備功能相關(guān)性進(jìn)行探討，臨床應(yīng)進(jìn)一步應(yīng)加強(qiáng)分析其關(guān)聯(lián)性。

綜上所述，滋陰補(bǔ)腎湯輔助黃體酮膠囊、戊酸雌二醇治療DOR不孕療效顯著，能改善臨床癥狀及子宮內(nèi)膜厚度，調(diào)節(jié)血清性激素水平，提高卵巢儲(chǔ)備功能及妊娠成功率。