李玉龍，殷世明，彭德峰，陳春春，安程程，馬小開，朱金海，董慧明

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院甲乳外科，安徽蚌埠 233004)

在全世界范圍內(nèi)的女性惡性腫瘤病人中，乳腺癌在新增病例和死亡病例中的比例均高居第一位[1]。在我國，乳腺癌在女性惡性腫瘤新增病例中的比例同樣高居第一位，在死亡病例中的比例居第二位，僅次于肺癌[2]。乳腺癌在對我國女性的健康造成巨大威脅的同時，也給我國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

乳腺癌并非單一的疾病，而是一種具有顯著異質(zhì)性的惡性腫瘤。通過免疫組織化學(xué)檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、HER-2受體、Ki-67等的表達狀態(tài)，可將乳腺癌分為多種亞型。其中，有一類ER、PR、HER-2受體均為陽性的乳腺癌患者被稱為三陽性乳腺癌(triple-positive breast cancer,TPBC)。研究表明，TPBC與其他乳腺癌有著截然不同的生物學(xué)行為和臨床病理特征，包括腫瘤分級更高、體積更大、預(yù)后更差且更易侵襲[3-4]。研究還發(fā)現(xiàn)，TPBC患者對化療和激素治療反應(yīng)較差，可能是因為HR和HER-2介導(dǎo)的兩條信號通路之間發(fā)生交叉作用，當(dāng)化療或激素治療阻斷一條通路時，另一條通路會相應(yīng)上調(diào)[5]。

近年來，對乳腺癌的研究逐年遞增，但有關(guān)TPBC的研究甚少，國內(nèi)的相關(guān)報道更是十分稀少。本文旨在通過分析TPBC的臨床病理資料和預(yù)后情況，為TPBC的進一步研究和規(guī)范治療提供參考和依據(jù)。

1 對象與方法

1.1對象 收集在本院診斷和治療的乳腺癌病例信息,自2010年9月至2015年9月，共992例。其中TPBC患者共130例,對其臨床病理資料進行回顧性分析，并通過門診或電話隨訪的方式獲取患者的預(yù)后資料進行分析。

1.2ER、PR、HER-2的判定 以患者的免疫組織化學(xué)檢測報告為準(zhǔn),對ER和PR按下列標(biāo)準(zhǔn)進行界定:其中著色癌細(xì)胞占比小于1.0 %為陰,反之則為陽。并將PR為20.0 %陽性作為Luminal A型和Luminal B型的臨界值。HER-2結(jié)果0～+為陰,3+則為陽;2+者則需要參照熒光原位雜交(FISH)檢查結(jié)果,HER-2無擴增為陰,反之則為陽。

1.3乳腺癌的分子分型標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)ER、PR、HER-2和Ki-67的表達結(jié)果，將乳腺癌分為5種亞型：(1)Luminal A型：HER-2(-)，ER(+)，PR(+，且高表達)，Ki-67(低表達)；(2)Luminal B型：HER-2(-)，ER(+)，PR(-，或低表達)，Ki-67(高表達)；(3)三陰型：HER-2(-)，ER(-)，PR(-)，Ki-67(任何)；(4)HER-2陽性型：HER-2(+)，ER(-)或/和PR(-)，Ki-67(任何)；(5)TPBC型：HER-2(+)，ER(+)，PR(+)，Ki-67(任何)。

1.4隨訪 對所有病例采用電話訪問與門診復(fù)查相結(jié)合的辦法進行跟蹤記錄，截止于2019年4月5日，失訪或因其他原因死亡的病例不納入分析。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析，采用n( %)進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1TPBC的一般特征 在992例乳腺癌患者中，TPBC患者130例，占所有患者的13.10 %；三陰型患者210例，占所有患者的21.17 %；Luminal A型患者316例，占所有患者的31.85 %；Luminal B型患者174例，占所有患者的17.54 %；HER-2陽性型患者162例，占所有患者的16.33 %。

對TPBC組130例患者的臨床資料進行分析，初診年齡25～93歲，中位數(shù)為49歲。大多數(shù)為超重/肥胖患者(BMI≥24)，共82例，占所有患者的63.08 %。合并慢性病的患者超過半數(shù)，共68例，占所有患者的52.31 %。其中最常見的慢性病為高血壓(33例，占25.38 %)、糖尿病(27例，占20.77 %)、心臟病(26例，占20.00 %)?；颊咦畛Ｒ姷氖自\癥狀為體檢或無意中觸及乳房腫塊(80例，占61.54 %)，而非疼痛(10例，占7.69 %)。見表1。

表1 TPBC的一般臨床特征

2.2TPBC的病理特征 TPBC患者中，病灶的位置以右側(cè)多見(75例，占57.69 %)，最常見的部位為外上象限(58例，占44.62 %)，其次為外下象限(29例，占22.31 %)、內(nèi)上象限(22例，占16.92 %)、內(nèi)下象限(14例，占10.77 %)、乳暈后方(7例，占5.38 %)。TPBC最常見病理學(xué)類型為浸潤性導(dǎo)管癌(104例，占80.00 %)，其中浸潤性導(dǎo)管癌合并導(dǎo)管原位癌成分的患者86例。腫瘤最大徑的中位數(shù)為2.7 cm。大部分患者的腫瘤分化程度較低，其中低分化73例，占56.15 %；中分化45例，占34.62 %；高分化9例，占6.92 %。腫瘤的組織學(xué)分級中，Ⅰ級70例，占53.85 %；Ⅱ級38例，占29.23 %；Ⅲ級14例，占10.77 %。術(shù)后病理表明，52例(占40.00 %)患者發(fā)現(xiàn)了同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，11例(占8.46 %)患者發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯皮膚。見表2。

