張永光 楊 利 任寶琦 薛進(jìn)平 呂永恒 趙益業(yè)

1南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 廣東廣州 510315； 2深圳大學(xué)平湖醫(yī)院 廣東深圳 518111； 3廣東省中醫(yī)院 廣東廣州 510120

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是臨床上多種心臟病發(fā)展的共同終點(diǎn)，Van Bilsen等提出了代謝重塑的概念，即心衰時(shí)，心肌細(xì)胞的能源物質(zhì)如FFA、葡萄糖、氨基酸、乳酸等代謝紊亂導(dǎo)致心臟的能量代謝途徑發(fā)生改變，致使心肌結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象[1]。心衰發(fā)生時(shí), 心肌能量代謝障礙是由心肌細(xì)胞缺氧、缺血和炎癥損傷所導(dǎo)致，而能量饑餓理論認(rèn)為能量短缺是衰竭心肌能量重構(gòu)的重要觸發(fā)因素，能量代謝障礙貫穿于心力衰竭的始末，是心力衰竭病理生理的關(guān)鍵[2-3]。

暖心方可用于陽虛、瘀血內(nèi)停、水飲上犯之胸痹證，具有益氣暖心、通陽行瘀的功效[4]；本文擬通過設(shè)立慢性心衰患者觀察組和對(duì)照組，從能量代謝底物、線粒體代謝這兩方面，探究暖心方對(duì)慢性心衰患者心肌能量代謝重構(gòu)影響，以期為暖心方治療CHF提供新的科學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

在2021年2月—4月期間就診我院的慢性心力衰竭患者中，招募了65名接受常規(guī)治療的心力衰竭患者，使用隨機(jī)數(shù)字表法，依次向右取65個(gè)隨機(jī)數(shù)字，依次編號(hào)為1～65為入組序號(hào)，然后將隨機(jī)數(shù)字按從小到大編排，若入組序號(hào)對(duì)應(yīng)所隨機(jī)數(shù)字排序?yàn)榍?5編入觀察組，后30編入對(duì)照組。所有被招募的志愿者都給予了他們的知情同意，在隨訪中無丟失?；颊吲R床資料如下：慢性心力衰竭診斷65例患者，其中男性25例，女性15例；招募的患者年齡在49～70歲之間，平均年齡為(62.9±3.9)歲；病程1～5年，平均病程(3.0±1.1)年；患者的原發(fā)病包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、肺源性心臟病、陳舊性心肌梗死和肥厚性心肌病。

觀察組35例，女18例，男17例，病程(3.0±1.1)年，年齡(62.9±4.5)歲；對(duì)照組30例，女14例，男16例，病程(2.9±1.1)年，年齡(62.8±3.2)歲；兩組患者在性別、病程和年齡上比較無顯著性差異，具有可比性(P>0.05)。該臨床試驗(yàn)受本院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)2021-001)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》制定[1]；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識(shí)2014》[2]、《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)2016》制定[5]。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn)

①符合原發(fā)于心系疾病的CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，且有3個(gè)月以上的CHF病史或心衰癥狀；②年齡在18～70歲(不限性別)；③NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ；④心臟彩超報(bào)告顯示左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤50%；⑤血清NT-proBNP含量≥45 ng/mL；⑥至少接受14天的標(biāo)準(zhǔn)化西醫(yī)藥物治療，且達(dá)到最佳治療劑量者；⑦入組前2周內(nèi)未使用過治療心力衰竭的中藥者；⑧自愿參加本試驗(yàn)，理解并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①12周內(nèi)實(shí)施心臟再同步化治療(CRT)及進(jìn)行冠心病冠脈血運(yùn)重建者，或計(jì)劃于12周內(nèi)進(jìn)行CRT的患者；②合并肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、血肌酐超出正常值上限2倍，血鉀>5.5 mmol/L；腫瘤患者，精神病及嚴(yán)重神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；③存在先天性心臟病、嚴(yán)重心律失常、限制型心肌病、肥厚型心肌病、急性心肌炎、主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層、左室流出道梗阻、血液動(dòng)力學(xué)明顯改變但未修補(bǔ)的心臟瓣膜病患者；④未獲有效控制的3級(jí)高血壓(重度)患者(收縮壓≥180 mmHg和/或舒張壓≥100 mmHg)；⑤嚴(yán)重的周圍動(dòng)脈疾病、慢性阻塞性肺病急性發(fā)作期、肺血管疾病如原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓或由于自身免疫性疾病所致肺動(dòng)脈高壓者；⑥正在妊娠或準(zhǔn)備妊娠及哺乳期的婦女；⑦過敏體質(zhì)者，或已知對(duì)本研究的治療藥物過敏者；⑧30天內(nèi)作為患者參加其他藥物臨床研究的患者。

