張雪媛 王建設

復旦大學附屬兒科醫(yī)院肝病中心 (上海， 201102)

在兒童和青少年，經(jīng)典的自身免疫攻擊引起肝損傷有3種：自身免疫性肝炎(AIH)、自身免疫性硬化性膽管炎(ASC)和肝移植后新發(fā)AIH。此外，巨細胞肝炎伴自身免疫性溶血性貧血(GCH-AHA)、獲得性免疫性肝病如新生兒狼瘡(NL)和妊娠同種免疫性肝病(GALD)均導致嬰幼兒肝臟的受累，亦屬于兒童相關自身免疫性肝病范疇。以上疾病可隱匿起病，也可表現(xiàn)為爆發(fā)性肝炎，通常對免疫抑制治療有反應，一旦確診應立即進行免疫抑制治療，以避免疾病進展。本文回顧文獻中關于以上6種兒童相關自身免疫性肝病，概括其疾病特點及診療情況，以提高臨床醫(yī)生對兒童相關自身免疫性肝病的認識。

1 AIH

AIH是一種免疫介導的肝實質慢性進行性炎癥疾病。AIH可分為兩種類型：抗核抗體(ANA)和/或平滑肌抗體(SMA)陽性的AIH-1、抗肝-腎微粒體1型(LKM1)和/或抗肝細胞溶質1型(抗LC-1)抗體陽性的AIH-2。兒童的年發(fā)病率為(0.23～0.40)100 000[1]，但有逐步上升的趨勢[2]。診斷需要有與其相符的組織學特征，并包括血清轉氨酶水平升高、血清免疫球蛋白水平升高和(或)血清標志物陽性，排除病毒、遺傳代謝和藥物等引起的類似AIH的疾病。

1.1 臨床特征 兒童AIH中60%～76%為女孩，高峰年齡約10歲。該病臨床表現(xiàn)多樣，起病方式有[3]：類似急性病毒性肝炎的臨床癥狀出現(xiàn)后2周～2月以暴發(fā)性肝衰竭伴肝性腦病、非特異性癥狀、肝硬化和門脈高壓的并發(fā)癥就診、偶然發(fā)現(xiàn)的轉氨酶升高等。因此，所有表現(xiàn)為急性或慢性肝病的患者都應懷疑并排除AIH[4]。AIH患者常有自身免疫性疾病家族史，約20%的患者在診斷時或隨訪期間并發(fā)其他自身免疫性疾病，如甲狀腺炎、乳糜瀉、炎癥性腸病等。

IgG常在AIH發(fā)病初期即可升高，但約15%的AIH-1和25%的AIH-2的兒童IgG水平在正常范圍內(nèi)。在治療過程中，隨病情好轉，IgG水平會下降。

自身抗體有助于AIH的診斷和分型。AIH-1為ANA、SMA陽性，AIH-2為抗LKM1、抗LC-1陽性[5]。兒童自身抗體的滴度比成人低，ANA和SMA≥1∶20，或抗LKM1≥1∶10即有臨床意義[6]。13%～38%的AIH兒童檢測到抗LKM1[7]。自身抗體可在發(fā)病初期特別是在急性或暴發(fā)性起病的情況下呈低滴度甚至呈陰性，而在隨訪過程中檢測到。20%的AIH病例ANA、SMA和LKM1均陰性。其他自身抗體，如抗可溶性肝抗原(抗-SLA)是部分AIH患者唯一標志，其陽性可提示病情更重和預后更差[8]。此外，非典型抗中性粒細胞胞漿抗體(p-ANCA)、抗纖維肌動蛋白抗體(F-actin)常出現(xiàn)于AIH1型患者中?？筁C1主要發(fā)生在患有嚴重肝病AIH2型患兒中。

1.2 病理特征 AIH的典型組織學特征是界面性肝炎，即由淋巴細胞和漿細胞為主的炎性浸潤，穿過界板侵入肝實質，而被炎癥細胞包圍的肝細胞腫脹并發(fā)生壞死。其他提示診斷的非特異性特征有淋巴細胞穿入現(xiàn)象和肝細胞玫瑰花環(huán)[9]。以上單個表現(xiàn)對AIH診斷沒有特異性，但三者同時存在被認為是AIH的特征性表現(xiàn)[11]。38%的AIH患兒表現(xiàn)為肝硬化。以急性肝衰竭(ALF)起病的AIH的病變主要在小葉中央?yún)^(qū)，有4個組織學特征[12]：中央性靜脈炎(65%)、富漿細胞炎癥浸潤(63%)、大塊肝壞死(42%)和淋巴濾泡(32%)。組織學不能區(qū)分自身免疫性ALF和其他不明原因的ALF[13]。當肝活檢存在風險時，組織學檢查的缺失不應妨礙免疫抑制治療的立即開始，而當條件允許的情況下應盡快進行肝活檢。