表2 TPBC的病理特征

2.3TPBC的預(yù)后 在所有TPBC患者中，局部復(fù)發(fā)率為9.23 %(12例)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為26.92 %(35例)。在發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，原發(fā)轉(zhuǎn)移患者為13例(占37.14 %)，繼發(fā)轉(zhuǎn)移患者為22例(占62.86 %)，最終13例(占37.14 %)患者死亡。最常見的轉(zhuǎn)移部位為骨(24例，占68.57 %)，其次為肺(18例，占51.43 %)、肝臟(13例，占37.14 %)、腦(9例，占25.71 %)。見表3。

表3 TPBC患者的預(yù)后

3 討論

乳腺癌并非單一的疾病，而是一種具有顯著異質(zhì)性的惡性腫瘤。TPBC作為乳腺癌家族中的一部分，在腫瘤進展模式以及對靶向治療和內(nèi)分泌治療的反應(yīng)上與其他類型乳腺癌截然不同。與三陰型乳腺癌相比，TPBC患者的腫瘤體積更大、組織學(xué)級別更高、預(yù)后更差[3,6]。與HER-2陰性病人相比，未接受靶向治療的HER-2陽性病人預(yù)后更差。當(dāng)乳腺癌患者HER-2和HR同時為陽性時，進行內(nèi)分泌治療和靶向治療的時間順序仍有爭議[6-7]。

對TPBC患者進行全身治療時，抗HER-2分子靶向藥物和抗HR內(nèi)分泌藥物的治療效果有待進一步研究。有報告指出，HER-2和HR均為陽性的患者在HER-2和HR分別介導(dǎo)的兩條信號傳導(dǎo)通路之間，于多個環(huán)節(jié)上相互交叉、相互作用。這會導(dǎo)致TPBC患者的腫瘤對分子靶向治療和內(nèi)分泌治療產(chǎn)生抵抗和耐藥性[5]。

在我們的研究中，年齡>50歲的患者67例，占51.54 %；年齡≤50歲的患者63例，占48.46 %。Negi等[3]的分析表明，年齡>50歲的患者占所有TPBC患者的65.0 %，明顯高于本研究結(jié)果。這可能是因為隨著經(jīng)濟和醫(yī)療技術(shù)的進步，我國居民對健康的重視程度和對體檢的接受程度明顯提高，使得患者能夠被更早的診斷和治療。

通過對13 264例乳腺癌患者的研究指出，TPBC占所有乳腺癌患者的18.2 %[8]。而另有學(xué)者的研究表明，TPBC占所有乳腺癌的比例在9.5 %～20.0 %[9-10]。我們共納入992例乳腺癌病例，其中TPBC 130例，占所有乳腺癌病例的13.10 %，與報告基本相符。

本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的首診癥狀與亞型無關(guān)，不同亞型之間表現(xiàn)相似。TPBC最常見的首診癥狀為乳腺腫塊而非疼痛，腫塊多在無意中或體檢時被發(fā)現(xiàn)。首診癥狀表現(xiàn)為乳腺腫塊的患者共80例，占61.54 %；而表現(xiàn)為疼痛的患者僅10例，占7.69 %。TPBC患者右側(cè)發(fā)病率高于左側(cè)，最常見的部位為外上象限，共58例，占44.62 %。有研究指出，不管是何種分子亞型乳腺癌，最常見的發(fā)病部位均為外上象限，且首診癥狀均以發(fā)現(xiàn)乳房腫塊為主[11]，與本研究結(jié)果相同。

我們的研究中，大多數(shù)為超重/肥胖患者(BMI≥24)，共82例，占所有患者的63.08 %，這與相關(guān)研究結(jié)果[12]相符。這提示我們，肥胖可能在TPBC的發(fā)生中發(fā)揮了作用。在TPBC患者中，合并慢性病的患者超過半數(shù)，共68例，占所有患者的52.31 %。其中最常見的慢性病為高血壓(33例，占25.38 %)、糖尿病(27例，占20.77 %)、心臟病(26例，占20.00 %)。Sharma等[13]人的研究結(jié)果表明，高血壓是TPBC最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為21.8 %，與本研究結(jié)果一致。但不能因此認(rèn)為高血壓與TPBC的發(fā)病相關(guān)，仍有待進一步研究。

Kennecke H等[14]的研究表明，TPBC患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為27.4 %，高于其他亞型乳腺癌患者。在我們的研究中，TPBC局部復(fù)發(fā)率為9.23 %(12例)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為26.92 %(35例)，與上述研究相符。在發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，原發(fā)轉(zhuǎn)移患者為13例(占37.14 %)，繼發(fā)轉(zhuǎn)移患者為22例(占62.86 %)，最終13例(占37.14 %)患者死亡。最常見的轉(zhuǎn)移部位為骨(24例，占68.57 %)，其次為肺(18例，占51.43 %)、肝臟(13例，占37.14 %)、腦(9例，占25.71 %)。有研究指出[15]，HR+陽性患者最常見的為骨轉(zhuǎn)移，而HR陰性患者最常見的為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，與本研究結(jié)果相似。Ahmed等人[16]的研究表明，Luminal型乳腺癌易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，而TPBC發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間為15年。本研究中，TPBC發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中位時間為26.2個月，與上述研究明顯不符。這提示我們應(yīng)該進一步跟蹤研究TPBC的轉(zhuǎn)移情況。

綜上所述，TPBC患者發(fā)病年齡較低，容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移時間較早。由于HER-2和HR介導(dǎo)的兩條信號通路之間存在交叉作用，TPBC患者容易對靶向治療和內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥性。對于TPBC的治療，需要引起研究者的重視，有待于更廣泛的研究去探索和發(fā)現(xiàn)。