1.5 治療方法

對(duì)照組通過給予利尿、擴(kuò)血管、強(qiáng)心等常規(guī)西藥藥物進(jìn)行治療，包括呋塞米20～60 mg/日，螺內(nèi)酯20～40 mg/日，鹽酸貝那普利5～20 mg/日，美托洛爾12.5～47.5 mg/日，地高辛0.125～0.25 mg/日，在治療過程中結(jié)合每個(gè)患者病情程度和變化適時(shí)進(jìn)行酌情調(diào)整治療方案，療程為4周。

觀察組采用在上述西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加服中藥復(fù)方暖心方(紅參10 g、熟附子9 g、三七15 g、薏苡仁30 g、橘紅15 g)的方法，藥材選擇由北京康仁堂藥業(yè)有限公司制備的中藥免煎顆粒，按上述劑量每日1劑，分早晚兩次服用，對(duì)應(yīng)一個(gè)療程為4周。

觀察組和對(duì)照組在治療前和治療后分別進(jìn)行一般檢查、療效性指標(biāo)的檢測，并采集其肘靜脈血。

1.6 標(biāo)本采集

使用無抗凝劑的采血管在治療前及治療4周后分別采集各組患者清晨空腹時(shí)的肘靜脈血5 mL，室溫血液自然凝固20 min,3 000 r/min,離心20 min,收集血清上清液,于-20 ℃冰箱保存待測。

1.7 檢測指標(biāo)及方法

通過ELISA法檢測及比較各組研究對(duì)象血清中的FFA、葡萄糖、丙酮酸、乳酸、MDA及NT-proBNP水平。檢測葡萄糖、乳酸、丙酮酸的試劑盒購于江蘇博深生物科技有限公司；檢測MDA及NT-proBNP的試劑盒購于江蘇酶免實(shí)業(yè)有限公司。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，對(duì)于觀察組和對(duì)照組數(shù)據(jù)，組內(nèi)治療前后比較，以及組間比較均采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為指標(biāo)表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組患者的NT-proBNP含量比較

檢測不同組的NT-proBNP含量，觀察組與對(duì)照組治療前后比較有顯著改善(P<0.05),見表1。

表1 2組患者治療前后的NT-proBNP含量比較

2.2 治療前后2組患者的FA-葡萄糖、丙酮酸、乳酸和MDA比較

觀察組治療后血清中的FFA、葡萄糖、丙酮酸和乳酸及MDA的含量水平均有顯著改善(P<0.05)；對(duì)照組除MDA指標(biāo)外，其他指標(biāo)均有顯著改善(P<0.05)；治療后兩組組間比較，除MDA含量外，其他指標(biāo)均有顯著差異(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后2組患者的FA、葡萄糖、丙酮酸和乳酸比較

3 討論

心肌能量代謝障礙作為引起心力衰竭的原因之一，因此其在CHF整個(gè)病程的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著極為重要的作用[6]。因此，加強(qiáng)研究心肌能量代謝障礙在心衰發(fā)病過程中的機(jī)制，探索心衰患者能量代謝組學(xué)檢測指標(biāo)并指導(dǎo)臨床，尋找有效治療靶點(diǎn)，開發(fā)有效藥物，為推動(dòng)心衰治療的發(fā)展具有重要的意義[7]。