1.3 診斷標準 國際自身免疫性肝炎小組分別于1993年和1999年制定并修正了AIH診斷評分系統(tǒng)[14]，于2008年提出簡化評分系統(tǒng)[15]。1999年修訂的診斷評分系統(tǒng)更適合具有復雜或不尋常特征的患者，而簡化的評分系統(tǒng)對典型患者更準確[16]。兒童AIH的簡化評分標準的敏感性為77%，特異性為95%[17]，假陰性評分與血清陰性AIH相關。2018年ESPGHAN提出了新的青少年自身免疫性肝病診斷評分標準[3]，增加了pANNA、抗LC-1和膽管造影的評分項目和權重，期望提高AIH診斷的敏感性及區(qū)分ASC。

1.4 治療 兒童AIH對免疫抑制劑敏感，除以腦病為主要表現(xiàn)的爆發(fā)性病例外，免疫抑制治療效果滿意，緩解率高達90%[18]。兒童AIH的治療緩解標準較成人嚴格：當轉氨酶和IgG水平正常，自免肝抗體陰性或低滴度(ANA和SMA滴度<1∶20；抗LKM1和抗LC-1<1∶10)時，認為病情完全緩解。復發(fā)定義為緩解后血清轉氨酶水平升高，治療過程約40%的患者出現(xiàn)復發(fā)。

1.4.1 標準治療 西方推薦的潑尼松(龍)起始劑量2 mg/(kg·d(最大40～60 mg/d)，在4～8周隨著轉氨酶水平的下降而逐漸減量，維持劑量為2.5～5.0 mg/d[19]。在大多數(shù)患者中，前2個月轉氨酶水平下降80%，但完全正?？赡苄枰獛讉€月的時間。在治療的前6～8周，應每周查肝功能，并相應調(diào)整藥物劑量。單獨的潑尼松(龍)治療見于合并血細胞減少、巰基嘌呤甲基轉移酶(TPMT)功能缺陷、肝硬化及疑似AIH患者。大多數(shù)AIH需要潑尼松(龍)聯(lián)合硫唑嘌呤(AZA)治療。應用類固醇治療2周后或出現(xiàn)嚴重的類固醇副作用及單藥治療轉氨酶水平停止下降時添加，起始劑量為0.5 mg/(kg·d)，可逐步加至2.0 mg/(kg·d)。85%的患者最終都需要AZA。隨著AZA劑量調(diào)至2 mg/(kg·d)，潑尼松(龍)的劑量逐漸降到最低甚至完全停藥[20]。應注意AZA的骨髓抑制及在肝硬化和嚴重黃疸患者中可能的肝毒性。

1.4.2 替代療法 布地奈德在肝臟的首過清除率約90%，抗炎療效相當于潑尼松(龍)的5倍，而代謝產(chǎn)物無糖皮質激素活性，代表一種理想的肝臟“局部”治療。服用布地奈德和AZA的兒童6個月后的實驗室緩解頻率與服用潑尼松和AZA的兒童相同，而布地奈德治療組的兒童體重增加較少[21]。布地奈德聯(lián)合AZA可以考慮用于癥狀輕微或者擔心激素副作用而影響用藥依從性的AIH兒童。對潑尼松(龍)應答欠佳的患者通常對布地奈德反應亦較差[22]。此外，布地奈德不適宜在肝硬化或急性重度AIH患者使用。布地奈德與AZA聯(lián)合應用可誘導和維持病情緩解，該療法副作用少，但在誘導緩解方面可能不如潑尼松有效[28]。相當一部分潑尼松龍不耐受或依賴的患者應用布地奈德作用亦有限[24]。其他用于誘導緩解的藥物如環(huán)孢素的起始劑量為4 mg/(kg·d)，分3次使用，必要時每2～3天增加1次，以達到藥物全血濃度為(250±50)ng/ml持續(xù)3個月。如果在第1個月出現(xiàn)臨床和生化的緩解，在接下來的3個月將環(huán)孢素濃度降低至(200±50)ng/ml。該方法在部分AIH的兒童中已成功應用[25]。長期隨訪環(huán)孢素對兒童AIH的生化緩解效果良好[26]。他克莫司是一種藥物毒性與環(huán)孢素類似但更有效的免疫抑制劑。薈萃分析提示所有二線治療中，他克莫司與潑尼松聯(lián)合使用對氨基轉移酶的恢復最有效[27]。AIH患兒對他克莫司的長期耐受良好，在對標準治療不耐受或失敗的患者中大部分有效[28]。單用他克莫司在大多數(shù)情況下不足以達到完全緩解，但可用來減少潑尼松龍和AZA的劑量，避免其副作用。他克莫司的目標濃度為2.5～5 ng/ml。

AIH替代性治療也可用于治療難治性患者，AASLD建議使用霉酚酸酯(MMF)或他克莫司來實現(xiàn)和維持生化緩解，基于更好的易用性和副作用，MMF為二線藥物首選。MMF具有免疫抑制、抗炎及抗纖維化的作用，作為AIH二線治療總體療效高，耐受性良好[29]。一項Meta分析支持MMF作為對標準治療無效的AIH兒童二線治療的有效選擇，不良反應低[30]。MMF用法為20 mg/kg，每日2次。此外，亦有部分生物制劑如抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)、TNFα中和性抗體(英夫利昔單抗)對難治性AIH治療有效的個案報道，但應注意其毒副作用[31,32]。

1.4.3 肝移植 在最近的一項兒科隊列研究中，潑尼松治療使9例AIH肝衰竭患兒中的4例康復，另外5例盡管使用了類固醇，仍需要肝移植[32]。印度的一篇文章報道了類固醇治療的良好效果，13例急性重癥AIH中10例(包括6例腦病患者)被潑尼松治療挽救[33]。2019年美國肝病研究協(xié)會推薦急性重癥AIH患者在糖皮質激素治療1～2周內(nèi)沒有實驗室檢查改善或出現(xiàn)臨床惡化，應進行肝移植評估[4]。AIH的移植率為9%～55%，出現(xiàn)癥狀和移植之間的間隔短至數(shù)天，長至診斷后數(shù)年[34]。兒童AIH移植的患者和移植物的5年存活率分別為91%和84%[35]。

1.5 停止治療 治療反應的快慢是最重要的預后指標，肝臟轉氨酶水平在2周內(nèi)改善，6個月內(nèi)生化緩解則進展為肝硬化或需要肝移植的頻率顯著降低相關。對于兒童AIH，目前建議是治療至少2～3年，只有當轉氨酶和IgG水平正常和自身抗體陰性(或免疫熒光ANA/SMA滴低于1∶20)至少1年方可嘗試停止治療。在決定停止治療之前，應重復肝活檢，因為如果有殘余的炎癥改變，即使血液檢查正常，也可能復發(fā)[35]。20%的AIH-1患者可以成功地長期完全停藥，AIH-2患者則不能停藥。兒童AIH 患者診斷后5年內(nèi)達到持續(xù)無免疫抑制劑下緩解的可能性為41.6%，不能達到生化緩解的患者的基線特征為：國際標準化比值升高、抗中性粒細胞胞質抗體陽性、肝硬化和有自身免疫性疾病肝外表現(xiàn)[36]。

2 ASC

ASC是兼具AIH和硬化性膽管炎特征的一種疾病，診斷建立在膽管造影提示膽管病變，生化、血清學表現(xiàn)提示AIH，組織學兼有原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)和AIH的特征。

ASC與AIH-1的前瞻性研究表明，當在發(fā)病時進行膽道造影，ASC與AIH-1患病率相同[37]。與AIH相比，ASC男女的發(fā)病率相同，常見的癥狀為腹痛、體重減輕和間歇性黃疸，45%的ASC患兒合并IBD。幾乎所有ASC患者都有與AIH-1相似的自身免疫血清學和組織學特征，AIH和ASC只有通過膽道造影檢查才能鑒別，ASC通常在發(fā)病時即存在膽道受累。鑒于IAIHG評分系統(tǒng)在區(qū)分AIH和ASC方面的不足，2018年ESPGHAN提出了青少年自身免疫性肝病的評分系統(tǒng)，有待進一步驗證[3]。

ASC的治療為免疫抑制加熊去氧膽酸，阻止膽道疾病進展的作用有待確定。熊去氧膽酸推薦劑量不超過15 mg/(kg·d)。如果早期開始治療，ASC的生化和免疫學指標的正?；矫媾cAIH相同，免疫抑制治療反應良好，中長期存活率良好。然而，盡管接受治療，50%的患者膽道疾病仍有進展，特別是那些與IBD相關的難以控制的患者。