慢性心衰具有多種發(fā)病機(jī)制，早在1939年Herrmann和Decherd就提出衰竭心肌中能量物質(zhì)肌酸的減少是心衰發(fā)生的化學(xué)本質(zhì)。逐漸也有證據(jù)證實(shí): 異常的心肌能量代謝在心衰發(fā)病的病理機(jī)制中起重要作用。因此，近年有學(xué)者提出衰竭心肌代謝重構(gòu)，即心力衰竭時(shí)高能磷酸鹽代謝改變、底物利用轉(zhuǎn)變、線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激損傷等，心肌細(xì)胞的供能物質(zhì)如葡萄糖、乳酸、FFA、氨基酸等代謝紊亂引起心臟代謝途徑變化，導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)改變和心肌功能異常[8]。當(dāng)心血管系統(tǒng)發(fā)生心臟功能紊亂性疾病時(shí)，心肌細(xì)胞能量代謝也會(huì)相應(yīng)地隨著發(fā)生改變，最終導(dǎo)致CHF的產(chǎn)生和發(fā)展。能量代謝障礙既是心衰的原因, 也是心衰的繼發(fā)后果，CHF的心肌細(xì)胞通常會(huì)出現(xiàn)能量代謝重構(gòu)，存在著心肌能量的耗竭的現(xiàn)象，因而能量代謝在心衰進(jìn)展中起著非常重要的作用，改善心肌能量代謝可改善心衰[9-10]。如今，減少心臟能量消耗的藥物以在臨床中應(yīng)用，如ACEI、ARB、β受體阻滯劑等均被證明可改善心衰患者的預(yù)后[11]；此外，直接改善心肌能量代謝的藥物如曲美他嗪、磷酸肌酸等能夠有效提高缺血性和非缺血性心力衰竭患者的生活質(zhì)量和左心功能運(yùn)動(dòng)耐力，降低血清中BNP含量，減少利尿劑和洋地黃的使用[12-13]。因此，調(diào)節(jié)心肌能量代謝有望成為治療CFH的一種新策略。

現(xiàn)代研究中醫(yī)“氣”與現(xiàn)代生物學(xué)中“能量”在理論上具有共同性，都是機(jī)體生命活動(dòng)中的推動(dòng)力。從分子生物學(xué)和生物化學(xué)進(jìn)行相關(guān)的研究也發(fā)現(xiàn)，氣虛與機(jī)體ATP的生成和利用狀態(tài)有一定的關(guān)系，由此提示氣虛可能與能量代謝障礙和能量供應(yīng)不足有關(guān)[14-16]；本臨床觀察的暖心方中紅參、三七都具有益氣強(qiáng)心的作用，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，益氣溫陽，活血利水方具有調(diào)節(jié)心肌能量代謝紊亂，從而具有保護(hù)心肌，提高心功能的作用，暖心方中的組方藥材亦具有益氣溫陽、活血利水之效；運(yùn)用中藥益氣法治療心衰的理念與改善衰竭心臟能量代謝有共通之處，由此推測本臨床觀察的暖心方可能通過改善心衰患者心肌細(xì)胞能量代謝，從而達(dá)到延緩及治療心衰的作用，通過本臨床觀察結(jié)果表明，暖心方具有降低慢性心衰患者NT-ProBNP含量的作用(P<0.05)；暖心方能改善研究對(duì)象血清中的游離脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸和乳酸及MDA的含量水平，比較兩組患者治療前后的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后各項(xiàng)指標(biāo)均有顯著改善(P<0.05)；對(duì)照組除MDA指標(biāo)外，其他指標(biāo)均有顯著改善(P<0.05)；治療后兩組組間比較，除MDA含量外，其他指標(biāo)均有顯著差異(P<0.05)。

就本次臨床觀察研究內(nèi)容而言，由于各種主客觀因素，未能對(duì)入組患者長期回訪設(shè)計(jì)，也未能對(duì)患者遠(yuǎn)期療效進(jìn)一步跟蹤和總結(jié)；同時(shí)目前觀察總結(jié)的是中藥復(fù)方暖心方服藥28天后的能量代謝水平，還有待進(jìn)一步對(duì)服用2～3療程后的長期療效、復(fù)發(fā)率等觀察，有關(guān)臨床觀察將進(jìn)一步開展中。