3 兒童肝移植后新發(fā)的AIH

肝移植后新發(fā)的AIH可累及除AIH以外的進行移植的疾病。該病的患病率為2%～6%[38]，排斥反應和類固醇依賴被認為是發(fā)生該病的危險因素[39]。該病表現(xiàn)與經(jīng)典AIH相同，為移植物功能障礙即高轉氨酶水平、高丙種球蛋白血癥、自身抗體(ANA、SMA、抗LKM-1)陽性。該病的組織學特征為慢性肝炎合并門靜脈/門靜脈周圍炎癥和小葉中心壞死；在兒童，最常見的組織學特征是小葉性肝炎，通常無界面壞死性炎癥活動或顯著漿細胞浸潤[40]。診斷尚需除外肝移植后肝功能異常的其他原因，如排斥反應、感染和肝動脈血栓。

肝移植后新發(fā)的AIH患者對常規(guī)抗排斥治療無反應，僅對經(jīng)典的AIH治療有反應。單用強的松龍或與ZAZ或MMF聯(lián)合可成功治療，移植物和患者的存活率良好[41]。類似于經(jīng)典AIH的推薦治療，給予潑尼松的起始劑量1～2 mg/kg(≤60 mg)，聯(lián)合ZAZ(1～2 mg/kg)，隨后4～8周激素量逐步減少，直至5～10 mg/d的維持量。在治療沒有反應的情況下，用MMF代替ZAZ[42]。

4 GCH-AHA

GCH-AHA是一種罕見的好發(fā)于嬰幼兒，以Coombs陽性的溶血性貧血和肝細胞巨細胞樣變?yōu)樘卣鞯倪M展性肝病[42]。GCH-AHA病因不明，傳統(tǒng)治療主要使用糖皮質激素和ZAZ，近年發(fā)現(xiàn)其異常免疫主要由B細胞介導[43]，使用利妥昔單抗治療難治性GCH-AHA可改善預后[44]。

5 NL

NL是一種由母體抗體介導的新生兒獲得性自身免疫性疾病。該病是由患有或潛在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征或其他結締組織病的母親體內(nèi)抗干燥綜合征 A(SSA)/Ro 與抗干燥綜合征 B(SSB)/La 抗體經(jīng)胎盤傳遞給胎兒，導致其發(fā)生多器官的免疫損害。國外報道其發(fā)病率為 1/(12 500～20 000)[45]。NL的主要臨床表現(xiàn)為暫時性皮膚狼瘡和暫時性/永久性先天性心臟傳導阻滯。9%～15%的NL患兒存在肝臟受累[46]，可表現(xiàn)為無癥狀性肝酶升高、輕度肝脾腫大、膽汁淤積。此外也可有血液系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為貧血、中性粒細胞減少和血小板減少。

治療主要為避光及對癥支持治療，少部分需要靜注人免疫球蛋白及激素應用。對出生后存在高度房室傳導阻滯的患兒，當心室率<55次/min，推薦安裝永久性起搏器[47]。該病大部分預后良好，除心臟損害外，其他各系統(tǒng)損害會隨著患兒體內(nèi)母親自身抗體的消失而在生后6個月內(nèi)逐漸恢復。

6 GALD

GALD過去稱新生兒血色病，是一種罕見的疾病，是新生兒急性肝功能衰竭的最常見原因，其特征為新生兒期肝衰竭和肝內(nèi)、肝外含鐵血黃素沉著。GALD的發(fā)病機制是孕婦特定反應性IgG通過胎盤激活了胎兒補體級聯(lián)反應，產(chǎn)生攻膜復合體，造成胎兒肝損傷[48]。GALD在宮內(nèi)發(fā)病，新生兒出現(xiàn)肝衰竭(包括凝血障礙、腹水、高氨血癥)、高膽紅素血癥、低蛋白、低血糖、轉氨酶水平相對較低[49]。實驗室檢查：AFP>100 000 ng/ml，鐵蛋白水平800～10 000 ng/ml(正常值40～775 ng/ml)，轉鐵蛋白飽和度高達95%～100%。MRI肝臟鐵沉積。依據(jù)以上表現(xiàn)可懷疑該病，傳統(tǒng)上，診斷需要證實存在肝外鐵沉積，通過口腔黏膜唾液腺的活檢；目前也可以通過特征性免疫組化抗人C5b-9復合物陽性來識別。

對于GALD新生兒，換血療法聯(lián)合靜脈用免疫球蛋白是目前首選的治療方法[50]，如IVIG治療無效，可選擇肝移植。先證者母親后續(xù)妊娠中GALD的復發(fā)率接近90%，在妊娠14、16周和從18周到妊娠結束每周使用1 g/kg IVIG可防止再次GALD的復發(fā)[51]。